Magnesium deficit and muscular convulsions in pregnant women. Therapeutic possibilities. (clinico-pharmacological lecture)

Abstract

The article discusses the biochemistry of muscle contraction, physiological role of magnesium deficiency, and its connection with seizures, magnesian therapy and synergistic effect of magnesium and its pharmacological carriers, such as pidolate and citrate use

Full Text

С удорогами называют непроизвольные мышечные сокращения, существенно различающиеся по про- должительности, интенсивности и локализации, этиологии и патогенезу. В зависимости от механизма раз- вития выделяют эпилептические и неэпилептические судо- роги. Последние могут быть связаны с патологией цент- ральной и периферической нервной системы. Хорошо из- вестно, что развитию судорог способствуют нарушения минерального баланса, в частности гипомагниемия [2, 25]. Дефицит магния часто не учитывают при анализе па- тофизиологии судорог разной этиологии. Между тем уча- стие магния в нервно-мышечной работе убедительно под- тверждено методами доказательной медицины и эпидемиологическими исследованиями [10, 20, 25]. В целом по базам данных и фундаментальных, и эпиде- миологических научных публикаций отмечается устойчи- вый исследовательский интерес к изучению взаимосвязи дефицита магния и возникновения судорог (рис. 1). Среди данного массива публикаций имеются сотни экс- периментальных и клинических исследований, указываю- щих на взаимосвязь между обеспеченностью организма магнием и купированием судорог. Беременность - серьезное испытание организма жен- щины «на прочность». При беременности значительно по- вышаются уровни системного воспаления, усиливаются атеросклеротические и протромботические процессы, по- вышается нервно-мышечная передача. Особенности совре- менного течения беременности таковы, что у многих жен- щин со II триместра отмечаются судороги икроножных мышц, преимущественно в ночные часы, отмечается тахи- кардия, экстрасистолы. Болезненные судороги отдельных мышц, в том числе ик- роножных, связаны с возникновением в мышцах (чаще - после перегрузок) участков локального спазма: ночные су- дороги икроножных мышц, писчий спазм, спазм наружной крыловидной мышцы при открывании рта. Участки локаль- ного мышечного спазма прощупываются в виде уплотне- ний, надавливание на которые болезненно. Мышечные перис. 1. число публикаций в базе данных Pubmed: а - дефицит маг- ния и судороги; б - дефицит магния и аритмия. Примечание: www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed (с 1965 по 2014 г.) по взаи- мосвязи обеспеченности магнием и возникновения судорог. Ключе- вые слова: magnesiumAND (convulsionORspasmORtremorORseizure- ORTicORhyperkinesis) и аритмии (magnesiumANDarrhythmia). регрузки - далеко не единственная причина судорог. Не- обходимо исключить у беременных женщин токсические судороги; судороги при дефиците пиридоксина (вита- мина В); гипогликемии; возникающие под действием пси- хогенных факторов, столбняке и метаболических рас- стройствах и др. Регулярно повторяющиеся судороги ука- зывают на первичность дефицита магния и описываются как спазмофилия, конституциональная, нормокальциевая тетания. Терапия кальцием у этой группы пациентов может только еще больше усилить клинические проявления спаз- мофилии и судороги, в то время как методом патофизиоло- гического лечения является назначение именно препара- тов магния [1]. таблица 1. опросник для установления дефицита магния (адаптирован из теста, разработанного рсц института микроэлементов Юнеско) ответьте на вопросы для выявления признаков и факторов риска дефицита магния. вопросы варианты ответов баллы Питание всухомятку или фастфуд (быстрое питание) Регулярно 2 Эпизодически 1 Никогда 0 Чрезмерное употребление кофе Регулярно 2 Эпизодически 1 Никогда 0 Повышенная психическая нагрузка Регулярно 2 Эпизодически 1 Никогда 0 Физическое переутомление Регулярно 2 Эпизодически 1 Никогда 0 Беременность Да 1 Нет 0 Период реабилитации после тяжелых заболеваний, травм Да 1 Нет 0 Головокружение Регулярно 2 Эпизодически 1 Никогда 0 Раздражительность Регулярно 2 Эпизодически 1 Никогда 0 Периодическое ощущение тревоги Да 1 Нет 0 Сниженный фон настроения