Vliyanie tsitrata magniya na techenie beremennosti pri displazii soedinitel'noy tkani

Full Text

Состояние соединительной ткани в достаточно существенной степени влияет на течение и исход беременности, так как она образует «опорный каркас» для всех тканей и органов. Являясь сопоставимой по важности с костной системой, соединительная ткань имеет формоопределяющее значение. Нарушение ее метаболизма создает условия для возникновения самых разнообразных заболеваний (дисплазия тазобедренных суставов, пролапсы клапанов сердца, миопия, сколиоз, варикозная болезнь и др.) [1, 2]. Особый интерес представляет дисплазия соединительной ткани (ДСТ) в акушерско-гинекологической практике. С ней могут быть связаны такие осложнения беременности и родов, как угроза прерывания беременности на разных сроках, истмико-цервикальная недостаточность, гестоз, плацентарная недостаточность и хроническая внутриутробная гипоксия плода, преждевременные роды, несвоевременное излитие околоплодных вод, несостоятельность рубца на матке, послеродовые кровотечения [3–7]. Значимость нутрициальной поддержки В соответствии с современными данными молекулярной фармакологии, структурной биологии, биохимии и доказательной медицины, адекватная нутрициальная поддержка является основой профилактики патологии беременности и рождения здорового ребенка [8]. По данным эпидемиологических исследований, дефицит магния – один из наиболее широко распространенных нутриентных дефицитов среди россиян, что не может не сказаться на качестве протекания беременности. Недостаток магния сопряжен с широким спектром осложнений беременности и родов: повышением тонуса миометрия, преждевременными родами, преэклампсией и эклампсией, артериальной гипертонией беременных, аритмией и мышечными судорогами беременных, избыточной прибавкой массы тела, гестационным диабетом и метаболическим синдромом в послеродовом периоде и др. [3, 6, 9–11]. Роль магния Магний является одним из ключевых элементов, от обеспеченности которым зависят структурные характеристики и функционирование соединительной ткани. Например, дефицит ионов магния приводит к нарушению способности фибробластов продуцировать функционально полноценный коллаген и ускоряет процессы деградации уже синтезированного коллагена. В последнее время нарушению магниевого обмена уделяется большое внимание как существенному фактору развития ДСТ [4, 5, 8, 12]. Исследование В настоящей работе представлены результаты комплексного исследования группы из беременных с ДСТ (n=58). В ходе исследования одна группа участниц (1-я, n=20) получала комбинированный препарат органического магния и пиридоксина (Магне В6 форте 3 таблетки в сутки, что соответствует 300 мг/сут Mg2+ и 30 мг/сут пиридоксина) в течение всего срока наблюдения. Контрольная группа (2-я, n=30) препарата не получала. Магне В6 форте был выбран в качестве компаратора, так как это единственный зарегистрированный в России препарат, содержащий оптимальную форму органического магния – цитрат и пиридоксин (витамин B6). Как известно, цитрат характеризуется рядом существенных преимуществ в использовании перед другими органическими (лактат, оротат), а в особенности перед неорганическими солями магния (оксид магния, сульфат магния, хлорид магния). Так, по нашим данным, цитрат магния обладает самой высокой биоусвояемостью среди органических и неорганических солей магния. Цитрат выступает в качестве центрального субстрата цикла Кребса, а практически полная утилизация цитрата (превращение в углекислый газ и воду) делает его идеальным транспортером магния внутрь клетки. Важно использовать именно комбинацию цитрата магния и пиридоксина, так как последний способствует улучшению биодоступности магния. Для сравнительного анализа в исследование также была включена группа пациенток, которым проводилась терапия сульфатом магния внутривенно капельно №10 (3-я группа, n=8). Для каждой из участниц был собран массив данных, включающий значения 653 параметров клинического течения беременности и состояния новорожденного, в том числе результаты биохимических, гистологических, иммуногистохимических исследований тканей последа. Материалы и методы Исследование проведено в процессе диспансерного наблюдения 50 беременных с дефицитом магния при беременности в женских консультациях №3, 4, 5, 6 г. Иваново и при поступлении в акушерский стационар (родильные дома №1 и 4, ФГБУ «НИИ материнства и детства им. В.