Применение мелатонина в акушерско-гинекологической практике

Аннотация

В обзоре показана значимость эпифиза и его гормона мелатонина в регуляции функции репродуктивной системы; при гинекологической патологии; в акушерской практике. Приведены возможности комплексного лечения гиперпластических процессов эндометрия, коррекции симптомов патологического климакса с помощью препарата экзогенного мелатонина (Мелаксен).

Полный текст

С екреторные клетки эпифиза выделяют в кровь гормон мелатонин - одно из эволюционно древнейших био- химических веществ. Мелатонин был открыт амери- канским дерматологом А.Лернером в 1950-х годах. Данный гормон синтезируется из аминокислоты триптофана, посту- пающей в организм с пищей. Попав с кровотоком в эпифиз, триптофан превращается в серотонин с участием фермен- тов триптофангидроксилазы и 5-окситриптофандекарбок- силазы, затем с помощью ферментов N-ацетилтрансферазы и оксииндол-О-метилтрансферазы из серотонина образу- ется мелатонин. Он не накапливается в эпифизе, а немед- ленно выбрасывается в кровь и спинномозговую жидкость. Эпифиз у человека увеличивается примерно до 2 лет и со- храняет более или менее постоянный размер до 18-20 лет, позднее в нем откладываются соли кальция и магния. Содер- жание мелатонина в плазме крови у человека ночью варь- ирует от 60 до 110 нг/мл, днем - ниже 20 нг/мл. Установлена тесная корреляция между уровнем мелатонина в плазме крови и количеством метаболита мелатонина 6-сульфаток- симелатонина в плазме и моче, соответственно, его суточная экскреция отражает продукцию мелатонина. У большинства здоровых людей зарегистрирована стабильность индивиду- альной ритмической секреции мелатонина с индивидуаль- ными ее колебаниями, у остальных секреция его может быть аритмична [17]. При патологии возможно нарушение цир- кадного биоритма экскреции мелатонина с мочой наряду с количественными изменениями. Соответственно, можно определить содержание мелатонина в организме простым неинвазивным способом в суточной моче и по отклонениям его уровня судить о тех или иных нарушениях. Выделяют центральное и периферическое звенья мела- тонинпродуцирующих клеток. Центральное звено вклю- чает мелатонинпродуцирующие клетки пинеальной же- лезы и зрительной системы [14, 22]. К периферическому звену следует отнести все остальные апудоциты в других органах. Клетки, продуцирующие мелатонин, обнаружены в желудочно-кишечном тракте, печени, почках, надпочеч- никах, поджелудочной, щитовидной железе, яичниках, эн- дометрии и других органах [7, 14], что отражает его ключе- вую роль как межклеточного нейроэндокринного регуля- тора и координатора многих сложных и взаимосвязанных биологических процессов. Экстрапинеальный мелатонин также может действовать как типичный гормон, достигая далеко расположенных клеток-мишеней с помощью кровотока [13]. Таким образом, мелатонин обладает не только центральным, но и периферическим действием. Молекулярные механизмы действия эпифизарного мела- тонина остаются до сих пор не изученными. Предполага- ется, что мелатонин через свои рецепторы на гонадотро- фах действует на секрецию в кровь гормонов гипофиза и посредством уже гонадотропинов - на репродуктивную систему. Эпифизарный контроль за деятельностью желез внутренней секреции осуществляется двумя путями: прямо - через специализированные рецепторы в тканях желез и опосредованно - за счет вмешательства в деятель- ность центральных механизмов регуляции всей эндокрин- ной сферы. Не исключено, что эффекты мелатонина могут осуществляться посредством и других механизмов. Цирку- лирующий мелатонин влияет на собственный уровень по принципу отрицательной обратной связи через мелатони- новые рецепторы, которые в достаточном количестве при- сутствуют на мембране пинеалоцитов. Значительная плот- ность рецепторов, как мелатонина, так и нейромедиаторов, обнаружена в клетках самого эпифиза [6]. Установлена не- одинаковая чувствительность рецепторов на протяжении суток с максимумом в ночные часы. Также показана четкая корреляция между колебаниями числа мест связывания ме- латонина в гипоталамусе животных и величиной ответа на мелатонин. Предполагается существование не только ритма выделения мелатонина пинеальной железой, но и ритма чувствительности периферических рецепторов к воздействию данного гормона [9]. Кроме того, в эпифизе идентифицированы разные гормональные рецепторы [21], что указывает на наличие взаимовлияний между ним и дру- гими эндокринными органами. Биохимические эффекты экзогенного мелатонина опре- деляются