Современные онкомаркеры в дифференциальной диагностике опухолей яичников вне и во время беременности (обзор литературы)

Аннотация

Обзор литературы посвящен оценке информативности современных онкомаркеров и их комбинаций в дифференциальной диагностике доброкачественных и злокачественных образований яичников вне и во время беременности.

Полный текст

Согласно мировой статистике злокачественные опухоли яичников занимают второе место в структуре опухолей женских половых органов в развитых странах и третье - в развивающихся странах [29]. Эпителиальные опухоли выявляются в 95% всех злокачественных новообразований яичников, при этом чаще всего уже на поздних стадиях заболевания, с чем связан плохой прогноз выживаемости [10, 29, 48]. Наряду с этим достаточно высока (до 30%) частота ложноположительных диагнозов при доброкачественных опухолях и опухолевидных образованиях яичников (О/ООЯ) [3, 5, 8, 9, 48]. В связи с этим поиск наиболее информативных онкомаркеров для дифференциальной диагностики О/ООЯ представляет большой интерес. Опухолевый маркер (онкомаркер) - любая белковая субстанция, которая появляется у онкологического больного и коррелирует с наличием опухоли, степенью ее распространения и регрессом в результате лечения [4]. Существуют четыре вида опухолевых маркеров: плацентарные антигены, онкофетальные антигены, метаболические маркеры и антигены, ассоциированные с мембранами опухолевых клеток. Среди плацентарных антигенов наибольшее значение имеет хорионический гонадотропин человека (b-ХГЧ). Повышение концентрации b-ХГЧ отмечается при опухолях трофобласта, герминогенных опухолях, пузырном заносе, хорионкарциноме, мелкоклеточном бронхогенном раке легких, при некоторых типах злокачественных опухолей желудка, печени, тонкой и толстой кишки, почек, молочных желез, матки. Применительно к злокачественным опухолям яичников b-ХГЧ играет важную роль в диагностике герминогенных опухолей, особенно недисгермином, хорионкарциномы, эмбрионального рака и полиэмбриомы [2, 10]. Однако в силу синтеза данного гликопротеина клетками трофобласта и значительной вариабельности содержания b-ХГЧ на разных сроках гестации использование его во время беременности в качестве онкомаркера менее эффективно [10, 45, 46]. В то же время b-ХГЧ используется для диагностики пузырного заноса и служит маркером пороков развития плода при скрининге II триместра беременности [2, 10]. Онкофетальные антигены представлены a-фетопротеином и раковым эмбриональным антигеном. a-Фетопротеин является физиологическим продуктом клеток желточного мешка, печени и желудочно-кишечного тракта плода. В сыворотке плода a-фетопротеин обнаруживается с 4-й недели беременности. Его концентрация достигает пика между 12 и 16-й неделями, а затем постепенно снижается вплоть до рождения ребенка [2]. a-Фетопротеин является специфическим маркером эмбриональной карциномы вне беременности. К этому типу опухолей относятся гепатоцеллюлярная аденокарцинома, тератобластома, дисгерминома и стромально-клеточные опухоли. В сочетании с b-ХГЧ и лактатдегидрогеназой (ЛДГ) a-фетопротеин используется для дифференциальной диагностики дисгермином. Однако ввиду значительных колебаний уровня a-фетопротеина при нормально протекающей беременности он не используется в качестве онкомаркера у беременных [10, 45, 46]. В то же время и a-фетопротеин, и b-ХГЧ применяются в биохимическом скрининге II триместра. Раковый эмбриональный антиген используется в основном для диагностики и мониторинга течения колоректальных, желудочной и бронхиальной карцином и оценке эффективности их лечения [2, 10, 11]. Метаболические маркеры - нейронспецифическая енолаза, Cyfra 21-1 - маркеры, не используемые в дифференциальной диагностике опухолей яичников. b2-Микроглобулин чаще определяется с целью диагностики неходжкинских лимфом и множественной миеломы [2]. Изолированно с целью диагностики рака яичников данный маркер не используется, однако входит в состав диагностической панели OVA1 [5]. ЛДГ - маркер, который вне беременности используется в дифференциальной диагностике дисгермином [10, 47]. Во время нормально протекающей беременности уровень ЛДГ, как правило, не превышает нормальных значений. Однако уровень ЛДГ может значительно повышаться при таких состояниях, как преэклампсия и HELLP-синдром, в связи с чем его использование у беременных ограничено [21, 46, 47]. Антигены, ассоциированные с мембранами опухолевых клеток, имеют наибольшее значение в