Treatment options for obstetric and gynecological diseases of viral etiology

Abstract

The article presents data on the safety, tolerability and therapeutic efficacy of Panavir in cases of CMV infection exacerbation in pregnant women, collected in an open randomized comparative multicenter controlled clinical trial. Recommendations on its use can also be found there.

Full Text

Р езультатом контакта человека с большим количе- ством микроорганизмов и вирусов может быть раз- витие длительно текущих заболеваний с последующим нарушением функций макроорганизма. В настоящее время для лечения бактериальных инфек- ционных заболеваний и микозов имеется большой выбор высокоэффективных антибактериальных и антимикотиче- ских средств. Лечение пациентов с вирусной инфекцией представляет значительные трудности в связи с особенно- стями ее течения, которое часто определяется состоянием иммунной системы человека, и наличием сложностей в ди- агностике и контроле за эффективностью проводимого лечения. Вирусы: особенности и жизненный цикл Одни исследователи считают вирусы формой жизни, по мнению других, они представляют собой комплексы органи- ческих молекул, взаимодействующие с живыми организ- мами. Вирусы характеризуют как «организмы на границе жи- вого». Они похожи на живые организмы тем, что имеют свой набор генов и эволюционируют под действием естествен- ного отбора, способны размножаться, создавая собственные копии путем самосборки. Имея генетический материал, ви- русы лишены клеточного строения, не размножаются кле- точным делением – вместо этого они используют ресурсы клетки-хозяина для образования множественных копий са- мих себя, и их сборка происходит внутри клетки. У них нет собственного обмена веществ, и для синтеза собственных молекул им необходима клетка-хозяин [2, 3, 16]. Взаимодействие вирусов с клеткой-хозяином включает в себя абсорбцию (образование специфичной связи между белками вирусного капсида и рецепторами на поверхно- сти клетки-хозяина); проникновение (доставку внутрь клетки генетического материала вируса); освобождение (высвобождение вирусной геномной нуклеиновой кис- лоты и ее активацию); синтез нуклеиновых кислот и вирус- ных белков (подчинение систем клеток-хозяев и их работы на воспроизводство вируса); сборку вирионов и выход но- вых вирусных частиц из клеток в межклеточное простран- ство, кровь или лимфу [5, 6]. Иммунная защита Первой защитной линией организма против вируса является врожденный иммунитет, активирующий клетки и другие механизмы, обеспечивающие неспецифическую за- щиту. Клетки врожденного иммунитета распознают и реа- гируют на патогены общими способами, одинаково по от- ношению ко всем патогенам, но в отличие от приобретен- ного иммунитета врожденный не дает продолжительной и надежной защиты хозяину. При первичном взаимодей- ствии с вирусами им также противостоят защитные барь- еры организма человека, к которым относятся эпителий кожи и слизистые оболочки. Важным врожденным спосо- бом защиты организма эукариот против вирусов является РНК-интерференция. Гуморальный иммунитет Когда система приобретенного иммунитета сталкивается с вирусом, она образует специфические антитела, при- соединяющиеся к вирусу и часто делающие его неопас- ным, – гуморальный иммунитет. Наиболее важными яв- ляются два типа антител. Первый – IgM обладает высокой эффективностью в нейтрализации вирусов, но образуется клетками иммунной системы лишь в течение нескольких недель. Синтез второго – IgG продолжается неопределенно долго. Присутствие IgM в крови хозяина говорит о наличии острой инфекции, в то же время IgG свидетельствует об ин- фекции, перенесенной в прошлом. Именно количество IgG измеряется при тестах на иммунитет. Антитела могут оста- ваться эффективным защитным механизмом даже тогда, когда вирусу удается проникнуть в клетку. Клеточный белок TRIM21 может прикреплять антитела к поверхности