Efficacy and safety of gestogens in women with metabolic syndrome

Abstract

The paper presents a study of the safety and effectiveness of gestogen support of pregnancy in patients with metabolic syndrome. Efficacy of dydrogesterone in the development of the threat of termination in the first trimester has been demonstrated in 91% of patients with metabolic syndrome. Dydrogesterone use safety has been proven on the basis of no change in terms of the hemostatic system and components of lipid and carbohydrate metabolism.

Full Text

М етаболический синдром (МС) представляет собой совокупность метаболических, гормональных и клинических нарушений, развивается преимуще- ственно на фоне абдоминального типа ожирения. Распро- страненность МС среди взрослого населения России до- стигает 20%, а его частота у беременных колеблется от 5 до 15% [1, 2]. Согласно рекомендациям Национальной образо- вательной программы США (Adult Treatment Panel III) диаг- ноз МС правомочен при выявлении 3 из следующих признаков: абдоминальное ожирение (индекс массы тела - ИМТ≥30, окружность талии - 88 см и более); гипергликемия натощак (6,1 ммоль/л и выше); гипертриглицеридемия (1,7 ммоль/л и выше); гиполипопротеидемия (липопротеиды высокой плот- ности - ЛПВП≤1,3 ммоль/л); артериальное давление - 130/85 мм рт. ст. и выше [3, 4]. Наличие МС всегда ассоциировано с более высоким риском развития акушерских осложнений и прежде всего не- вынашивания беременности, преэклампсии и гестацион- ного сахарного диабета (СД). Согласно проведенным ис- следованиям у беременных с МС преэклампсия развивается в 64% случаев, плацентарная недостаточность - 67%, за- держка роста плода - 18%, гестационный СД - 14%, угроза преждевременных родов - 26%, а угроза прерывания бере- менности в I триместре достигает 50% [1, 2, 5, 6]. Кроме того, является доказанным, что развитие осложнений вто- рой половины беременности связано с нарушением про- цессов плацентации с преобладанием ангиогенеза без ветвления сосудов. Описанные изменения формируются в связи с существованием хронической гипергликемии, дис- липидемии и гипоксии на фоне МС [7]. В связи с этим все большее количество исследований посвящено изучению эффективности проведения профилактической и корри- гирующей терапии в I триместре беременности. Примене- ние ряда лекарственных средств у пациенток с метаболиче- скими нарушениями ограничено их влиянием на выражен- ность инсулинорезистентности (ИР), гликемии и дислипи- демии [8, 9]. Так как наиболее распространенным осложне- нием беременности у женщин с МС является угроза прерывания, целью нашего исследования явилось изучение эф- фективности и безопасности применения гестагенов в I триместре на основании изучения их возможного влия- ния на показатели липидного и углеводного обмена. Материалы и методы исследования Было проведено проспективное исследование, включившее 100 наблюдений. Критериями включения женщин стали наличие абдоминального ожирения с подтвержден- ными критериями МС, одноплодная беременность, насту- пившая спонтанно, клиническая картина угрозы прерыва- ния беременности (гипертонус миометрия, кровянистые выделения из половых путей, наличие ретрохориальной гематомы), отсутствие СД типа 2 и диагностированной мультигенной тромбофилии. Срок беременности при включении пациенток в исследование составлял 6-7 нед. После формирования выборочной совокупности, а также в сроки 8-9 и 15-16 нед беременности было прове- дено комплексное клинико-лабораторное обследование, включавшее оценку показателей липидного спектра крови, гемостазиограммы, гормонального фона (прогестерон, инсулин), углеводного обмена и ИР (глюкоза крови, индекс ИР HOMA-IR, Homeostasis Model Assessment). Все исследова- ния