диагностике злокачественных опухолей яичников. Среди них ведущая роль принадлежит СА-125, который был описан впервые в 1983 г. Ген СА-125 был клонирован в 2001 г. и назван MUC16 [50]. СА-125 представляет собой большой трансмембранный гликопротеин. Антигенный комплекс состоит из двух главных доменов А и В. Экстрацеллюлярная часть состоит из повторяющихся последовательностей аминокислот, наиболее значимые из которых ОС125 и М11. Оригинальный тест определения СА-125 основан на связывании моноклональных антител с ОС125 эпитопом, тогда как новейший тест СА-125 II фиксирует связь антител и с ОС125, и с М11. Тест СА-125 II обладает большей специфичностью, однако нет убедительных данных о превосходстве того или иного теста в диагностике рака яичников [19, 47, 50]. Нормативные значения для двух тестов соответствуют: СА-125≤35 МЕ/мл; СА-125 II≤20 МЕ/мл. У плода СА-125 синтезируется в целомическом эпителии и эпителии мюллеровых протоков. У взрослых здоровых индивидов в незначительных количествах этот антиген выявляется на поверхности эпителиальных клеток фаллопиевых труб, эндометрия, шейки матки, потовых желез, молочных желез, бронхов. Его присутствие в семенной жидкости, грудном молоке, влагалищных выделениях, амниотической жидкости, слюне, плевральной и бронхоальвеолярной жидкостях позволяет предполагать, что CA-125 является нормальным секреторным продуктом ряда соответствующих эпителиев [2, 10, 47]. СА-125 - основной маркер, используемый для дифференциальной диагностики, мониторинга и контроля за эффективностью терапии рака яичников [2, 10, 11, 24, 47]. В то же время СА-125 не является строго специфичным маркером только для рака яичников, его уровень может быть повышен при циррозе печени, остром панкреатите, эндометриозе, миоме матки. Опухоли желудочно-кишечного тракта, карцинома бронхов и карцинома молочной железы также в некоторых случаях могут быть причиной значительного подъема уровня СА-125. У молодых женщин концентрация СА-125 может колебаться в течение менструального цикла [2, 47]. Диагностические возможности СА-125 широко дискутируются в литературе. По данным метаанализа J.Dodge [19] общая эффективность СА-125 в диагностике рака яичников имеет чувствительность 78% и специфичность 78% (при повышении уровня СА-125 выше 35 МЕ/мл). На снижение чувствительности может влиять то, что СА-125 не продуцируется в течение длительного времени некоторыми видами эпителиальных злокачественных опухолей (муцинозными, светлоклеточными, смешанными). Большинством авторов признается недостаточно высокая чувствительность СА-125 при ранних стадиях рака яичников: от 25 до 75% при I стадии и от 61 до 96% - при II стадии [5, 44, 47, 51]. Среди женщин в пременопаузе эффективность СА-125 в диагностике рака яичников недостаточно высока: чувствительность этого маркера достигает 50-74%, а специфичность - 69-78%. Для женщин в постменопаузе эти показатели существенно возрастают и составляют 69-87% и 81-93% соответственно [44, 47, 51]. Высокая вариабельность уровня СА-125 у женщин в пременопаузе, в том числе при доброкачественных процессах, и связанная с этим недостаточная прогностическая значимость этого маркера послужили причиной изменений некоторых национальных руководств. В 2002 г. в практическом руководстве Американской коллегии акушеров-гинекологов и Общества гинекологов-онкологов в качестве критерия направления к гинекологу-онкологу для женщин пременопаузального возраста был рекомендован уровень СА-125>200 МЕ/мл, для постменопаузы - СА-125>35 МЕ/мл [13]. Однако ретроспективные исследования показали весьма низкую чувствительность предложенных критериев - 70%, в связи с чем в 2011 г. данные рекомендации были изменены с конкретных значений СА-125 на формулировку «значительно повышенный уровень СА-125» для женщин в пременопаузе и «повышенный уровень СА-125» для постменопаузы [12]. Роль СА-125 в дифференциальной диагностике ООЯ во время беременности широко дискутируется ввиду значительных колебаний этого показателя в разные сроки гестации [1, 2, 45, 46, 52, 53]. Согласно данным М.Л.