Н.Городкова»). Беременные наблюдались с I по конец III триместра беременности, в родах и ранний послеродовый период. Обследование пациенток включало общее клинико-лабораторное обследование; инструментальные методы (УЗИ, допплерометрию, КТГ, ЭКГ, ЭхоКГ). Были использованы такие специальные методы, как определение электролитной композиции сыворотки крови – Mg, Ca, Na, K – автоматизированным способом на биохимическом анализаторе Konelab; определение содержания магния в эритроцитах колориметрическим методом (цветная реакция с титановым желтым); исследование содержания свободного оксипролина в сыворотке крови; морфологическое исследование последов: окраска гематоксилином и эозином, иммуногистохимическое исследование – изучение экспрессии коллагенов III, IV типов и металлопротеиназы-9 в последах. Клинико-демографические характеристики исследованной группы пациенток приведены в табл. 1. Лабораторная диагностика Определение уровней магния и других электролитов осуществлялось методом абсорбционной спектрофотометрии на полуавтоматическом фотометре StatFax 1904+ (США). Определение уровней микроэлементов в тканях плаценты У всех исследуемых был выполнен многоэлементный анализ и проведено количественное определение 41 химического элемента (мкг/г) на масс-спектрометре с ионизацией в индуктивно связанной плазме VG Plasma Quad PQ2 Turbo (Англия). Анализ образцов проводили методом атомной эмиссионной спектрометрии с индукционно связанной аргоновой плазмой. Методы анализа данных Для стандартной статистической обработки результатов исследования использовались методы математической статистики, включающие расчет числовых характеристик случайных величин, проверку статистических гипотез с использованием параметрических и непараметрических критериев, корреляционного и дисперсионного анализа. Сравнение прогнозируемых и наблюдаемых частот встречаемости исследуемых признаков проводилось с помощью критерия c2, T-критерия Вилкоксона–Манна–Уитни и теста Стьюдента. Для статистической обработки материала использовались прикладная программа Statistica 6.0 и электронные таблицы Microsoft Excel. Помимо стандартных методов, в ходе анализа данных были использованы новые математические подходы для установления интервалов информативных значений численных параметров, нахождение метрических сгущений в пространстве параметров биомедицинского исследования и построения метрических карт [15–17]. Результаты и их обсуждение Полученные результаты указали на то, что использование цитрата магния в комбинации с пиридоксином у пациенток с ДСТ в течение всего срока беременности перспективно с точки зрения эффективности и безопасности. Прием препарата способствовал достоверному накоплению магния в эритроцитах к III триместру, снижал число пациенток с дефицитом магния (судя по уровням магния в эритроцитах, плазме крови и волосах), улучшал исходы беременности и, важно отметить, приводил к существенному улучшению морфологических и иммуногистохимических показателей состояния плаценты. Так, исследование уровней магния и других элементов в разных биосубстратах (ткани плаценты, волосы, кровь) указало на ряд положительных сдвигов в элементном профиле пациенток, принимавших цитрат магния с пиридоксином (табл. 2). К данным изменениям относятся прежде всего достоверные повышения уровней магния в эритроцитах к III триместру беременности (случай – 1,30±0,30 ммоль/л; контроль – 1,05±0,29 ммоль/л, р=0,011). Отметим, что без приема комбинации цитрата магния с пиридоксином у пациенток отмечена выраженная