Да 1 Нет 0 Сниженное либидо Да 1 Нет 0 Ощущение «разбитости» после сна Регулярно 2 Эпизодически 1 Никогда 0 Судороги в ногах Регулярно 2 Эпизодически 1 Никогда 0 Тик в области глаз Регулярно 2 Эпизодически 1 Никогда 0 Онемение конечностей Регулярно 2 Эпизодически 1 Никогда 0 Периодические сердцебиения, перебои в сердечном ритме Регулярно 2 Эпизодически 1 Никогда 0 Головные боли Регулярно 2 Эпизодически 1 Никогда 0 Ощущение нехватки воздуха Регулярно 2 Эпизодически 1 Никогда 0 Ощущение комка в горле Регулярно 2 Эпизодически 1 Никогда 0 Частое посещение сауны, парной Регулярно 2 Эпизодически 1 Никогла 0 Чрезмерное употребление алкоголя Регулярно 2 Эпизодически 1 Никогда 0 Курение Регулярно 2 Эпизодически 1 Никогда 0 Недостаток свежих овощей и фруктов в рационе Регулярно 2 Эпизодически 1 Никогда 0 Низкая инсоляция (зимний период года, работа в темных помещениях) Да 1 Нет 0 Переохлаждение Да 1 Нет 0 Повышенная потливость Да 1 Нет 0 Прием лекарственных препа- ратов (некалийсберегающих мочегонных, антибиотиков, контрацептивов, гормонов) Да 1 Нет 0 Послеоперационный период Да 1 Нет 0 Плаксивость Да 1 Нет 0 Быстрая утомляемость Регулярно 2 Эпизодически 1 Никогда 0 Бессонница Регулярно 2 Эпизодически 1 Никогда 0 Ощущение холодных рук и ног Да 1 Нет 0 результаты теста: 38-54 балла - выраженный дефицит магния; 28-37 - дефицит магния; 18-27 - умеренный дефицит магния; 8-17 - группа риска по дефициту магния; 0 -7 - нет дефицита магния. Дефицит магния: проявления Следует отметить, что судорожные проявления - неотъемлемый клинический признак дефицита магния. Из- вестны следующие симптомы дефицита магния в орга- низме [2]: дрожание (тремор) - вид гиперкинеза, появление авто- матических насильственных чрезмерных движений, мешающих выполнению произвольных двигательных актов; тик - быстрые непроизвольные сокращения мышц, обычно - круговой спазм мышцы глаза или лицевых мышц, вызывающих подергивание уголков рта; коленный рефлекс - разгибание нижней конечности в коленном суставе при ударе по сухожилию четырехглавой мышцы бедра ниже коленной чашечки; оцени- ваются его повышение (оживление), снижение, утрата (при повреждении рефлекторной дуги); симптом Хвостека - вызывается легким постукиванием пальцем или молоточком по стволу лицевого нерва, чаще всего - в области его бифуркации; хотя симптом Хвостека - косвенный признак дефицита магния, он встречается у 4 из 5 обследованных пациентов с дефи- цитом магния; проба со жгутом - при пережатии плеча жгутом или манжетой на 2-3 мин после исчезновения пульса раз- вивается тетаническая судорожная контрактура кисти. Клинически при латентном дефиците магния можно вы- явить специфические нервно-мышечные знаки, связанные с повышенной судорожной готовностью: покалывания в области стоп и ладоней (парестезии), связанные с перевозбуждением чувствительных окон- чаний; гиперактивность - человек не может долго находиться на одном месте, постоянно двигается, даже во сне (син- дром беспокойных ног связан с повышенной возбуди- мостью скелетной мускулатуры); мышечные контрактуры, судороги (затрудненная репо- ляризация клеток); ощущение перебоев в работе сердца, экстрасистолия; пищеварительные нарушения: диарея, иногда запоры, боли в животе, ощущение комка в горле (спазм в обла- сти глотки); расстройства мочеиспускания: частые позывы, боли в области мочевого пузыря. Судороги и повышенная возбудимость (гиперакузия, мы- шечные подергивания, тик и т.д.) являются наиболее яр- кими клиническими эквивалентами дефицита магния и имеют наибольший «вес в баллах» в специализированном опроснике для выявления диагноза Е61.2 - «Недостаточ- ность магния» (табл. 1). Для выявления дефицита магния у беременных женщин может быть использован специ- альный опросник (табл. 2). Дефицит магния во время беременности Следует отметить доказанную эпидемиологическими исследованиями высокую частоту дефицита магния у бере- менных - выше, чем в общей популяции (см. табл. 2). Так, по данным исследования, выполненного под эгидой Российского общества акушеров-гинекологов, распростра- ненность дефицита магния в популяции беременных Рос- сийской Федерации составляет 81% [8]. Преэклампсия встречается у 5-50% женщин и приводит к самому тяже- лому осложнению беременности - эклампсии. Эклампсия беременных соответствует пику гипомагниемии и всегда сопровождается судорогами и зачастую аритмией. Для контроля судорог на фоне эклампсии используются раз- ные противосудорожные препараты. Одно из первых внут- ривенных введений магния было произведено француз- ским акушером М.