проводились по стандартным методикам [10, 11]. Возраст беременных был от 22 до 41 года (в среднем 30±4,4 года). По степени ожирения все женщины были раз- делены на 3 группы: 1-ю составили 60 женщин с ИМТ 30-34,9; 2-ю - 28 женщин с ИМТ 35-39,9; 3-ю - 12 женщин с ИМТ≥40. У всех пациенток отношение окружности талии к окружности бедер было 0,8 и более, выявлялась атероген- ная дислипидемия (триглицериды - ТГ≥1,7 ммоль/л, холе- стерин ХС ЛПВП≤1,29 ммоль/л). Артериальная гипертен- зия - АГ (АД≥130/85 мм рт. ст.) имела место у 6 женщин с ожирением 2 и 3-й степени, а микроальбуминурии и гипер- гликемии не было выявлено ни в одном случае. Особенности соматического статуса пациенток приве- дены в табл. 1. У женщин с ожирением 3-й степени и МС по сравнению с 1-й группой в 4 раза чаще диагностирована АГ, в 1,5 раза чаще выявлялась нейроциркуляторная дистония (НЦД) по Таблица 1. Характеристика экстрагенитальных заболеваний Заболевания n=100 1-я степень (n=60) 2-я степень (n=28) 3-я степень (n=12) абс. % абс. % абс. % Заболевания сердечно-сосудистой системы: НЦД по гипертоническому типу 22 36,66* 6 21,43* 4 33,33 НЦД по смешанному типу 4 6,66* 4 14,28* 0 0 варикозная болезнь 2 3,33* 4 14,28* 4 33,33* АГ 0 0* 2 7,14* 4 33,33* Заболевания органов ЖКТ: хронический гастрит 6 10 2 7,14* 2 16,66* язва желудка и двенадцатиперстной кишки 2 3,33* 0 0 0 0 хронический холецистит 6 10* 0 0 4 33,33* Заболевания органов дыхания: хронический бронхит 2 3,33* 2 7,14* 2 16,66* хронический тонзиллит 4 6,66 2 7,14 0 0 Заболевания почек и мочевыводящих путей: хронический пиелонефрит 6 10 4 14,28 0 0 хронический цистит 4 6,66 2 7,14 0 0 мочекаменная болезнь 0 0 2 7,14* 0 0 *Здесь и далее в табл. 2-5: р≤0,05 - разница показателей достоверна. Таблица 2. Характеристика гинекологических заболеваний Гинекологические заболевания n=100 1-я степень (n=60) 2-я степень (n=28) 3-я степень (n=12) абс. % абс. % абс. % Хронический сальпингоофорит 10 16,66 6 21,42 2 16,66 Эктопия шейки матки 24 40 14 50 5 41,66 Миома матки 8 13,33 2 7,14* 2 16,66* Кандидозный кольпит 9 15* 5 17,85* 6 50* Таблица 3. Распределение пациенток по паритету беременности и родов Паритет беременности n=100 1-я степень (n=60) 2-я степень (n=28) 3-я степень (n=12) абс. % абс. % абс. % Первобеременные 25 41,66* 7 25* 2 16,66* Повторнобеременные первородящие 10 16,66* 4 14,28* 4 33,33* Повторнородящие 25 41,66* 17 60,71* 6 50* гипертоническому типу, в 3 раза чаще - варикозное расши- рение вен нижних конечностей, в 7 раз чаще - мочекамен- ная болезнь. Менструальный цикл у большинства пациенток был не- регулярный. Дисфункция яичников в анамнезе отмечена у 26,66, 35,7 и 83,3% женщин соответственно. С достоверно большей частотой нерегулярный менструальный цикл в анамнезе был у женщин с ожирением 3-й степени. Данные о частоте и характере гинекологических заболеваний при- ведены в табл. 2. Наиболее распространенными гинекологическими за- болеваниями среди обследованных всех групп были экто- пия шейки матки (40, 50 и 41,66%) и кандидозный кольпит (15, 17,85 и 50%); см. табл. 2. Предыдущая беременность за- кончилась медикаментозным абортом у каждой 6-й паци- ентки 1-й группы, каждой 7-й женщины 2-й группы и каж- дой 5-й - в 3-й группе (табл. 3). Физиологические роды в анамнезе отмечены у 45,71% женщин с ожирением 1-й степени, 16,66% - с ожирением 2-й степени и 2% - с ожирением 3-й степени. Особенности течения I триместра настоящей беремен- ности представлены в табл. 4. Согласно критериям включе- ния в исследование угроза прерывания беременности была у 100% пациенток. Все пациентки с угрозой выкидыша получали терапию, направленную на пролонгирование беременности: дидрогестерон 20 мг/сут до 14-16 нед, препараты