запуском секреции эндогенного гормона либо других эпифизарных факторов [24]. Участие в регуляции эндокринной системы Мелатонин участвует в регуляции многих важных физиологических процессов, таких как созревание и развитие половых органов. Он стимулирует поглощение глюкозы и депонирование гликогена в тканях, увеличивает концент- рацию аденозинтрифосфата и креатинфосфата, стимули- рует метаболизм свободных радикалов, иммунный ответ, пролиферацию и дифференцировку клеток, противоопу- холевое действие [10]. В секреторной активности эпифиза выделяют три пе- риода: максимальная секреция мелатонина отмечена в дет- ском возрасте; в 11-14 лет снижение продукции мелато- нина эпифизом запускает гормональные механизмы поло- вого созревания. И еще одно значимое снижение активно- сти железы совпадает по времени с наступлением мено- паузы [18], поэтому резкое снижение мелатонина наблюда- ется в возрастном периоде от 45 до 60 лет. По мере старе- ния снижаются не только базальный уровень, но и пики секреции мелатонина [2, 3]. Примером первичного вмешательства мелатонина в сек- реторные процессы периферических желез может яв- ляться отношение эпифиза с яичниками [5, 6]. Эстрадиол, добавленный в среду, которая содержит эпифизарную ткань в концентрации, близкой к физиологической, усили- вает О-метилирование N-ацетилсеротонина в мелатонин. Из этого следует, что относительный или абсолютный де- фицит эстрогенов, неизбежно сопровождающий старение женского организма, приводит к существенным сдвигам в регуляторных системах универсального реагирования [1, 3, 18]. Прогрессирующее снижение в постменопаузе уровня эстрогенов, являющихся неферментативным звеном анти- оксидантной системы, приводит к снижению антиокси- дантной защиты и обусловливает снижение стрессоустой- чивости организма женщины за счет нарастающего дисба- ланса между про- и антиоксидантными процессами [15]. За- местительная гормональная терапия эстрогенами в сочета- нии с мелатонином приводит к более быстрому восстанов- лению повреждений [16]. Нарушение суточного ритма смены светового режима приводит к десинхронизации вы- работки мелатонина. Искусственное увеличение продол- жительности светового периода в течение дня у крыс уве- личивает продолжительность эстрального цикла и в неко- торых случаях нарушает регулярность. Круглосуточное воздействие света у большинства грызунов в короткие сроки приводит к развитию персистирующего эструса, а затем переходит в анэструс, который является эквивален- том климактерического синдрома у женщин. Подобные за- кономерности характерны и для человеческого организма. Так, воздействие света в ночное время укорачивает продол- жительность менструального цикла (МЦ) у женщин с дли- ной цикла более 33 дней [4]. Проходя через плаценту, эндогенный мелатонин спосо- бен регулировать циркадный ритм плода через организа- цию функции супрахиазматического ядра. Отсутствие этого синхронизирующего эффекта может привести к ней- роповеденческим отклонениям у потомства. Кроме того, мелатонин защищает развивающийся плод от окислитель- ного стресса. Гормон производится в плаценте и способен поддерживать оптимальную функцию этого органа [27]. Исследования, проведенные отечественными и зарубеж- ными учеными, показали, что длительная работа в ночную смену приводит к увеличению частоты развития рака мо- лочной железы у женщин [8]. Накоплены и данные об изменении у женщин продукции мелатонина в зависимости от фазы МЦ. Они носят неодно- значный характер. R.Reiter (1980 г.) не выявил различий в секреции мелатонина на разных стадиях МЦ. У молодых женщин с нормальным МЦ минимальные уровни мелато- нина регистрируются в овуляторную фазу. Снижение экс- креции мелатонина в этот период, по мнению С.В.Герман (1993 г.), способствует уменьшению ингибирующего влия- ния на гонады и, очевидно, связано с наступлением овуля- ции и с последующим расцветом желтого тела на фоне еще не резко увеличивающейся инкреторной функции эпи- физа. Отмеченные изменения связывают с влиянием мела- тонина на продукцию гонадотропинов, вазопрессина и ок- ситоцина. При изучении МЦ прослеживалась некоторая антагонистичность между уровнями содержания в моче мелатонина и тропных гормонов гипофиза - лютеинизи- рующего (ЛГ) и фолликулостимулирующего (ФСГ), в мень- шей степени - половых гормонов эстрогенов и прегнан- диола. Предполагая такую зависимость и воздействуя на ра- боту шишковидной железы путем применения внешних факторов, можно регулировать продукцию мелатонина. K.В. Даниленко, E.А.