Бертраном в 1906 г. для снятия судорог при эклампсии [3]. Общепризнанной терапией судорог при преэклампсии является внутривенное введение раствора сульфата магния [2, 6, 25]. Приведем пример современного исследования по доказательной медицине. Кохрановский метаанализ рандомизированных исследований, суммарно включивший данные по 397 женщинам, показал, что внут- ривенное введение сульфата магния было связано с более эффективной профилактикой судорог при эклампсии (от- ношение рисков 0,06; 95% доверительный интервал 0,03-0,12), чем использование смеси антисудорожных пре- паратов аминазина, прометазина и петидина [13]. Механизм Имеющиеся данные фундаментальных исследований указывают на возможные молекулярные механизмы воз- никновения судорог при преэклампсии. В частности, сравнительное исследование экспрессии генов в 10 пла- центах, полученных после физиологических родов, 10 - от пациенток, перенесших преэклампсию, и 8 - от пациенток с преэклампсией, получавших сульфат магния, показало патогенетическую важность использования магния при эк- лампсии на молекулярном уровне. Магния сульфат применялся в нагрузочной дозе 4 г за 30 мин с последующим введением 1 г в час в течение 6 ч. В группе сравнения 10 женщинам с преэклампсией вво- дили физиологический раствор. Установлено (р<0,001), что у женщин с преэклампсией были повышены уровни экспрессии генов рецептора, подобного рецептору каль- цитонина (CRLR), белка, модифицирующего активность рецепторов (RAMP-1) и индуцибельной синтетазы оксида азота (iNOS). Применение сульфата магния приводило к статистически более значимой (р<0,05) более высокой экс- прессии генов кальцитонинсвязанного пептида (СGRP), гена CRLR и эндотелиальной синтетазы (eNOS). Эти изме- нения соответствуют расслаблению эндотелия сосудов, снижению спазма и судорожной готовности. Кальцитонинсвязанный пептид, кодируемый геном СGRP, стимули- рует вазодилатацию посредством активации CRLR с уча- стием белка RAMP-1 [10]. Таким образом, на примере рас- смотрения связанных с преэклампсией судорог - от фунда- ментальных работ, указывающих на молекулярные меха- низмы действия магния, до работ по доказательной меди- цине прослеживается связь «дефицит магния - нарушение экспрессии генов рецептора кальцитонина - снижение ак- тивности синтетазы оксида азота - вазодилатация - дисба- ланс каналов TRPM6/TRPM7 для поступления магния в мы- шечные клетки - потеря мышечным волокном магния - су- дороги мышц». Женщины с генетически обусловленным дефицитом магния наиболее часто испытывают магний-дефицитные судороги и нуждаются в пожизненной диетологической и фармакологической поддержке магнием. Молекулярно-ге- нетические причины, приводящие к магний-дефицитным судорогам, могут включать редкие мутации в генах гомео- стаза магния. Биодоступность магния в организме регули- руется рядом генов, среди которых TRPM6 и TRPM7 наибо- лее важны. Белок TRPM6 (transient receptor potential cation channel 6) является ионным каналом, транспортирующим двухвалентные катионы. TRPM6 специфически взаимодей- ствует с другим Mg2+-проницаемым каналом TRPM7, что приводит к сборке функциональных TRPM6/TRPM7 ком- плексов на поверхности клетки [12]. Мутации в TRPM6 мо- гут приводить к гипомагниемии и вторичной гипокальце- мии [23]. TRPM7 может быть вовлечен в дефицит магния, связанный с эмоциональным стрессом: под действием ка- техоламинов происходит цАМФ-зависимая активация об- менных процессов, что приводит к высвобождению магния из комплексов с внутриклеточными лигандами, в резуль- тате уровень свободного магния в клетке значительно по- вышается. В то же время под влиянием цАМФ и протеинки- назы А, активируемых катехоламинами, чувствительность TRPM7 к ионам магния еще более возрастает, что вызывает закрытие каналов клеток для внеклеточного магния, что в еще большей степени препятствует входу