вирус- ных частиц. Это вызывает последующее разрушение вирус- ной частицы ферментами клеточной протеосомной си- стемы. Клеточный иммунитет Второй защитный механизм против вирусов – клеточный иммунитет, включает иммунные клетки, известные как T-лимфоциты. Клетки организма человека постоянно несут короткие фрагменты собственных белков на своих поверхностях, и, если Т-лимфоциты распознают здесь подозрительные вирусные фрагменты, клетка-хозяин разрушается клетками-Т-киллерами, и начинается обра- зование специфичных к вирусу T-лимфоцитов. Такие клетки, как макрофаги, специализируются на презента- ции антигенов. Интерферон Важной защитной реакцией хозяина является продукция интерферона, который образуется в организме в ответ на присутствие вируса. Практически все вирусы индуцируют выработку интерферонов, – их роль в осуществлении им- мунной защиты комплексная: они подавляют внутрикле- точные этапы репродукции вирусов в зараженных клетках, обеспечивают невосприимчивость к вирусам окружающих здоровых клеток, предотвращают диссеминацию вирусов в организме, в конечном итоге останавливают вирус, прекра- щая образование новых вирусов пораженными клетками, убивая их [22, 29, 30]. Таким образом, применение иммунотропных препара- тов, интерферона и его индукторов становится необходи- мой частью общепринятого патогенетического лечения разных инфекционных заболеваний [24]. Цитомегаловирусная инфекция Широко распространенной инфекцией, циркулирующей в человеческой популяции, является цитомегаловирус- ная инфекция (ЦМВИ). Цитомегаловирус (ЦМВ) – возбуди- тель инфекции, протекающей, как правило, бессимптомно и способной при определенных условиях к эпидемиче- скому распространению. Опасность для организма беременной женщины Особое внимание отводится ЦМВИ в связи с тем, что она может являться причиной невынашивания беременности, развития акушерской патологии, эмбрио- и фетопатии, внутриутробной перинатальной инфекции и бесплодия. ЦМВ (Cytomegalovirus hominis) относится к семейству герпесвирусов. В мире зарегистрировано 3 штамма. Со- гласно последним эпидемиологическим данным, 70% лю- дей инфицированы ЦМВ. При этом частота развития ин- фекции варьирует от 40 до 80%. Причем среди беремен- ных эта цифра достигает 89–99%. Первичная клиническая ЦМВИ возникает у 0,7–4% всех беременных женщин. Воз- растная инфекция (реактивация) может возникнуть у 13,5% инфицированных беременных. В ряде случаев на- блюдается вторичное инфицирование другими штам- мами ЦМВ [13, 27]. Беременным принадлежит значительный процент в эпи- демиологии хронической ЦМВИ. Частота передачи вируса от матери плоду составляет 0,15–0,36%. При вторичной ин- фекции или ее обострении 0,2–1% новорожденных рож- даются инфицированными. Заболеваемость ЦМВИ энде- мична и не подвержена сезонным колебаниям [13, 27]. Пути передачи инфекции и особенности ее течения Источником инфицирования может быть вирусоноси- тель, больной острой формой (в случае первичного инфи- цирования) или больной в период обострения инфекции. Основными путями передачи инфекции являются воз- душно-капельный, половой, контактный, пероральный, па- рентеральный, энтеральный и вертикальный, при этом пе- редача вирусов может осуществляться через все биологи- ческие жидкости и выделения организма (слюна, моча и др.). При попадании в организм иммунокомпетентных лиц вирус после первичного инфицирования может оставаться в организме пожизненно. Инфекция может протекать бес- симптомно (вирусоносительство) вследствие того, что ви- рус защищен лимфоцитами от действия специфических антител и интерферона [27]. ЦМВ может переходить через плаценту и вызывать пора- жение зародыша и плода на любой стадии развития. Зара- жение новорожденного может произойти также при про- хождении его по инфицированным родовым путям ма- тери. При первичной инфекции заражение плода насту- пает в 30–40% случаев, по данным отдельных