Алексеевой, P.Aggarwal [2, 11] уровень СА-125 возрастает в I триместре. Увеличение концентрации СА-125 начинается с самых ранних сроков, достигая своего максимума к 28-60-му дню от последней менструации (чаще ко 2-й неделе гестации) [2, 11]. Средняя концентрация СА-125 на 2-й неделе гестации у здоровых пациенток со спонтанной беременностью без ООЯ составляет 40 МЕ/мл, хотя может достигать уровня 100 МЕ/мл [2] и даже 550 МЕ/мл [11]. В последующие сроки физиологической беременности (к 10-11-й неделе) отмечается монотонное снижение концентрации СА-125 до уровня здоровых небеременных женщин (15-24 МЕ/мл), который сохраняется на протяжении II и III триместров беременности и кратковременно повышается в послеродовом периоде [2, 11, 46]. Подавляющее большинство опубликованных исследований свидетельствует о значениях СА-125, не превышающих 35 МЕ/мл во II и III триместрах, однако имеются сообщения о повышении уровня данного онкомаркера до 73 МЕ/мл во II и до 2419 МЕ/мл - в III триместре нормально протекающей беременности [2, 11, 45, 46, 52, 53]. В программах вспомогательных репродуктивных технологий в процессе стимуляции овуляции, независимо от используемого для этой цели препарата, уровень СА-125 монотонно возрастает примерно с 6-го дня от начала стимуляции. При развитии синдрома гиперстимуляции яичников уровень СА-125 резко возрастает уже на 10-е сутки от начала стимуляции, достигая средних значений 100 МЕ/мл [2]. При индуцированной беременности уровень СА-125 значительно превышает таковой при спонтанной беременности. Максимальная концентрация также определяется на 2-й неделе гестации и достигает 160-510 МЕ/мл [2, 11, 52]. В дальнейшем происходит снижение концентрации СА-125, и к 9-10-й неделе она не превышает таковой у здоровых небеременных женщин. Во II и III триместрах беременности повышения уровня СА-125 не отмечается. Исключением являются беременности, наступившие на фоне синдрома гиперстимуляции яичников в программе экстракорпорального оплодотворения (ЭКО). Уровень СА-125 у таких беременных может достигать высоких значений (до 1500 МЕ/мл) и оставаться повышенным (выше 120 МЕ/мл) на протяжении всей беременности [2, 11]. Во время беременности СА-125 определяется в относительно высоких концентрациях в децидуальных клетках, амниотической жидкости и клетках амниона и в значительно меньших концентрациях - в пуповинной крови, что свидетельствует о том, что СА-125 продуцируется децидуальными и амниотическими клетками, но не плодом, и секретируется в амниотическую жидкость. Интересны исследования [52], свидетельствующие о том, что молекулярная масса СА-125, определяемого во время беременности, значительно выше, чем у СА-125, определяемого вне беременности при раке яичников, что может свидетельствовать о разных механизмах продукции и метаболизма данного гликопротеина в различных тканях. Больший молекулярный вес СА-125, секретируемого фетоплацентарным комплексом, предотвращает пассаж антигена через базальную мембрану, ввиду чего существует большая разность концентраций СА-125 в амниотической жидкости и материнской крови. Нарушение проницаемости маточно-плацентарного барьера может приводить к повышению уровня СА-125 в крови матери. Более высокие концентрации СА-125 в I триместре могут быть объяснены процессом инвазии трофобласта в децидуальную ткань в период плацентации. Более высокий уровень СА-125 в послеродовом периоде, а также в ряде случаев в III триместре может быть объяснен отслойкой плаценты и попаданием «децидуального» СА-125 в материнский кровоток [52]. В подавляющем большинстве исследований оценивалось содержание СА-125 при нормально протекающей самопроизвольной или индуцированной беременности, в том числе после программы ЭКО, при этом использовался тот же критический уровень, что и у небеременных женщин, равный 35 МЕ/мл [1, 2, 6, 11, 33, 34, 45, 46, 52, 53]. Антиген СА-19-9 - муцин-сиало-гликолипид, секретируемый в небольших количествах эпителиальными клетками бронхов, легких и пищеварительного тракта. Используется в основном для диагностики и мониторинга терапии карциномы поджелудочной железы, желудка, желчного пузыря, холангиокарциномы и аденокарциномы ампулы фатерова соска [2, 18, 52]; изолированно при диагностике рака яичников не определяется, однако может использоваться для диагностики метастатических поражений яичника [2, 18, 52]. Некоторыми авторами [7, 18] отмечается повышение данного маркера при зрелых кистозных тератомах (в том числе во время беременности), коррелирующее с размерами и двухсторонним характером опухолей. НЕ-4 (Human Epididimis protein 4) - относительно недавно используемый маркер рака яичников (одобрен Управлением по контролю пищевых продуктов и лекарств в США, Food and Drug Administration - FDA в 2008 г). НЕ-4 является продуктом гена WFDC2 и относится к семейству кислых белков с предполагаемыми свойствами ингибитора