магния в клетку. Это приводит к повышению уровня внеклеточного магния и увеличению почечного выделения и развитию магний- дефицитных судорог. Очень тяжелые магний-дефицитные судороги разви- ваются при почечной форме гипомагниемии (мутация аминокислотных остатков в белке FXYD2) вследствие дис- пропорционально высокого поглощения кальция в петле Генле и крайне низкого поглощения магния [21]. Регули- рует обмен магния также и Ca2+/Mg2+-чувствительный ре- цептор (ген CASR) - G-белок-связанный рецептор плазма- тической мембраны, который экспрессируется в паращи- товидной железе и почечных канальцах. Благодаря высо- кой чувствительности к небольшим изменениям в кон- центрациях циркулирующих кальция и магния, CASR дей- ствует как сенсор (датчик), реагирующий на концентра- цию катионов, и играет существенную роль в поддержании катионного гомеостаза. Дефекты в этом гене приводят к магний-дефицитным судорогам; они связаны как с гипер- кальцемией, так и гипокальцемией. Активация гена CASR Ca2+/Mg2+-чувствительного рецептора уменьшает актив- ность белковой киназы А. Это приводит к уменьшению фос- форилирования клаудина-16, транслокации клаудина-16 в лизосомы и в результате - к уменьшению реабсорбции маг- ния в почечных канальцах и как следствие - развитию маг- ний-дефицитных судорог. Ниже рассмотрены биохимия мышечного сокращения и физиологическая роль магния, взаимосвязь дефицита маг- ния и судорог, особенности магнезиальной терапии и си- нергидный эффект магния и одного из его фармакологиче- ских носителей. Биохимия мышечного сокращения Скелетная мышца состоит из миллионов мышечных волокон, связанных между собой соединительнотканными волокнами. Мышечное сокращение представляет собой укорочение или изменение напряжения мышечных воло- кон, составляющих мышцу. Различают следующие сокра- Проживание в тесноте, отсутствие собственной комнаты беременность Угроза прерывания Начавшийся выкидыш/прежде- временные роды Кальцификация плаценты Синдром задержки развития плода Повышение артериального давления при беременности Преэклампсия Эклампсия Судороги икроножных мышц Гестационный сахарный диабет Фосфат-, оксалатурия Синдром психоэмоционального напряжения Тахиаритмия у беременных Кровотечения при беременности Кровотечения в родах Кровотечения в раннем послеродовом периоде Низкая масса тела ребенка при рождении Крупный плод Перинатальная смертность в анамнезе Перинатальная заболеваемость в анамнезе, в том числе при предыдущих беременностях Гиперкоагуляция Остеомаляция Нарушение походки во время беременности Симфизиопатия, вплоть до диастаза лонных костей Боли в костях, пояснице, лобковой области Усиление венозного рисунка на ногах, появление геморрои- дальных узлов во время беременности Ухудшение зрения по типу миопии во время беременности Множественный кариес зубов, развившийся во время беременности итоговое количество баллов *Если отсутствует - 0 баллов. Если возникает периодически, легкое течение - 1 балл. Если присутствует постоянно, течение тяжелое - 2 балла. результаты теста: 100-90 баллов - состояние, требующее экстренной магнезиотерапии; 89-50 - риск глубокого хронического дефицита магния очень высок, срочно нужно начинать мероприятия по оптимизации питания и назначению препаратов магния; 49-30 - дефицит магния весьма вероятен, желательно определение магния в эритроцитах; 29-10 - пограничный дефицит магния. таблица 2. опросник для выявления дефицита магния у беременных женщин и оценки влияния коррекцииразработан и адаптирован рсц института микроэлементов Юнеско, о.А.Громовой) признак* исходно через месяц общесоматическая магнийзависимая патология Гипертоническая болезнь, син- дром вегетативной дистонии Бронхиальная астма, рецидивирующий бронхит Хронический пиелонефрит, мочекаменная болезнь, ци- сталгия Синдром раздраженной кишки, операции на кишечнике в анамнезе, дискинезия желче- выводящих путей Гипертиреоз, гипопаратиреоз, ожирение Недостаточность соединительной ткани Физическая и психическая пе- регрузка (работа, учеба и т.