спазмолитиче- ского действия (Магне В6 форте) и препараты гемостатиче- ского действия (этамзилат натрия). Из 100 пациенток терапия была успешной в 91 случае, 9 беременностей прервались в сроке 8-10 нед преимуще- ственно в группе с ожирением 3-й степени (77,8%) и 2-й степени (22,2%). Результаты исследования Комплексное лабораторное обследование проводилось в сроки 6-7 нед (при включении в исследование и до начала гормональной терапии), в 8-9 и 15-16 нед беременности (на фоне применения дидрогестерона). Нас интересовало влияние системного применения дидрогестерона на пока- затели липидного и углеводного обмена, а также сверты- вающую систему крови. Увеличение концентрации ХС в составе липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и ТГ является физиологичным для беременности. Эти колебания обратимы и носят ком- пенсаторно-приспособительный характер, так как направ- лены на создание дополнительного и, в ряде случаев, аль- тернативного источника энергии для организма. Однако при выраженном увеличении уровня липидов в крови уско- ряются процессы атерогенеза, оказывается липотоксиче- ское действие на инсулиновые рецепторы, что усугубляет ИР и способствует развитию гестационного СД и дисфунк- Таблица 4. Осложнения течения I триместра беременности Ожирение 1-й степени n=60 Ожирение 2-й степени n=28 Ожирение 3-й степени n=12 абс. % абс. % абс. % Ранний токсикоз 25 41,66* Ранний токсикоз 12 42,85 Ранний токсикоз 7 58,33* Анемия 2 3,33 Анемия 1 3,57 Анемия 1 8,33 Угроза прерывания беременности 60 100 Угроза прерывания беременности 28 100 Угроза прерывания беременности 12 100 ОРВИ 6 10 ОРВИ 4 14,28 ОРВИ 2 16,66 Бессимптомная бактериурия 2 3,33* Бессимптомная бактериурия 4 14,28 Бессимптомная бактериурия 2 16,66* Примечание. ОРВИ - острая респираторная вирусная инфекция. Таблица 5. Показатели липидного спектра крови у обследованных пациенток, M±m Показатель Ожирение 1-й степени и МС Ожирение 2-й степени и МС Ожирение 3-й степени и МС 6-7 нед беременности Общий ХС, ммоль/л 6,15±0,33 6,72±0,12 6,94±0,42 ЛПНП, ммоль/л 3,44±0,2 3,61±0,31 3,59±0,14 ЛПВП, ммоль/л 1,30±0,12 1,27±0,11 1,22±0,03 ТГ, ммоль/л 1,71±0,44* 1,78±0,61 1,89±0,05* 8-9 нед беременности Общий ХС, ммоль/л 6,17±0,5 6,67±0,32 6,91±0,23 ЛПНП, ммоль/л 3,52±0,31 3,41±0,1 3,64±0,21 ЛПВП, ммоль/л 1,32±0,22 1,3±0,21 1,24±0,11 ТГ, ммоль/л 1,73±0,34 1,74±0,61 1,85±0,03 15-16 нед беременности Общий ХС, ммоль/л 6,29±1,0 6,71±0,39 6,95±0,44 ЛПНП, ммоль/л 3,57±0,18 3,54±0,13 3,69±0,1 ЛПВП, ммоль/л 1,31±0,12 1,29±0,11 1,29±0,54 ТГ, ммоль/л 1,75±0,63* 1,78±0,89 1,91±0,64* Таблица 6. Характеристика показателей углеводного обмена, M±m Показатель Ожирение 1-й степени и МС Ожирение 2-й степени и МС Ожирение 3-й степени и МС 6-7 нед беременности Гликемия, ммоль/л 4,1±0,3* 4,7±0,2 5,0±0,2* Инсулин, мкЕд/мл 18,79±5,5* 18,91±4,7 19,42±2,3* HOMA-IR 3,41±1,1* 3,95±1,1 4,31±1,3* 8-9 нед беременности Гликемия, ммоль/л 4,4±0,1 4,6±0,1 4,9±0,2 Инсулин, мкЕд/мл 17,18±6,8* 19,44±7,5 19,71±4,7* HOMA-IR 3,37±0,3* 3,93±0,6 4,61±0,3* 15-16 нед беременности Гликемия, ммоль/л 4,2±0,4* 4,6±0,2 5,2±0,4* Инсулин, мкЕд/мл 21,4±3,1* 20,35±1,9 22,3±5,3* HOMA-IR 4,1±0,2* 4,11±0,1* 5,14±0,4* *Здесь и далее в табл. 8: р<0,05 - разность сравниваемых показателей достоверна. ции эндотелия. Наступление беременности у пациенток с уже развившейся атерогенной дислипидемией и ИР может стать пусковым моментом для манифестации АГ, хрониче- ской болезни почек и СД [12]. В табл. 5 представлены результаты исследования липид- ного профиля у пациенток сформированных групп. В связи со спецификой выборочной совокупности у всех пациенток была выявлена атерогенная дислипидемия. При сравнении между группами статистически значимые раз- личия были