трипсина [26]. НЕ-4 был впервые обнаружен в эпителии дистальных отделов эпидидимиса, откуда и получил свое название. В норме HE-4 образуется в небольших количествах в клетках эпителия верхних дыхательных путей (особенно трахеи), поджелудочной железе, репродуктивных органах (здоровая ткань яичника, эпителий маточной трубы, эндометрий, эндоцервикс) [23, 26]. Повышенная экспрессия НЕ-4 определяется в большинстве случаев серозной и эндометриоидной аденокарциномы яичников, в 1/2 случаев светлоклеточного рака, реже - при муцинозной аденокарциноме. Также HE-4 может повышаться при раке легкого, эндометрия, молочной железы, мезотелиоме и реже - при карциномах желудочно-кишечного тракта и почек [15, 20, 23, 26, 36]. HE-4 показал высокую чувствительность в определении рака яичников, даже на ранних стадиях заболевания. Согласно систематическому обзору и метаанализу, проведенным J.Lin [36], чувствительность HE 4 в определении эпителиальных злокачественных опухолей яичников составила 74%, специфичность - 87%; в отношении пограничных опухолей - 80 и 75% соответственно. Позитивная предсказательная ценность составила 80,4%, отрицательная предсказательная ценность - 27%. Кроме того, ряд исследований показал, что почти в 1/2 случаев рака яичников с негативными показателями СА-125 выявлялось повышение HE-4 [15, 32, 36, 47]. Исследование K.Huhtinen [28] показало, что НЕ-4 может быть полезен в дифференциальной диагностике рака яичников и эндометриоидных кист яичников. Авторы изучили концентрации СА-125 и НЕ-4 в плазме крови женщин с разными формами эндометриоза, рака яичника, рака эндометрия, а также у здоровых женщин (контрольная группа). Плазменные концентрации СА-125 были повышены как у женщин с раком яичников, так и у больных с тяжелым эндометриозом и эндометриоидными кистами яичников. Средние концентрации НЕ-4 при сравнении с контролем были достоверно выше у женщин с раком яичников, раком эндометрия, но не у женщин с эндометриозом или эндометриоидными кистами яичников [28]. В 2008 г. рекомендованный диагностический уровень HE-4, одобренный FDA, соответствовал 150 пмоль/л [37, 47]. В последующем диагностические значения НЕ-4 были уточнены для женщин в пременопаузе и постменопаузе в зависимости от установленного уровня специфичности [28, 36, 42, 47]. В большинстве исследований они составляют для постменопаузы 140-150 пмоль/л, для пременопаузы - 70 пмоль/л [28, 36, 42, 47]. Согласно исследованию R.Moore [42] на фоне нормально протекающей беременности уровень НЕ-4 снижается. При обследовании 67 беременных женщин с разным сроком гестации уровень НЕ-4 у них был достоверно ниже, чем у небеременных здоровых женщин в пременопаузе (средний уровень ±SD составил 33,4±8,7 пмоль/л и 55,5±52,9 пмоль/л соответственно). При этом статистически значимых различий между содержанием НЕ-4 в I, II и III триместрах выявлено не было (отмечалось лишь небольшое увеличение уровня НЕ-4 в III триместре). Авторами было сделано предположение о возможности снижения уровня НЕ-4 на фоне беременности в связи с увеличением почечного клиренса данного белка. В связи с отсутствием повышения уровня НЕ-4 на фоне нормально протекающей беременности, предполагается большая значимость данного маркера в дифференциальной диагностике злокачественных опухолей у беременных по сравнению с СА-125 [42], однако исследований в данном направлении не проводилось. В связи с недостаточно высоким уровнем чувствительности и специфичности изолированного определения онкомаркеров в диагностике рака яичников вне беременности ни СА 125, ни НЕ-4 не были признаны пригодными для скрининга, однако были рекомендованы для мониторинга результатов лечения и выявления рецидивов заболевания [13, 15, 17, 19, 21, 28, 47]. С целью повышения диагностической значимости были разработаны комплексные диагностические системы (платформы), наибольшее распространение получили RMI (индекс риска малигнизации, Risk of Malignancy Index), ROMA (алгоритм определения риска злокачественного процесса в яичниках, Risk of Ovarian Malignancy Algorithm) и OVA1-тест. RMI - представляет собой многофакторный показатель, включающий концентрацию СА-125, данные ультразвукового исследования органов малого таза и менопаузальный статус [24]: RMI=M×U×C, где М - менопаузальный статус в баллах, U - результаты ультразвукового исследования в баллах, C - уровень CA-125 в сыворотке в международных единицах в миллилитре. Значение RMI≥200 расценивается как высокая вероятность