д.) Период выздоровления после острого респираторного или инфекционного заболевания, после травмы Гестационный диабет, диабет, установленный до наступления беременности, толерантность к глюкозе, инсулину патология центральной нервной системы Последствия переутомления Спазмофилия, парестезии Синдром хронической усталости (астении), стресс Повышение внутричерепного давления Бессонница, беспокойный сон (движения во сне, бруксизм) Эпилепсия, судорожные состояния Снижение памяти Снижение когнитивной деятельности Аутичное поведение фактор питания Недостаточное питание по количеству Нерациональное питание: избыток простых углеводов Нерациональное питание: из- быток магнийвыводящих про- дуктов (система быстрого пи- тания, кофеинсодержащие слабо- и сильногазированные напитки, алкоголь, пересолен- ная пища - чипсы, сухарики и т.д.) образ жизни Постоянное недосыпание Высокий темп жизни. Физиче- ская и психическая перегрузка (продолжение работы, учебы в прежнем напряженном ре- жиме, без изменений во время беременности) Постоянное шумовое загрязне- ние (шум транспорта, избыточ- ный раздражающий женщину звук от телевизора, радио, других приборов, шумные со- седи или родственники щения: изометрическое, при котором длина мышечных во- локон остается неизменной, а напряжение их возрастает; изотоническое - с укорочением и утолщением мышцы, но без существенного изменения ее напряжения. Изометриче- ским и изотоническим сокращением мышц представлены регулярные циклы сокращения-расслабления, судороги возникают при нарушении цикличности этого процесса. Дефицит магния в наибольшей степени приводит к не- эффективной диастоле, судорогам икроножных мышц. Структурной единицей мышечного волокна являются мио- фибриллы - особым образом организованные пучки бел- ков, располагающиеся вдоль клетки. Сокращается боковая цепь мышечного волокна. В этом процессе участвуют 2 белка - миозин и актин. Сокращение мышцы вызывается нервным импульсом, который через нервно-мышечный синапс при посредстве медиатора трансформируется в механический эффект. Нервный импульс в фазе потенциала действия вызывает высвобождение ионов Ca2+, которые взаимодействуют с белками мышечных клеток и вызывают сокращение мио- фибрилл. Ионы магния, наоборот, являются физиологиче- ским антагонистом кальция и опосредуют расслабление миофибрилл. Помимо участия в функционировании миофибрилл маг- ний играет непреходящую роль в передаче нервного им- пульса. Магний - физиологический регулятор возбудимо- сти клетки, необходимый для деполяризации клеточной мембраны нервных и мышечных клеток. При недостатке магния клетка становится сверхвозбудимой (рис. 2). Наи- более очевидным молекулярным механизмом влияния маг- ния на возбудимость нейронов является ингибирование активности NMDA-рецепторов (глутаматных рецепторов). Активация NMDA-рецепторов необходима для быстрой си- наптической передачи сигнала и в головном мозге, которая происходит в результате изменения потока натрия (калия) через мембрану [26]. Чрезмерная стимуляция NMDA-рецеп- торов может привести к судорогам эпилептического типа, в то время как их блокирование магнием снижает возбуди- мость нервных путей. Поскольку магний играет фундаментальную роль в фи- зиологии передачи нервного импульса и сокращении мио- фибрилл, снижение его уровня приводит к повышению нервно-мышечной возбудимости, вызывает тетанию и приводит к описанной клинической симптоматике дефи- цита магния. Дефицит магния и особенности магнезиальной терапии При дефиците магния любой этиологии показана кор- рекция его содержания в организме. У здорового человека концентрация магния в сыворотке крови поддерживается в достаточно узком диапазоне (норма - 0,8-1,26 ммоль/л, у беременных - нижняя граница >0,81 ммоль/л). Этот вне- клеточный магний находится в непрерывном обмене с маг- ниевыми запасами костей и мышечной ткани. С точки зрения профилактики судорог и других проявле- ний для большинства пациентов важна профилактика именного вторичного дефицита магния. Уменьшение ко- личества ежедневно принимаемого магния может компен- сироваться возрастающей адсорбцией магния в кишечнике и уменьшением выделения его через почки. Это можно обеспечить употреблением определенных пищевых про- дуктов. В России текущая физиологическая суточная потреб- ность в магнии у взрослых - около 400 мг/сут (макси- мально - до 800 мг/сут). Сбалансированный рацион дол- жен содержать магний в количестве ≈400 мг/сут, из кото- рого у здорового человека адсорбируется около 200 мг. Женщины во время кормления грудью должны получать не менее 320 мг/сут. Потребность в магнии: данные эпидемиологических исследований В Китае (2009 г.) [20] при оценке рациона питания у 324 человек (55-70 лет) было показано, что среднее содержарис. 