выявлены у женщин с ожирением 3-й степени и МС по сравнению с пациентками с ожирением 1-й сте- пени. Однако на фоне проводимой терапии гестагенами достоверных изменений показателей внутри групп вы- явлено не было (см. табл. 5). Физиологическое течение беременности сопровожда- ется развитием ИР, связанной с увеличением продукции контринсулярных гормонов как материнского (кортизол, пролактин, прогестерон, эстрадиол), так и плодового (плацентарный лактоген) происхождения. Одним из объектив- ных признаков ИР у лиц без СД является выявление гипер- инсулинемии при отсутствии явных и скрытых признаков гипогликемии. Для оценки ИР вне беременности приме- няется расчет индекса HOMA-IR, который основан на мате- матическом моделировании гомеостаза глюкозы. Во II и III триместре беременности в связи с развивающейся физио- логической гиперинсулинемией индекс HOMA не исполь- зуется, однако в I триместре он сохраняет свою информа- тивность. Изменения углеводного обмена в ранние сроки беремен- ности характеризуются снижением концентрации глике- мии в венозной плазме натощак. При определении кон- центрации гликемии в сроки 6-7 нед нами не было вы- явлено ни одного случая гипергликемии, однако у пациен- ток с ожирением 3-й степени и МС уровень гликемии был незначительно выше, чем в других группах. Концентрация иммунореактивного инсулина в плазме крови натощак в I триместре была достоверно выше только у пациенток с ожирением 3-й степени и МС (табл. 6). На фоне применения дидрогестерона при сравнении между группами и внутри них достоверных колебаний уровня гликемии и выраженности ИР выявлено не было. Во II триместре у беременных с ожирением 3-й степени и МС отмечалось незначительное увеличение уровня гликемии натощак и выраженности ИР по сравнению с другими груп- пами. Данная ситуация объясняется усугублением предсу- ществующей ИР физиологическими изменениями в про- дукции гормонов контринсулярного действия материн- ского и плодового происхождения. Оценка продукции прогестерона в нашем исследова- нии проводилась однократно в сроки до 8 нед беремен- ности. Было выявлено, что в I триместре у обследованных с МС происходит достоверное снижение продукции про- гестерона с 154,24±5,39 нмоль/л при ожирении 1-й сте- пени до 99,03±14,62 нмоль/л - при ожирении 3-й сте- пени (табл. 7). У пациенток с ожирением 2-3-й степени в I триместре было выявлено относительное снижение уровня тромбо- цитов и фибриногена в крови с последующим его увеличе- нием к 16 нед. Уровень растворимых фибрин-мономерных комплексов (РФМК) и D-димера при сравнении между группами были значимо выше у пациенток с ожирением 3-й степени и МС. Параллельно с этим у беременных пере- численных групп выявлено достоверное снижение фибри- нолитической активности плазмы крови (p>0,05). Получен- ные результаты свидетельствуют об активации общего свертывающего потенциала крови у пациенток с ожире- нием 2-3-й степени и МС уже в I триместре и, возможно, связаны с развившимися осложнениями беременности (табл. 8). Анализируя полученные данные, можно выделить ряд особенностей, характерных для показателей гемостазио- граммы у пациенток с разной степенью ожирения и МС. В I триместре для беременных всех групп были характерны показатели гемостазиограммы, не выходящие за пределы референсных значений. Однако при сравнении между группами было выявлено, что для пациенток с ожирением 2-3-й степени и МС уже с I триместра характерно некото- рое угнетение фибринолиза с активацией внутреннего звена гемостаза. Однако при сравнении между группами в сроки 6-7 нед (до начала терапии дидрогестероном и ге- мостатическими препаратами) и 8-9 нед (на фоне прово- димой терапии) достоверных отличий в показателях гемо- стаза выявлено