рака яичников. Данный показатель был разработан в 1990 г. для определения вероятности наличия рака яичников у женщин с О/ООЯ. Существует четыре модификации данного индекса, в которых оцениваемым параметрам придается разная значимость. Согласно систематическому обзору, в который вошли 109 исследований различных вариантов RMI и 79 исследований с использованием других диагностических систем, RMI 1 и RMI 2 имели наибольшую диагностичесую ценность (чувствительность - 78%, специфичность - 87%; 79 и 81% соответственно) [24]. Преимущество RMI над остальными диагностическими системами заключается в том, что он включает в себя три наиболее важных клинико-лабораторных показателя в определении риска рака яичников, в том числе данные ультразвукового исследования. В то же время включение в расчет абсолютного значения уровня СА125 может снижать его диагностическую ценность при ранних стадиях рака яичников и у женщин в пременопаузе (ввиду возможного повышения уровня СА-125 при многих доброкачественных процессах) [24, 25, 31]. ROMA - данный алгоритм был разработан для подсчета риска обнаружения рака яичника у пациенток с ООЯ перед оперативным вмешательством, а также для распределения женщин в группы высокого или низкого риска рака яичников [37, 41]. ROMA включает в себя три составляющие: уровень СА-125, уровень НЕ-4 и менопаузальный статус (пременопауза или постменопауза). Была разработана логистическая регрессионная модель с использованием обоих биомаркеров CA-125 и HE-4, позволяющая разделить риск малигнизации на низкий (значение ROMA менее 11,4%) и высокий (значение ROMA 11,4% и более) у пациенток с выявленным образованием в области придатков матки. Прогностическая ценность ROMA исследовалась в проспективном многоцентровом двойном слепом исследовании с участием 503 пациенток, подвергнувшихся хирургическому лечению [40]. Анализируя результаты, полученные у женщин с доброкачественными образованиями в области придатков матки, раком яичников (n=129) и опухолями с низким потенциалом злокачественности (пограничными опухолями; n=22), авторы вычислили, что чувствительность метода для всех женщин составила 89%, для женщин в пременопаузе -76% и для женщин в постменопаузе - 92% при общей специфичности 75%. Последующий анализ всех случаев инвазивного рака яичников свидетельствовал о правильной постановке диагноза у 95% женщин в постменопаузе и 89% женщин в пременопаузе [40, 41]. В 2009 г. на ежегодной встрече Общества гинекологов-онкологов США (Society of Gynecologic Oncologists) R.Moore и соавт. представили сравнительные данные при использовании двух алгоритмов - RMI и ROMA, причем последний значимо превосходил первый по своей прогностической ценности для всех стадий заболевания [39]. При использовании алгоритма ROMA 95% женщин с инвазивным раком яичников были направлены в специализированные центры для проведения лечения квалифицированными онкологами-гинекологами. Важно, что 75% женщин с доброкачественными образованиями избежали направления к онкологу и прошли хирургическое лечение в обычных гинекологических клиниках. Прогностическая ценность алгоритма была подтверждена в двух пилотных исследованиях и в крупном национальном испытании [39]. Как известно, тест на СА-125 чаще демонстрирует ложноположительный результат у женщин в пременопаузе, алгоритм ROMA позволяет повысить чувствительность диагностического метода при заданной специфичности у женщин вне зависимости от их менопаузального статуса [37, 39]. Согласно систематическому обзору и метаанализу, проведенному J.Lin, совокупная чувствительность ROMA в определении рака яичников составила 87%, специфичность - 82% [36]. В сентябре 2009 г. FDA одобрило OVA1™-тест, включающий определение в сыворотке уровней пяти потенциальных биохимических маркеров для овариального рака (транстиретин, аполипопротеин A-1, b2-микроглобулин, трансферрин и СА-125) [5, 22]. Из используемых в тесте пяти маркеров два (СА-125 и b2-микроглобулин) изменяют свою концентрацию при раке яичников в сторону повышения, тогда как уровень трех остальных (транстиретина, трансферрина и аполипопротеина A-1) снижается. Алгоритм расчета индекса OVA1 является коммерческой тайной. Индекс OVA1 может принимать значения от 0 до 10, при этом для женщин в пременопаузе пороговым является значение 5,0; тогда как для женщин в постменопаузе - 4,4 [22]. В США этот мультимаркерный алгоритм используется у женщин с опухолями яичников перед проведением хирургического