2. дефицит магния нарушает восстановление потенциала покоя и приводит к перевозбуждению нервно-мышечных клеток и судорожным реакциям. ние магния в эритроцитах значительно ниже у пациентов с повышенным давлением с верифицированным диагнозом «артериальная гипертония» (2,0 ммоль/л) по сравнению с нормотониками (2,2 ммоль/л; р<0,005). Диетарное потреб- ление магния было значительно ниже в группах пациентов с диагнозом «артериальная гипертония» (316 мг/сут), са- харным диабетом (323 мг/сут) по сравнению с пациентами с нормальными показателями сахара крови и артериаль- ным давлением (374 мг/сут; р<0,05). При потреблении маг- ния ниже нормы мышечные судороги развиваются уже в сроке от 1 до 6 нед. Во многих случаях компенсировать недостаток магния только диетическими мероприятиями не удается, и тогда возникает необходимость в применении фармакологиче- ских препаратов, содержащих магний. К недостаткам маг- ниевых препаратов I поколения относят не только относи- тельно низкую всасываемость и усвоение, но и замедлен- ное включение его в метаболизм. В последние 20 лет отме- чается довольно стойкая тенденция к переходу на II и последующие поколения магнийсодержащих препаратов, в которых минерал находится в виде органических солей. Органические соли магния не только значительно лучше усваиваются организмом, но и реже дают побочные эф- фекты. В настоящее время продолжают применять препа- раты магния на основе многочисленных органических со- лей: магния цитрат, лактат, пидолат и др. Терапия препара- тами магния эффективнее, если вводить их одновременно с так называемыми магний-протекторами - соединениями, усиливающими абсорбцию магния и его транспорт в клетку [6]. К магний-протекторам относят витамины В6, D, В1, рибоксин, карнитин, таурин и препараты кальция, так как все эти вещества повышают содержание магния в клетке. При судорогах, обусловленных гипокальциемией, гипо- магниемией, алкалозом, требуется внутривенное введение кальция и/или магния с последующей терапией пациентов этими препаратами [3, 6]. Анион, соединенный с магнием (окись, хлорид, глюконат, лактат, цитрат и т.д.), влияет на процесс биоусвоения магния и тем самым приводит к раз- личиям в фармакодинамике [15]. Первое поколение маг- ниевых солей (окись магния и хлорид магния) отличается низкой биодоступностью. Цитрат магния Цитрат магния относится ко II поколению магниевых препаратов, способствует активации транспорта магния внутрь клетки. По сравнению с неорганическими соедине- ниями и аминокислотными хелатами цитрат магния не только приводит к большему увеличению содержания ка- лия, натрия и магния в плазме крови, но и вызывает значи- тельное повышение активности натрий-калиевых насосов в эритроцитах [24]. Цитрат магния - одна из органических солей, используемых для изготовления современных маг- нийсодержащих препаратов. Так как цитрат является органической и хорошо растворимой формой магния, это в значительной степени обусловливает его высокую био- усвояемость. Однако хорошая растворимость в воде - да- леко не единственная особенность цитрата магния, кото- рый также характеризуется рядом специфических молеку- лярных эффектов. Эти эффекты включают участие магния как центрального субстрата цикла Кребса (который даже имеет альтернативное название «цитратный цикл»), взаи- модействия с белками - транспортерами дикарбоксилатов и физико-химические особенности самой молекулы цит- рата. Следует подчеркнуть, что все метаболиты цитрата - эссенциальные эндогенные молекулы. Систематический анализ мировой литературы по фарма- кологии и клиническим исследованиям цитрата магния по- казал, что практически полная утилизация цитрата делает его «экологически чистой тарой» для транспорта магния внутрь клеток. Имеющаяся доказательная база указывает на высокую эффективность цитрата магния в терапии и про- филактике образования почечных камней, компенсации гипомагниемии, лечении сосудистых заболеваний, нормарис. 