европейских ученых, инфицирование плода может достигать 75% слу- чаев. Среди новорожденных частота цитомегалии состав- ляет 0,5–2% на основании обнаружения вируса в первый месяц жизни. При наличии ЦМВИ возможно: развитие бессимптом- ной инфекции без последствий для здоровья ребенка, рождение ребенка с низкой массой тела, развитие инфек- ции с внутриутробной гибелью плода (невынашивание, спонтанные аборты, мертворожденность), рождение ре- бенка с врожденной ЦМВИ, которая проявляется поро- ками развития (микроцефалией, водянкой головного мозга, желтухой, увеличением печени, селезенки, гепати- том, пороками сердца, паховой грыжей, врожденными уродствами), появление на свет ребенка с врожденной ЦМВИ, которая может проявиться позже, на 2–5-м году жизни, слепотой, глухотой, речевым торможением, от- ставанием в умственном развитии, психомоторными на- рушениями. Группа риска Группой риска по развитию врожденной ЦМВИ являются дети пациенток, у которых нет базового иммунитета на ЦМВ (отсутствие иммуноглобулинов к ЦМВ в сыворотке). На первом году жизни антитела к ЦМВ обнаруживаются у 20% детей, у посещающих детские сады малышей распро- страненность инфекции составляет 25–80%, во взрослой популяции антитела к ЦМВ встречаются у 85–90% населе- ния [11, 15, 21, 23]. Проблемы Актуальность изучения ЦМВИ обусловлена тем, что ЦМВ обладает способностью вызывать неблагоприятные по- следствия у новорожденных и детей первого года жизни, матери которых перенесли инфекцию во время беремен- ности. Диагностика Трудности диагностики ЦМВИ связаны с отсутствием сезонной цикличности заболеваемости, с тем, что инку- бационный и продромальный периоды стерты, отсут- ствуют характерные клинические проявления заболева- ния, часто встречаются латентные формы течения ин- фекционного процесса. Одним из основных методов ди- агностики ЦМВ является серологический – с определе- нием специфических антител к антигенам вируса. Для выявления особенностей течения инфекции рекоменду- ется определение авидности Ig M- и G-антител к надран- нему белку. Молекулярно-биологические методы (ДНК- гибридизации, лигазной и полимеразной цепных реак- ций – ПЦР) позволяют выявлять ранние стадии, латент- ную и персистентную инфекцию, количественные пара- метры вирусемии. Цитологический метод применяется для проведения экспресс-диагностики ЦМВИ на поверх- ности хориона, плодных оболочек [7, 31]. Таким образом, ЦМВИ – одна из актуальных проблем акушерства, гинекологии и перинатологии, занимающая особое место среди внутриутробных инфекций и влияю- щая на репродуктивное здоровье. Терапевтические возможности Лечение ЦМВИ в настоящее время недостаточно эффективно, что вызывает необходимость разработки новых ме- тодов профилактики и терапии данного заболевания. Этиотропные препараты для лечения ЦМВИ отсут- ствуют. При лечении тяжелых, генерализованных форм ЦМВ-болезни применяют средства, обладающие противо- вирусным действием: ацикловир, ганцикловир, валацикло- вир, фамцикловир, фоскарнет, цидофовир, фомивирсен. Все эти препараты прямо или опосредованно ингибируют вирусную ДНК-полимеразу и снижают вирусную продук- цию. Однако они весьма токсичны, что в значительной степени ограничивает их применение и противопоказано беременным, кормящим матерям и новорожденным, а также не рекомендуется пациенткам, планирующим бере- менность [14, 19]. В случае инфицирования ЦМВ во время беременности с целью профилактики и лечения внутриутробной ин- фекции, а также лечения генерализованных форм инфек- ции рекомендуется применение иммуноглобулина. Воз- можно назначение препаратов интерферона (виферон, пегинтерферон-a2), индукторов интерферона (неовир, циклоферон, полиоксидоний, галавит и др.) [15, 17]. Поиск натуральных природных фармакологических агентов и анализ механизмов их действия представляется весьма актуальным для создания нового поколения про- тивовирусных препаратов [7, 11, 