лечения, чтобы при выявлении высокого риска малигнизации направить их в специализированное учреждение для повышения эффективности лечения. Разработчики этого теста сообщили о его более чем 90% чувствительности и 90% прогностической ценности как у молодых женщин, так и у женщин в постменопаузе [22, 43]. Самое большое проспективное исследование, включавшее 524 женщины с ООЯ, направленные на хирургическое лечение, показало значительные преимущества OVA1 по сравнению с изолированным определением СА-125 [48]. Чувствительность OVA1 в диагностике рака яичников составила 93%, специфичность - 43%; при изолированном определении СА-125 эти показатели составили 69 и 84%. Комбинация данных общего обследования, ультразвукового исследования и СА-125 имела чувствительность 75%, специфичность - 79%; та же комбинация с результатами OVA1 имела чувствительность 96%, специфичность - 35%. OVA1 обладал большей диагностической ценностью по сравнению с СА-125 в отношении молодых женщин: чувствительность в пременопаузе составила для OVA1 96%, для СА-125 - 56%; в постменопаузе - 100 и 92% соответственно. Вдобавок OVA1 имел большую чувствительность в отношении женщин с ранними стадиями заболевания (I и II) у молодых женщин, равную 82% против 29% у СА-125. Специфичность OVA1 составила 52% для женщин в пременопаузе и 33% - в постменопаузе [48]. В доступной литературе нам не удалось обнаружить исследований, определявших значения комплексных диагностических индексов у беременных с О/ООЯ [22, 43, 48, 49]. Таким образом, несмотря на повышенный научный интерес и большое количество исследований в данной области, на сегодняшний день нет онкомаркера, признанного пригодным для скрининга злокачественных опухолей яичников ввиду недостаточно высоких показателей чувствительности и специфичности. Предлагаемые онкомаркеры, а также их сочетания чаще используются для повышения диагностической ценности визуальных методов исследования (ультразвукового исследования, компьютерной томографии, магнитно-резонансной томографии) и направления больной к гинекологу-онкологу для дальнейшего обследования и хирургического лечения, а также для динамического наблюдения за эффективностью проводимой терапии по поводу верифицированной злокачественной опухоли либо для мониторинга рецидивов заболевания. Из существующих онкомаркеров наиболее часто используется СА-125. Однако при изолированном использовании данный показатель обладает недостаточно высокой чувствительностью (особенно в отношении ранних стадий рака яичников) и низкой специфичностью (особенно в пременопаузе). НЕ-4 - относительно новый онкомаркер, представляющий интерес ввиду меньших колебаний его уровня при доброкачественных состояниях (например, при эндометриозе), большей специфичности в пременопаузе и большей чувствительности при начальных стадиях рака яичников. Ведется активное изучение информативности комбинированных диагностических показателей, учитывающих два и более онкомаркера (ROMA, OVA1), а также данные ультразвуковых методов исследования (RMI). Во время беременности ряд онкомаркеров (a-фетопротеин, b-ХГЧ, ЛДГ) теряют свою диагностическую ценность ввиду многократного увеличения их уровня при нормально протекающей беременности либо значительных колебаний их концентрации при патологических состояниях, не связанных с опухолевым ростом. Уровень СА-125 может значительно повышаться в I триместре беременности, при стимуляции функции яичников в программах индукции овуляции или ЭКО, а также при некоторых доброкачественных образованиях яичников (эндометриоидных кистах). Предполагается, что НЕ-4 может обладать большей диагностической ценностью в дифференциальной диагностике О/ООЯ у беременных вследствие снижения его уровня при нормально протекающей беременности. Значительные успехи хирургического лечения и химиотерапии при ранних стадиях рака яичников обусловливают необходимость максимально раннего выявления и точности дифференциальной диагностики яичниковых образований. Совершенствование неинвазивных методов исследования позволяет не только своевременно оказать специализированную медицинскую помощь при злокачественных новообразованиях, но в ряде случаев избежать неоправданной радикальной операции и сохранить репродуктивную функцию больной. В связи с этим поиск новых онкомаркеров и их комбинаций, обладающих высокой информативностью в дифференциальной диагностике О/ООЯ вне и во время беременности, представляет большой научный и практический интерес.