The use of melatonin in obstetric practice

Abstract

This review shows the role of the pineal gland and its main hormone melatonin in the regulation of the reproductive system, gynecological pathology and obstetric practice, given the possibility of correcting certain pathological states by administration of exogenous melatonin (Melaxen).

Full Text

С екреторные клетки эпифиза выделяют в кровь гормон мелатонин - одно из эволюционно древнейших био- химических веществ. Мелатонин был открыт амери- канским дерматологом А.Лернером в 1950-х годах. Данный гормон синтезируется из аминокислоты триптофана, посту- пающей в организм с пищей. Попав с кровотоком в эпифиз, триптофан превращается в серотонин с участием фермен- тов триптофангидроксилазы и 5-окситриптофандекарбок- силазы, затем с помощью ферментов N-ацетилтрансферазы и оксииндол-О-метилтрансферазы из серотонина образу- ется мелатонин. Он не накапливается в эпифизе, а немед- ленно выбрасывается в кровь и спинномозговую жидкость. Эпифиз у человека увеличивается примерно до 2 лет и со- храняет более или менее постоянный размер до 18-20 лет, позднее в нем откладываются соли кальция и магния. Содер- жание мелатонина в плазме крови у человека ночью варь- ирует от 60 до 110 нг/мл, днем - ниже 20 нг/мл. Установлена тесная корреляция между уровнем мелатонина в плазме крови и количеством метаболита мелатонина 6-сульфаток- симелатонина в плазме и моче, соответственно, его суточная экскреция отражает продукцию мелатонина. У большинства здоровых людей зарегистрирована стабильность индивиду- альной ритмической секреции мелатонина с индивидуаль- ными ее колебаниями, у остальных секреция его может быть аритмична [17]. При патологии возможно нарушение цир- кадного биоритма экскреции мелатонина с мочой наряду с количественными изменениями. Соответственно, можно определить содержание мелатонина в организме простым неинвазивным способом в суточной моче и по отклонениям его уровня судить о тех или иных нарушениях. Выделяют центральное и периферическое звенья мела- тонинпродуцирующих клеток. Центральное звено вклю- чает мелатонинпродуцирующие клетки пинеальной же- лезы и зрительной системы [14, 22]. К периферическому звену следует отнести все остальные апудоциты в других органах. Клетки, продуцирующие мелатонин, обнаружены в желудочно-кишечном тракте, печени, почках, надпочеч- никах, поджелудочной, щитовидной железе, яичниках, эн- дометрии и других органах [7, 14], что отражает его ключе- вую роль как межклеточного нейроэндокринного регуля- тора и координатора многих сложных и взаимосвязанных биологических процессов. Экстрапинеальный мелатонин также может действовать как типичный гормон, достигая далеко расположенных клеток-мишеней с помощью кровотока [13]. Таким образом, мелатонин обладает не только центральным, но и периферическим действием. Молекулярные механизмы действия эпифизарного мела- тонина остаются до сих пор не изученными. Предполага- ется, что мелатонин через свои рецепторы на гонадотро- фах действует на секрецию в кровь гормонов гипофиза и посредством уже гонадотропинов - на репродуктивную систему. Эпифизарный контроль за деятельностью желез внутренней секреции осуществляется двумя путями: прямо - через специализированные рецепторы в тканях желез и опосредованно - за счет вмешательства в деятель- ность центральных механизмов регуляции всей эндокрин- ной сферы. Не исключено, что эффекты мелатонина могут осуществляться посредством и других механизмов. Цирку- лирующий мелатонин влияет на собственный уровень по принципу отрицательной обратной связи через мелатони- новые рецепторы, которые в достаточном количестве при- сутствуют на мембране пинеалоцитов. Значительная плот- ность рецепторов, как мелатонина, так и нейромедиаторов, обнаружена в клетках самого эпифиза [6]. Установлена не- одинаковая чувствительность рецепторов на протяжении суток с максимумом в ночные часы. Также показана четкая корреляция между колебаниями числа мест связывания ме- латонина в гипоталамусе животных и величиной ответа на мелатонин. Предполагается существование не только ритма выделения мелатонина пинеальной железой, но и ритма чувствительности периферических рецепторов к воздействию данного гормона [9]. Кроме того, в эпифизе идентифицированы разные гормональные рецепторы [21], что указывает на наличие взаимовлияний между ним и