Самойлова в 2007 г. показали, что экспозиция яркого света по утрам в фолликулярную фазу у жен- щин с несколько удлиненным МЦ и бесплодием приводит к укорочению цикла и нормализации уровней гипофизар- ных гормонов, росту фолликула и увеличению числа овуля- ций. Значительный интерес представляют исследования влияния мелатонина на уровень пролактина, так как хо- рошо известно, что пролактин вовлечен в регуляцию про- дукции эстрогенов. Однако данные литературы по этому вопросу неоднозначны. Одни авторы обнаружили стиму- лирующий эффект мелатонина на секрецию пролактина, в то время как другие - угнетающий, не оговаривая при этом, как правило, времени проведения эксперимента [9, 10]. В работе Ф.А.Фаттаховой (1987 г.) была показана повышен- ная суточная экскреция мелатонина с мочой у больных с гиперпролактинемией. Лечение пациентов Парлоделом приводило не только к нормализации уровня пролактина, но и к снижению экскреции мелатонина [19]. С другой сто- роны, Э.Б.Арушанян (1991 г.) выявил, что продолжительное (в течение нескольких недель) введение мелатонина людям снижает уровень пролактина в плазме крови [6]. L.Gao и со- авт. (2001 г.) в эксперименте показали дозозависимое инги- бирующее действие мелатонина на рост пролактиномы, вызванной 17β-эстрадиолом. Подавляющий эффект мела- тонина на секрецию пролактина происходит путем инги- бирования экспрессии гена пролактина и синтеза ДНК. Ме- латонин способен регулировать ночную секрецию пролак- тина независимо от сна. Кроме того, умеренная гиперпро- лактинемия может быть необычайно чувствительна к вве- дению мелатонина. Повышенная амплитуда и продолжительность секреции мелатонина определяются при гипоталамической амено- рее. При недостаточности секреции мелатонина эпифизом происходят повышение продукции ФСГ, персистенция фолликула или поликистоз яичников, что в конечном итоге приводит к гиперэстрогении. У больных с надпочечниковой гиперандрогенией R.Lu- boshytzky и соавт. (2002 г.) выявили более высокие уровни экскреции мелатонина сульфата с мочой, чем у пациенток с идиопатическим гирсутизмом и у здоровых женщин. То же было выявлено и у больных с синдромом поликистоз- ных яичников [18]. На фоне лечения Диане-35 экскреция мелатонина сульфата снижалась до нормальных значений. Назначение половых стероидных гормонов модулирует работу шишковидной железы и снижает синтез мелато- нина через активацию специфических андрогеновых и эстрогеновых рецепторов. Не исключена связь гормонов с иными, чем мелатонин, эпифизарными субстанциями. Так, эпифизарные пептиды влияют на метаболизм триптофана, усиливая процессы его превращения в серотонин и затем в мелатонин. С возрастом интенсивность этих процессов уменьшается [12]. Однако делать какое-либо заключение о влиянии эндокринных органов на активность эпифиза, в частности на синтез и секрецию мелатонина, у людей преждевременно. Противоопухолевая активность Одним из наиболее важных свойств мелатонина следует признать его противоопухолевую активность. В настоящее время общепризнано, что экспериментальные воздей- ствия, которые активизируют функцию пинеальной же- лезы, или введение мелатонина сокращают число случаев возникновения и развития опухолей, в то время как пинеалэктомия стимулирует рост опухолей. Важным мо- ментом в понимании роли мелатонина является его спо- собность препятствовать росту опухоли, блокируя стиму- лирующие эффекты других гормонов и факторов роста. Опубликованы сообщения, касающиеся ингибирующего действия мелатонина на рост клеток, зависимых от поло- вых стероидных гормонов, а также на развитие экспери- ментальных злокачественных опухолей в условиях in vivo и in vitro [15, 25, 26]. Во многих ситуациях одним из вариан- тов реакции на развитие опухолей является уменьшение содержания мелатонина. Приведенные ранее данные о влиянии мелатонина на разные уровни регуляции овуляторно-менструальной функции, пролиферацию клеток и канцерогенез подтвер- ждают регуляторную роль мелатонина в возникновении гиперпластических процессов эндометрия. Связь между нарушением синтеза, метаболизма мелатонина и патоге- незом рака тела матки показана во многих работах [12-14, 21]. Снижение уровня синтеза и секреции мелато- нина рассматривается как дополнительный фактор риска для развития рака тела матки, так как мелатонин обладает антиэстрогенными свойствами. Изучение содержания ме- латонина в крови у 10 женщин с аденокарциномой тела матки обнаружило существенное снижение его концент- рации по сравнению со здоровыми пациентками. При анализе циркадного ритма мелатонина у