отрицательная динамика уровней магния от I к III триместру (контроль, I триместр – 1,29±0,45 ммоль/л; III триместр – 1,05±0,29 ммоль/л, р=0,032). Интересно отметить, что прием цитрата магния с пиридоксином способствовал нормализации уровней калия в плазме крови: 1-я группа (Магне В6 форте) – 4,45±0,45 ммоль/л; 2-я группа (контроль) – 4,10±0,37 ммоль/л, р=0,020. Действительно, калийсберегающие свойства магния хорошо известны в фармакологии [13, 14]. Прием цитрата магния повышал уровни лития (р=0,026) и цинка (р=0,056) в плаценте. По данным фундаментальных и клинических исследований, литий обладает отчетливым нейротрофическим эффектом, способствуя, в частности, синтезу важного нейротрофического фактора BDNF и сокращению площади ишемического очага [12]. Цинк является фактором роста нервной и других тканей (прежде всего через участие в белках – регуляторах экспрессии генов, известных как цинковые пальцы), профилактирует пороки развития плода и обладает иммуномодулирующими свойствами [8]. Важно отметить, что прием цитрата магния с пиридоксином способствовал нормализации уровня глюкозы в плазме крови (см. табл. 2, рис. 1): в контрольной группе уровни глюкозы крови повышались от I к III триместру (от 3,98±0,55 до 4,20±0,76), а в группе принимавших препарат магния прогредиентно снижались (от 4,03±0,39 до 3,84±0,29), достигая статистически достоверного различия к III триместру (р=0,027). Нормализация уровней глюкозы имеет важнейшее значение для снижения риска инсулинорезистентности, гестационного диабета и преэклампсии. Прием цитрата магния и исходы беременности На момент начала исследования 1 и 2-я группы отличались по ряду анамнестических параметров (табл. 3), что указывает на разницу в отягощенности групп пациентов с разной патологией. В группе принимавших цитрат магния было отмечено преобладание миомы матки, вальгусной деформации нижних конечностей, сколиоза, варикозной болезни вен нижних конечностей и плацентарной недостаточности, а в контрольной группе – преобладание гиперполименореи и сколиотической осанки. В контрольной группе также был более высок процент пациенток с первой беременностью (р=0,04). Необходимо отметить, что масса плаценты родильниц 1-й группы была меньше (578±101 г), чем во 2-й группе (630±130 г; р=0,065), табл. 4. Пероральный прием цитрата магния с пиридоксином приводил к снижению числа случаев нарушения адаптации новорожденных (р=0,039). В данной группе не отмечалось ни одного случая обвития пуповины вокруг шеи новорожденного (р=0,021) и краевого прикрепления пуповины (р=0,041). Вероятно, применение цитрата магния с пиридоксином способствовало снижению активности матриксных металлопротеиназ (ММП), снижению деградации коллагенов III, IV типов, укреплению соединительной ткани, профилактике плацентарной недостаточности и улучшению состояния новорожденного. Прием органического магния и показатели гистологии плаценты/пуповины Прием цитрата магния и пиридоксина способствовал существенному улучшению морфологических и иммуногистохимических показателей состояния тканей плаценты (табл. 5). Следует отметить, что имеет место достоверное снижение патологических процессов в плаценте (фибриноидный некроз базальной пластинки, очаговая пролиферация цитотрофобластов, виллузит, псевдоинфаркты, тромбоз венозного синуса, недостаточная вазодилатация). При приеме цитрата магния с пиридоксином следует особо отметить положительную динамику уровней коллагеназы ММП-9 и толщину коллагеновых структур, установленные посредством иммуногистохимических исследований. Как известно, коллагеназы способствуют деградации коллагеновых нитей внеклеточного матрикса. В эксперименте магний снижал коллагеназную активность (в частности, активность коллагеназ ММП-2 и ММП-9) [8, 12]. В настоящем исследовании в группе женщин, принимавших комбинацию цитрата магния и пиридоксина, было отмечено достоверное снижение уровней коллагеназы ММП-9, сопровождавшееся достоверным увеличением толщины субэндотелиальных