3. разнонаправленная патогенетическая терапия цитратом магния. ( ) рис. 4. применение Магне в6 форте у беременных с дефицитом магния и патологией, коморбидной развитию магний-дефицитных судорог. лизации минеральной плотности костей, лечении син- дрома беспокойных ног и бронхиальной астмы, а также на перспективность использования в терапии эстрогензави- симых состояний [5]. Разнонаправленная патогенетическая терапия цитратом магния показана на рис. 3. Возможности применения Магне В6 форте у беременных женщин с дефицитом магния представлены на рис. 4. Судороги икроножных мышц Магне В форте 6 Гипертензивные расстройства Магне В форте 6 Как показал метаанализ пяти плацебо-контролируемых исследований с участием 352 женщин (150 мг солей маг- Дефицит магния ния 2 раза в день), назначение цитрата магния приводит к достоверному снижению судорог в икроножных мышцах у беременных [27]. Цитрат магния также используется у жен- щин с дефицитом магния для предотвращения спонтанных выкидышей. Цитрат магния и пиридоксин играют значительную роль в поддержании физиологического минерального баланса и предотвращении камнеобразования в почках за счет дис- баланса ионов кальция и магния в моче. Прием солей маг- Преэклампсия Магне В форте 6 Магне В форте 6 Мочекаменная болезнь ния дает отчетливый мочегонный, осмодиуретический эф- фект. Оптимальные концентрации цитрата магния в моче значительно тормозят и даже могут исключать формирова- ние почечных камней любого типа. Кроме того, клетки по- чек наряду с клетками печени и миокарда характеризуются высокой интенсивностью «оборотов» цикла Кребса. По- этому цитрат активно расходуется в почках, что приводит к ускоренному выведению токсинов из клеток, активизации почечного кровотока, улучшению реабсорбции нутриен- тов [9]. В связи с этим открывается перспектива использования цитрата магния для предотвращения судорог у женщин с преэклампсией и дефицитом магния. Магне В6 форте мо- жет использоваться у женщин с мышечными судорогами, связанными с дефицитом магния, особенно у женщин, по- лучающих преимущественно мясную, белковую диету (аци- доз), при наличии избытка солей или песка оксалатов и уратов в моче, отеках и астении. В России препарат Магне В6 форте зарегистрирован и получил разрешение к применению у детей с 6 лет и беременных женщин для устранения дефицита магния. Препарат состоит из синер- гидной фармакологической комбинации цитрата магния (в количестве 618 мг солей цитрата магния, что эквива- лентно 100 мг элементного магния) и пиридоксина гидро- хлорида в количестве 10 мг. Такое дозирование позволяет проводить лечение препаратом по следующей схеме: 1 таб- летка 3-4 раза в день. Таблетки Магне В6 форте следует при- нимать целиком во время еды, не разжевывая, запивая ста- каном воды. Длительность курса терапии гипомагниемии составляет обычно 1 мес, возможно повторение курсов те- рапии при возобновлении симптомов дефицита магния. Пидолат магния Магне В6 в растворе для питья - препарат на основе уникальной органической соли магния - пидолата магния (рис. 5). Кроме того, Магне В6 в растворе для питья не со- держит сахара, и может использоваться у детей с 1 года, а рис. 5. пидолат (пироглутамат) магния - соль магния и пироглу- таминовой кислоты (пироглутамат аниона). также у взрослых с нарушениями глотания и у пациентов с диабетом и ожирением. Эта незаменимая форма для детей младшего возраста (с 1 года до 4 лет), так как в этом воз- расте по международным правилам Всемирной организа- ции здравоохранения ограничены таблетированные и лю- бые другие твердые лекарственные формы для приема внутрь. Также раствор Магне В6 для питья имеет высокую биоусвояемость и практически лишен нежелательных по- бочных эффектов. Как уже было сказано, каждый препарат на основе той или иной органической соли магния характеризуется ря- дом особенностей в клиническом применении. Наш 30-летний клинический опыт использования разных со- единений магния показал, что именно пидолат магния наи- более быстро купирует судороги, наиболее эффективен в неврологической практике не только для