не было. Общие изменения гемостазиограммы во II триместре у беременных с ожирением 2-3-й степени и МС характери- зовались повышением индекса тромбогенности за счет ак- тивации внутреннего звена гемостаза, гиперфибриногене- мии, повышением тромбинемии, сочетающейся с угнете- нием фибринолиза, что может свидетельствовать о повы- шении общего коагуляционного потенциала. Обсуждение и выводы Согласно критериям безопасности применения лекарственных средств во время беременности и лактации Управ- ления по контролю пищевых продуктов и лекарств в США (Food and Drug Administration) прогестерон отнесен к ка- тегории «В», что свидетельствует об отсутствии у него за- фиксированных тератогенных и эмбриотоксических свойств. Данные выводы были подтверждены исследова- нием A.Queisser-Luft, в котором проанализированы все слу- чаи рождения детей с пороками развития от матерей, по- лучавших терапию дидрогестероном в период с 1977 по 2007 г. [13]. Дидрогестерон (Дюфастон®) имеет ту же молекулярную структуру и фармакологические эффекты, что и эндоген- ный прогестерон, но активен при пероральном введении в существенно меньших дозах. Он обладает селективной прогестагенной активностью, не имеет клинически значи- мых андрогенных, эстрогенных или минералокортикоид- ных эффектов и не конвертируется в эстрогены или андро- гены [14]. Таблица 7. Концентрация прогестерона у беременных с МС, M±m Показатель Ожирение 1-й степени и МС Ожирение 2-й степени и МС Ожирение 3-й степени и МС 6-7 нед беременности Прогестерон, нмоль/л 123,12±13,2* 101,35±10,31* 99,03±14,62* Таблица 8. Показатели свертывающей системы крови у пациенток сформированных групп, M±m Показатель Ожирение 1-й степени и МС Ожирение 2-й степени и МС Ожирение 3-й степени и МС 6-7 нед беременности Тромбоциты 220,6±10,1* 191,5±9,5* 195,2±12,4* АЧТВ 31,9±2,1 31,6±1,4 31,8±1,7 Тромбиновое время 13,8±1,1 14,1±1,4 13,9±1,4 Фибриноген 3,32±0,17 3,25±0,21 3,12±0,24 АТ III 97,6±2,3 97,6±1,2 102,2±1,4 РФМК 6,3±1,1* 8,2±2,5* 9,4±1,9* Хагеманзависимый фибринолиз 9,8±2,1* 10,9±1,8* 10,2±1,4* D-димер 472,8±16,4* 479,5±19,1 482,3±21,2* 8-9 нед беременности Тромбоциты 224,1±8,2* 196,1±10,1* 191,3±7,5* АЧТВ 32,4±2,2 30,7±1,8 32,4±1,1 Тромбиновое время 13,2±1,6 13,9±1,2 14,2±0,9 Фибриноген 3,32±0,17 3,25±0,21 3,12±0,24 АТ III 99,2±1,9 96,9±1,6 99,4±2,8 РФМК 6,4±1,7* 7,8±1,7 9,1±1,2* Хагеманзависимый фибринолиз 9,4±1,7 10,1±1,2 9,9±2,1 D-димер 468,2±11,7* 477,1±13,4 479,6±17,5* 15-16 нед беременности Тромбоциты 224,8±13,2* 211,8±13,2* 205,9±11,1* АЧТВ 28,6±1,1 26,6±1,2 27,3±1,1 Тромбиновое время 11,8±1,3 11,1±1,1 11,2±1,0 Фибриноген 4,87±0,15 4,95±0,31 4,92±0,12 АТ III 101,3±1,2 99,8±1,6 101,1±1,5 РФМК 11,1±1,4* 11,8±1,3 12,1±1,2* Хагеманзависимый фибринолиз 687,2±29,7* 712,8±34,2* 744,1±16,4* D-димер 9,7±1,5 11,7±1,4 11,6±1,2 Примечание. АЧТВ - активированное частичное тромбопластиновое время, АТ - антитромбин. Проведенное исследование показало высокую эффектив- ность применения дидрогестерона при развитии угрозы прерывания беременности в I триместре у пациенток с МС. Беременность была сохранена у 91% женщин с МС. О безопасности использования дидрогестерона у пациен- ток с МС мы судили на основании изменения показателей уг- леводного и липидного обмена, а также системы гемостаза. Было показано, что для беременных с МС характерно разви- тие гипопрогестеронемии, которая клинически проявлялась угрозой прерывания беременности в ранних сроках. Свое- временное назначение дидрогестерона позволило пролон- гировать беременность у 91% пациенток до срока 16 нед и не привело к изменениям в показателях липидного профиля и углеводного обмена. Кроме того, было показано отсутствие влияния дидрогестерона на показатели системы гемостаза.