пациенток с ра- ком тела матки также наблюдали сокращение ритма про- дукции мелатонина (до 80%) по сравнению со здоровыми людьми. В регуляции гомеостаза эндометрия принимают участие не только эстрогены, но и биогенные амины и пептидные гормоны, вырабатываемые клетками АПУД-системы. Нор- мальная слизистая оболочка полости матки содержит апу- доциты в небольшом количестве. В атрофичном эндомет- рии апудоциты не найдены. В гиперплазированном эндо- метрии эндокринные клетки выявлены у 13,8% обследован- ных, при этом происходит увеличение числа апудоцитов по сравнению с нормой до 24,6±2,34. У больных с поли- пами апудоциты не удалось идентифицировать ни в одном из наблюдений. Апудоциты эндометрия продуцируют ме- латонин, серотонин, хорионический гонадотропин - ве- щества, способные влиять на процессы клеточного деле- ния, замедляя пролиферацию клеток и опухолевый рост. Вместе с тем обнаружение высокого содержания апудоци- тов при железистой и атипической гиперплазии эндомет- рия указывает на высокий риск малигнизации. Собственные данные Проведенные нами исследования показали, что в отличие от здоровых женщин при гиперпластических процес- сах эндометрия происходят разнонаправленные измене- ния секреции мелатонина, которые демонстрируют сте- пень нарушения компенсаторных возможностей орга- низма. В целом при гиперплазии эндометрия наблюдается уменьшение секреции мелатонина в основном за счет сни- жения ночного синтеза, причем, чем дольше протекает за- болевание, тем ниже уровень мелатонина определяется у больной. Снижение значений мелатонина сопровождается достоверным повышением количества свободного проге- стерона в сыворотке крови. При изучении эффективности разных схем гормональ- ной терапии гиперпластических процессов эндометрия была показана эффективность гестагенной терапии гипер- пластических процессов эндометрия в сочетании с препа- ратом мелатонина Мелаксен. У женщин с простой формой гиперплазии эндометрия без атипии, получавших терапию гестагенами в сочетании с мелатонином по 3 мг за 30 мин до сна в течение 3 мес, происходили повышение уровня ме- латонина до контрольных значений, нормализация пока- зателей эстрадиола, пролактина, уровня прогестерона в сы- воротке крови и не было резких колебаний уровней тесто- стерона. У 86,7% женщин зарегистрирован полный эффект. Это подтверждает, что назначение мелатонина в комбина- ции с традиционной гормональной терапией способствует улучшению результатов лечения больных с гиперплазией эндометрия без атипии [14]. Терапия климактерического синдрома На сегодняшний день наиболее изученной областью применения мелатонина в гинекологической практике яв- ляется лечение климактерических расстройств. У людей в разные возрастные периоды выявлена взаимосвязь между активностью эпифиза и гипоталамо-гипофизарной-гонад- ной оси. Период менопаузы сопровождается изменениями в функции гипоталамуса и лимбической системы, синтезе и метаболизме нейротрансмиттеров, происходит сниже- ние содержания серотонина в тканях мозга, его концентра- ция уменьшается на 50%, а также отмечается дисбаланс се- ротонина и мелатонина. Этот факт подтверждается у всех млекопитающих. Участие мелатонина в регуляции эстраль- ных циклов доказывается геронтологическими исследова- ниями, показавшими, что хроническое введение этого гор- мона старым крысам, у которых нарушается ритм его син- теза, отодвинуло у них сроки завершения половой циклич- ности. Было показано, что циркадная ритмичность мелато- нина и абсолютные значения в плазме крови сравнимы у человека и обезьян. Содержание мелатонина в плазме пе- риферической крови у самок макак-резус претерпевает вы- сокоамплитудный суточный ритм, сходный с циркадным ритмом мелатонина у человека. В процессе старения у обезьян снижаются как среднесуточная концентрация ме- латонина, так и его содержание в ночные часы. У старых женщин среднесуточная концентрация мелатонина также снижается и составляет 38,1±2,7 пг/мл, что гораздо ниже уровня мелатонина, наблюдаемого у здоровых молодых. Пептидные препараты эпифиза в малых дозах восстанав- ливают нарушенную секрецию мелатонина у старых обезьян в ночное время и эстральные циклы [17]. R.Slopien и соавт. (2003 г.) изучали течение климактери- ческого синдрома в зависимости от уровней серотонина. Было выявлено прогрессивное снижение уровня серото- нина с 97,7±16,6 нг/мл у женщин с легким климактериче- ским синдромом до 36,2±24,1 нг/мл у женщин со средним и тяжелым синдромом. Это косвенно подтверждает, что вве- дение экзогенного мелатонина может