волокнистых структур коллагена III (см. табл. 5). Сравнительный анализ Сравнительный анализ эффектов перорального приема комбинации цитрата магния с пиридоксином и внутривенного введения раствора сульфата магния указал на выраженное позитивное воздействие цитрата магния с пиридоксином на структуру тканей плаценты. Показанием для назначения сульфата магния внутривенно капельно являлась угроза прерывания беременности в I триместре (3-я группа, n=8). В данной группе у пациенток отмечались: синдром вегетативной дистонии, варикозная болезнь, кариес и плацентарная недостаточность (табл. 6). Введение сульфата магния внутривенно является общепризнанной и подтвержденной данными доказательной медицины мерой оказания неотложной медицинской помощи [13]. Однако внутривенное введение сульфата магния не восполняет его хронический дефицит. Метаанализ 7 исследований показал, что прием органических солей магния (цитрата, лактата, глюконата или аспартата магния) с ранних сроков беременности приводит к снижению риска преждевременных родов на 37%, а риска кровотечения в родах – на 62% [19]. Снижение риска кровотечений в родах в доказательной медицине отмечено именно при использовании нутрициологической коррекции органическими солями магния; при применении сернокислой магнезии этот эффект не наблюдается [19, 20]. Сернокислая магнезия является «золотым стандартом» лечения преэклампсии и эклампсии. При внутривенном назначении сульфата магния в дозах, исчисляемых граммами, концентрации магния в плазме на какой-то период достигают высоких нефизиологических (фармакологических) уровней – 2–3,5 ммоль/л и более (при норме в 0,85–1,3 ммоль/л). В зависимости от дозы введения сульфат магния вызывает снижение глубоких сухожильных рефлексов (2–3,5 ммоль/л), затем, при концентрации магния в плазме крови 2,5–5 ммоль/л, отмечается удлинение интервала PQ и расширение комплекса QRS на ЭКГ; при уровне 4–5 ммоль/л наблюдается утрата глубоких сухожильных рефлексов. При концентрации 5–6,5 ммоль/л отмечается угнетение дыхательного центра беременной; у плода угнетение мозга отмечается на более низких цифрах магния в плазме (2,7–4 ммоль/л) [21–23]. При быстром введении концентрация магния может достигать и более высоких значений, чем 5 ммоль/л. Тогда, при достижении концентрации в 7,5 ммоль/л, отмечается нарушение проводимости сердца, а при достижении уровней 7,5–12,5 ммоль/л – остановка сердца. При лечении преэклампсии и эклампсии введение даже «обычных» доз сульфата магния, при которых достигается «терапевтическое окно» в 2–3,5 ммоль/л, у некоторых женщин отмечаются не только атония матки, но и побочные эффекты. При этих концентрациях магния последовательно развивается слабый седативный, снотворный и центральный наркотический эффект магния (появляются так называемая смазанная речь, общая заторможенность, диплопия и т.д.); понижается возбудимость дыхательного центра вплоть до его паралича [23, 24]. Нахождение беременной и плода в таком диапазоне концентраций магния даже в течение короткого времени чрезвычайно опасно прежде всего для мозга плода. Неслучайно, выполняя инфузию сульфата магния, врач обязан контролировать у беременной пульс (брадикардия – ранний признак ипермагнеземии), частоту дыхания и оценивать сухожильные рефлексы. Во время процедуры многие женщины жалуются на внезапный прилив крови к лицу, профузный пот, полиурию, головную боль, снижение артериального давления, тошноту одышку, рвоту, слабость. Внутривенное введение сульфата магния является мерой неотложной помощи, требующей тщательного контроля уровней магния в крови во избежание таких осложнений, как гипорефлексия, брадикардия, угнетение дыхательного центра и, наконец, остановки сердца [23]. Совершенно очевидно, что такая мера «коррекции» магниевого дефицита не заменяет диетарной коррекции дефицита магния у женщин, страдающих хронической, годами развивающейся патологией, а именно дефицитом соединительной ткани. Пациентки, испытывающие обычный диетарный дефицит магния и как следствие – те или иные клинические признаки недостаточности магния, должны, согласно нормам потребления микронутриентов, получать пищевую поддержку и целевые препараты магния с тем, чтобы в сумме обеспечить поступление магния в количестве 450 мг/сут [25].