снятия судорог, но и для лечения нервного тика, подергиваний по сравне- нию, например, с лактатом магния. Прием пидолата магния способствует уменьшению боле- вых ощущений [19]. Клинические исследования показали перспективность использования пидолата магния для сня- тия давящей головной боли у детей [17]. Также известно, что пидолат магния используется для улучшения многогран- ной функции сосудов (тонус, состояние эндотелия и др. [11]) и липидного профиля [18]. Во многом эти эффекты обусловлены самим ионом Mg2+, биодоступность которого значительно повышена за счет ПАТОЛОГИЯБЕРЕМЕННОСТИ использования органического лиганда для связывания маг- ния. Возникает резонный вопрос: каков вклад собственно лиганда (пидолата, т.е. пироглутамат аниона) в молеку- лярно-фармакологические эффекты этой формы Магне В6? Иначе говоря, выступает ли пироглутамат только в качестве своего рода «переносчика» магния или может еще и сам по себе оказывать позитивные воздействия на организм? Следует напомнить, что пироглутамат является одной из органических кислот цереброспинальной жидкости. В го- ловном мозге L-пироглутамат необходим для синтеза глу- татиона - важнейшего антиоксиданта организма. Транс- формация L-пироглутаминовой кислоты в глутамат управ- ляется ферментом 5-оксопролиназой и является ключевым шагом в синтезе глутатиона, необходимого для защиты клеток от перекисного окисления липидов. Кроме того, L-пироглутамат действует как конкурентный ингибитор эксайтотоксических эффектов избытка глутамата (напри- мер, при инсульте, черепно-мозговой травме) [14]. Дефицит L-пироглутаминовой кислоты в стриатуме со- провождает болезнь Гентингтона, причем дефицит пиро- глутамата в стриатуме наблюдается на фоне увеличения его концентрации в плазме крови вследствие нарушений об- ратного захвата глутамата. Поэтому сочетание магния с пидолатом магния усили- вает эффект устранения судорог, в том числе и у беремен- ных женщин, особенно при лечении мышечных судорог в сочетании с черепно-мозговой травмой, постинсультных мышечных судорог; на фоне головных болей напряжения. Рассматривая вопрос о лечении магний-дефицитных су- дорог, следует обратить внимание на препарат Магне В6 в растворе для питья, основанный на пидолате магния. В 1 ампуле (10 мл) раствора препарата содержится 936 мг пидолата магния и 186 мг лактата магния (т.е. 100 мг эле- ментного магния). Заключение Таким образом, патогенетическая обоснованность, безопасность и высокая биоусвояемость органических со- лей магния делают препараты на их основе (например, Магне В6 форте, Магне В6 в растворе для питья) актуаль- ными для предотвращения и устранения судорог перифе- рического и центрального генеза у беременных женщин. Особенно они перспективны в комплексной профилак- тике и лечении преэклампсии у беременных с дефицитом магния. Принимая во внимание данные аспекты, последние клинические рекомендации, разработанные и рекомендо- ванные Российским обществом акушеров-гинекологов и Ассоциацией медицинских обществ по качеству в 2014 г., предписывают восполнение дефицита магния цитратом и пидолатом магния в сочетании с пиридоксином с целью предупреждения самопроизвольного аборта, угрожающего выкидыша у пациенток с привычным невынашиванием бе- ременности, преждевременных родов, при плацентарной недостаточности, преэклампсии и эклампсии, с целью лечения и профилактики осложнений у беременных с на- следственными нарушениями соединительной ткани, про- филактики осложнений послеродового периода, а также при климактерическом синдроме и остеопорозе [8]. Безопасность Магне В6 и Магне В6 форте была подтвер- ждена в ходе недавнего клинического исследования, когда при применении этих препаратов беременными женщи- нами был показан очень низкий уровень нежелательных реакций (всего 0,09% - аллергическая реакция у одной женщины из 1110 принимавших участие в исследовании, при этом связь с приемом препаратов не подтверждена) [7]. Это позволяет рекомендовать Магне В6 (питьевой раствор) и Магне В6 форте (таблетки) для восполнения дефицита магния при широком спектре акушерско-гинекологиче- ской патологии, в частности для минимизации симптома- тики беременным женщинам, испытывающим судороги мышц.