13]. Противовирусная терапия Результаты проведенных исследований убедительно доказали, что Панавир – оригинальный российский пре- парат растительного происхождения обладает широким спектром антивирусного действия. Код лекарственного препарата Панавир по международной анатомо-терапев- тическо-химической классификации – АТХ (J 05 AX). Ак- тивной субстанцией Панавира является биологически ак- тивное вещество GG17 – растительный полисахарид, по- лученный из растения Solanum tuberosum, относящийся к классу высокомолекулярных гексозных гликозидов слож- ного строения. Препарат обладает оригинальными фар- макологическими свойствами, нетоксичен в терапевти- ческих дозах (ЛД50≈3 тыс. терапевтических доз), успешно применяется там, где обычные противовирусные сред- ства противопоказаны или действуют неудовлетвори- тельно. Панавир повышает неспецифическую резистент- ность организма к разным инфекциям, способствует ин- дукции интерферона. В ходе проведенных клинических исследований при оценке безопасности препарата было выявлено, что в терапевтических дозах Панавир хорошо переносится. Клинические испытания также показали от- сутствие мутагенного, тератогенного, канцерогенного, аллергизирующего и эмбриотоксического действия пре- парата при наличии слабого цитотоксического и анти- пролиферативного эффектов [6, 7, 12]. По данным проведенных исследований, Панавир – эф- фективное средство в лечении пациентов с заболева- ниями, вызванными вирусом простого герпеса, клеще- вым энцефалитом и другими вирусными инфекциями. Препарат может применяться в случае подготовки к бе- ременности женщин с отягощенным анамнезом, с хрони- ческой, недавно перенесенной острой инфекцией или об- острением вирусной инфекции, в том числе ЦМВИ, а также у женщин с диагностированным нарушением интерферо- нового статуса. Панавир показал свою эффективность в лечении папил- ломавирусной [30] и герпетической инфекций, ЦМВИ [7, 9, 10], вирусного гепатита С [4], клещевого энцефалита [13]. Безопасность использования Панавира в период беремен- ности и лактации изучена недостаточно. Все вышеизложенное стало основанием для проведения нашего исследования. Клиническое исследование Цель – проведение сравнительной оценки безопасности, переносимости и лечебной эффективности препарата Панавир в форме раствора для внутривенного введения 0,04 мг/мл и препарата Иммуноглобулин человека нор- мальный, раствор для внутривенного введения в составе комплексной терапии ЦМВИ у беременных во II и III три- местре. Материалы и методы На базе исследовательских центров ФГБУ НЦАГиП им. акад. В.И.Кулакова Минздрава России, ГБОУ ВПО Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. И.П.Павлова Минздрава России, ГБОУ ВПО Кировская государственная медицинская академия Минздрава России проведено открытое рандомизиро- ванное сравнительное многоцентровое контролируемое клиническое исследование безопасности, переносимо- сти и терапевтической эффективности препарата Панавир (в форме раствора для внутривенного введения 0,04 мг/мл) в комплексной терапии хронической ЦМВИ в ста- дии обострения у беременных во II и III триместре в со- ответствии с требованиями Федерального закона Рос- сийской Федерации «Об обращении лекарственных средств» от 12 апреля 2010 г. № 61-ФЗ, правил Надлежа- щей клинической практики национального стандарта Российской Федерации (ГОСТ Р 52379-2005) и Хельсинк- ской декларации Всемирной медицинской ассоциации «Этические принципы проведения научных медицин- ских исследований с участием человека в качестве объ- екта исследования». Исследование проводили в период с 10 мая 2012 г. по 27 февраля 2013 г. Протокол клинического исследования предусматривал включение 60 пациенток. Из них 30 пациенток входили в группу «Панавир» (раствор для внутривенного введения 0,04 мг/мл в сочетании с рекомендованной по зарегистри- рованным показаниям терапией) и 30 пациенток – в группу «Иммуноглобулин человеческий нормальный» в со- четании с рекомендованной по зарегистрированным пока- заниям терапией. Диагноз и основные критерии включения ЦМВИ в стадии обострения во II и III триместре беременности. ЦМВИ, диагноз подтвержден методом ПЦР секрета из цервикального канала и иммуноферментным анали- зом на Ig классов M и G. Беременность, II и III триместр. Отягощенный акушерский анамнез (привычное невы- нашивание или неразвивающаяся беременность), на- личие выявленной ЦМВИ. Возраст от 18 до 35 лет включительно. Возможность амбулаторного/стационарного наблюде- ния пациенток на основе визитов к врачу-исследователю. Исследуемый лекарственный препарат, путь введения, доза, номер серии: Панавир, раствор для внутривенного введения 0,04 мг/мл, серия 020511, годен до июня 2014 г., в ампулах по 5 мл – 5 внутривенных инъекций, вводимых струйно медленно, первые 3 инъекции – с интервалом 48 ч, последующие 2 – с интервалом 72 ч, т.е. на 1, 3, 5, 8 и 11-й дни лечения. Длительность лечения: 11 дней. Терапия сравнения, путь введения, доза, номер серии: им- муноглобулин человека нормальный, раствор для внутри- венного введения, серия Н129, годен до декабря 2012 г., по 25 мл внутривенно, 3 раза через день, в 1, 3 и 5-й дни лече- ния. Длительность лечения: 5 дней. Критерии оценки эффективности лечения вирусной ин- фекции основывались на клинической оценке течения за- болевания, динамике лабораторных показателей (ПЦР-ди- агностика: отсутствие ДНК ЦМВ, прекращение выделения ЦМВ в мазке цервикального канала, иммуноферментный анализ: отсутствие антител IgM к ЦМВ), изменении титра антител IgG к ЦМВ и других лабораторных показателях до терапии, после окончания лечения и в ходе последующего наблюдения после проведения лечебной процедуры. Ве- личина клинического эффекта, которую необходимо было выявить, принята на уровне 25%, т.е. эффективность опытного препарата Панавир должна была быть не слабее, чем на 25%, по сравнению с таковой у препарата сравне- ния – иммуноглобулина. Согласно протоколу основным критерием эффективности является снижение титра IgG- антител против ЦМВ. Как для беременных женщин, так и для новорожденных нижняя граница рассчитанного одно- стороннего 95% доверительного интервала титра IgG-ан- тител к ЦМВ лежит правее выбранной границы «не хуже» (-25%), а значит, можно сделать заключение, что по пер- вичному показателю эффективности тестируемый препа- рат Панавир не хуже активного контроля. Вторичным критерием эффективности является оценка состояния новорожденного по шкале Апгар. Среднее значение для опытной группы (808,7±30,7) пре- вышает показатели пациенток, получавших иммуногло- булин (749,2±71,6). Результаты и обсуждение Оценка эффективности Панавир, раствор для внутривенного введения 0,04 мг/мл, 5 внутривенных инъекций по 5 мл (первые 3 инъекции – с интервалом 48 ч, последующие 2 – с ин- тервалом 72 ч) эффективен в комплексной терапии об- острения ЦМВИ при беременности во II и III триме- стре. Препарат обладает противовирусным и иммуно- модулирующим эффектом. Панавир как элемент комплексной терапии не менее эффективно, чем иммуноглобулин, санирует церви- кальный канал от ЦМВИ, снижая тем самым риск ин- фицирования плода в процессе его рождения. Новорожденные, матери которых получали Панавир с целью санации ЦМВИ, родились в срок, без признаков гипоксии и внутриутробной инфекции. Оценка безопасности Применение лекарственного средства Панавир, раствор для внутривенного введения 0,04 мг/мл у беременных яв- ляется безопасным как для матери, так и для плода и не со- провождается побочными эффектами и нежелательными явлениями. Выводы Таким образом, лекарственный препарат Панавир, раствор для внутривенного введения 0,04 мг/мл при приме- нении в комплексной терапии обострения ЦМВИ при бе- ременности во II и III триместре эффективно снижает титр IgG у бере- менных и предотвращает заражение новорожденных.