Поэтому представляет интерес сравнительный анализ эффектов регулярного перорального приема препарата цитрата магния в комбинации с пиридоксином (1-я группа) и парентерального внутривенного введения раствора неорганической соли магния – сульфата магния (3-я группа) как средств лечения ряда неотложных состояний при беременности. Сравнительный анализ показал: 1. Пероральное применение цитрата магния в комбинации с пиридоксином способствует более эффективной компенсации дефицита магния в организме. Такой показатель долговременной обеспеченности магнием, как содержание его в волосах, был достоверно выше в группе пациенток, принимавших Магне В6 форте (1-я группа – 317±302 мкг/кг, 3-я группа – 104±49 мкг/кг, р<0,04); табл. 7, рис. 2. К III триместру уровни магния в эритроцитах и плазме крови были достоверно ниже при использовании сульфата магния (р<0,04), а процент пациенток с выраженным дефицитом магния (<0,75 ммоль/л при норме 0,85–1,15 ммоль/л) был достоверно выше (р=0,0506). Кроме того, прием цитрата магния в сочетании с пиридоксином способствовал, по всей видимости, более интенсивному выведению из организма токсического кадмия (р<0,011) – известно, что он является одним из токсикантов табачного дыма. 2. При использовании сульфата магния плацентарная недостаточность в III триместре встречалась достоверно чаще (см. табл. 6), а масса и массо-ростовой коэффициент новорожденного были достоверно выше. Более высокая масса новорожденного обусловлена, вероятно, дефицитом магния и как следствие – нарушениями метаболизма глюкозы, что невозможно устранить путем внутривенного введения сульфата магния. Данное предположение имеет особый вес, если принять во нимание обсуждавшийся выше факт – сульфат магния не способствует компенсации дефицита магния в тканях организма. Как известно, магниевый дефицит является фактором риска развития инсулинорезистентности и глюкозотолерантности [6, 8, 12]. 3. Следует отметить, что при внутривенном пути введения сульфата магния достоверно чаще встречались патологические изменения плаценты (табл. 8). Так, прием цитрата магния в течение всего срока беременности способствует снижению риска склероза стромы (р=0,0003) и гиповаскуляризации плаценты (р=0,002); рис. 3, инициирует компенсаторные процессы (р=0,0003) и увеличивает уровни магния в эритроцитах и в волосах. В то же время внутривенное введение сульфата магния не способствует компенсации дефицита магния и повышает частоту случаев фибриноидного некроза базальной пластинки (р=0,0009), увеличивает активность коллагендеградирующей коллагеназы-9 (р=0,015) и достоверно снижает толщину структур коллагена III и IV в плаценте (р<0,01); рис. 4. Заключение Таким образом, пероральный прием препарата цитрата магния и пиридоксина, принимаемого в течение всей беременности, компенсирует дефицит магния, способствует накоплению магния в эритроцитах и калия в плазме крови, уменьшает частоту осложнений периода адаптации у новорожденного, снижает риск обвития пуповины вокруг шеи, существенно улучшает гистологические показатели состояния плаценты. Кроме того, цитрат магния и пиридоксин в сравнении с внутривенным введением сульфата магния способствует снижению риска склероза стромы, гиповаскуляризации плаценты, инициирует компенсаторные процессы и увеличивает уровни магния в эритроцитах и волосах (долговременные маркеры магниевого статуса). В то же время внутривенное введение сульфата магния не способствует компенсации дефицита магния и не снижает риска развития плацентарной недостаточности.

About the authors

N V Kerimkulova

N V Nikiforova

N P Sonina

L P Peretyatko

I Yu Torshin

R A Kuznetsov

O A Gromova

References

Supplementary files