способствовать нор- мализации состояния женщин с климактерическим син- дромом. Исследование, проведенное нами, подтвердило этот факт и позволило установить такую же прямую зави- симость между тяжестью климактерического синдрома у женщин и уровнем секреции эндогенного мелатонина. Было выявлено, что количество мелатонина сульфата в су- точной моче у больных с тяжелым климактерическим син- дромом составило 35,09±3,5 нг/мл, что в 2,27 раза ниже, чем у здоровых, у женщин со среднетяжелым синдромом - 44,01±7,92 нг/мл, что в 1,82 раза ниже контрольных цифр, при легком течении климакса значения мелатонина равня- лись 45,91±12,42 нг/мл - в 1,7 раза ниже группы сравнения. У женщин с низким уровнем мелатонина сульфата в суточ- ной моче степень тяжести климактерического синдрома зависела от степени повышения ФСГ и ЛГ, причем уровни гормонов гипофиза повышались пропорционально друг другу. На таком фоне изменения секреторной активности гипофиза со значительным повышением гонадотропных гормонов вполне логичны, поскольку у этих женщин отсут- ствует сдерживающее воздействие гормона шишковидной железы на гипофиз или оно недостаточно. Кроме того, в исследовании была продемонстрирована зависимость ме- таболических и медиаторных изменений, возникающих у женщин с климактерическим синдромом, от степени сни- жения секреции мелатонина. Включение в схему лечения климактерического синдрома препарата мелатонина Мелаксен позволило улучшить результат терапии. Женщи- нам с легким климактерическим синдромом Мелаксен на- значался в виде монотерапии по 1,5 мг за 30 мин до сна в течение 3 мес, затем по мере необходимости курсы повто- рялись. Больным с тяжелым и среднетяжелым климактери- ческим синдромом препарат назначался в сочетании с пре- паратами для заместительной гормональной терапии в той же дозе - 1,5 мг. На фоне такой комбинированной терапии уже после 1-го месяца лечения выявлена нормализация биохимических, гормональных и медиаторных измене- ний. Пациентки отмечали уменьшение приливов, улучше- ние общего самочувствия и повышение работоспособно- сти в отличии от женщин, которые получали только гормо- нальную терапию [11]. Участие мелатонина в развитии акушерской патологии Перспективным направлением изучения функции шишковидной железы и интересной областью применения эк- зогенного мелатонина является акушерство. Исследования S.Yellon, проведенные на беременных ов- цах в последний триместр беременности, показали, что шишковидная железа ответственна за 24-часовую циклич- ность выработки мелатонина не только у взрослой овцы, но и у ее плода. В 1979 г. были выявлены более высокие уровни мелатонина в пуповинной крови в конце беремен- ности у женщин при доношенном сроке, чем при прежде- временных родах [26]. Другое исследование показало цир- кадные изменения содержания мелатонина в грудном мо- локе у женщин через 3 мес после родов, причем уровень мелатонина в венозной плазме женщины напрямую корре- лировал с уровнем мелатонина в грудном молоке. Содержа- ние мелатонина в ночное время в плазме составило 280±34 пмоль/л, а в грудном молоке - 99±26 пмоль/л, тогда как в дневное время мелатонин не определялся ни в венозной плазме, ни в грудном молоке [25]. Есть данные современ- ных исследований, показывающие, что мелатонин влияет на сократимость миометрия в поздние сроки беременно- сти. Действие мелатонина осуществляется через рецеп- торы MTNR1B, которые экспрессируются в миометрии и синергично с окситоцином приводят к маточным сокра- щениям. Подавление эндогенного мелатонина с помощью яркого света приводит к обратимому подавлению сокраще- ний матки [29]. Заключение Таким образом, приведенный литературный обзор показывает, что мелатонин обладает уникальными адаптив- ными, регулирующими возможностями, нарушение про- дукции мелатонина в любом возрасте может привести к серьезным расстройствам функционирования репродук- тивной системы. Использование экзогенного мелатонина для лечения патологического климакса и гиперпластиче- ских процессов эндометрия в виде монотерапии или в ком- бинации с традиционными препаратами уже позволяет по- высить эффективность терапии. К сожалению, на сего- дняшний день в литературе нет информации о примене- нии препаратов мелатонина в акушерской практике. Учи- тывая приведенные данные о механизмах влияния эндо- генного мелатонина на органы репродуктивной системы вне беременности, вопрос дальнейшего изучения влияния эндогенного и экзогенного мелатонина является перспек- тивным направлением как в акушерстве, так и в гинеколо- гии.