дру- гими эндокринными органами. Биохимические эффекты экзогенного мелатонина опре- деляются запуском секреции эндогенного гормона либо других эпифизарных факторов [24]. Участие в регуляции эндокринной системы Мелатонин участвует в регуляции многих важных физиологических процессов, таких как созревание и развитие половых органов. Он стимулирует поглощение глюкозы и депонирование гликогена в тканях, увеличивает концент- рацию аденозинтрифосфата и креатинфосфата, стимули- рует метаболизм свободных радикалов, иммунный ответ, пролиферацию и дифференцировку клеток, противоопу- холевое действие [10]. В секреторной активности эпифиза выделяют три пе- риода: максимальная секреция мелатонина отмечена в дет- ском возрасте; в 11-14 лет снижение продукции мелато- нина эпифизом запускает гормональные механизмы поло- вого созревания. И еще одно значимое снижение активно- сти железы совпадает по времени с наступлением мено- паузы [18], поэтому резкое снижение мелатонина наблюда- ется в возрастном периоде от 45 до 60 лет. По мере старе- ния снижаются не только базальный уровень, но и пики секреции мелатонина [2, 3]. Примером первичного вмешательства мелатонина в сек- реторные процессы периферических желез может яв- ляться отношение эпифиза с яичниками [5, 6]. Эстрадиол, добавленный в среду, которая содержит эпифизарную ткань в концентрации, близкой к физиологической, усили- вает О-метилирование N-ацетилсеротонина в мелатонин. Из этого следует, что относительный или абсолютный де- фицит эстрогенов, неизбежно сопровождающий старение женского организма, приводит к существенным сдвигам в регуляторных системах универсального реагирования [1, 3, 18]. Прогрессирующее снижение в постменопаузе уровня эстрогенов, являющихся неферментативным звеном анти- оксидантной системы, приводит к снижению антиокси- дантной защиты и обусловливает снижение стрессоустой- чивости организма женщины за счет нарастающего дисба- ланса между про- и антиоксидантными процессами [15]. За- местительная гормональная терапия эстрогенами в сочета- нии с мелатонином приводит к более быстрому восстанов- лению повреждений [16]. Нарушение суточного ритма смены светового режима приводит к десинхронизации вы- работки мелатонина. Искусственное увеличение продол- жительности светового периода в течение дня у крыс уве- личивает продолжительность эстрального цикла и в неко- торых случаях нарушает регулярность. Круглосуточное воздействие света у большинства грызунов в короткие сроки приводит к развитию персистирующего эструса, а затем переходит в анэструс, который является эквивален- том климактерического синдрома у женщин. Подобные за- кономерности характерны и для человеческого организма. Так, воздействие света в ночное время укорачивает продол- жительность менструального цикла (МЦ) у женщин с дли- ной цикла более 33 дней [4]. Проходя через плаценту, эндогенный мелатонин спосо- бен регулировать циркадный ритм плода через организа- цию функции супрахиазматического ядра. Отсутствие этого синхронизирующего эффекта может привести к ней- роповеденческим отклонениям у потомства. Кроме того, мелатонин защищает развивающийся плод от окислитель- ного стресса. Гормон производится в плаценте и способен поддерживать оптимальную функцию этого органа [27]. Исследования, проведенные отечественными и зарубеж- ными учеными, показали, что длительная работа в ночную смену приводит к увеличению частоты развития рака мо- лочной железы у женщин [8]. Накоплены и данные об изменении у женщин продукции мелатонина в зависимости от фазы МЦ. Они носят неодно- значный характер. R.Reiter (1980 г.) не выявил различий в секреции мелатонина на разных стадиях МЦ. У молодых женщин с нормальным МЦ минимальные уровни мелато- нина регистрируются в овуляторную фазу. Снижение экс- креции мелатонина в этот период, по мнению С.В.Герман (1993 г.), способствует уменьшению ингибирующего влия- ния на гонады и, очевидно, связано с наступлением овуля- ции и с последующим расцветом желтого тела на фоне еще не резко увеличивающейся инкреторной функции эпи- физа. Отмеченные изменения связывают с влиянием мела- тонина на продукцию гонадотропинов, вазопрессина и ок- ситоцина. При изучении МЦ прослеживалась некоторая антагонистичность между уровнями содержания в моче мелатонина и тропных гормонов гипофиза - лютеинизи- рующего (ЛГ) и фолликулостимулирующего (ФСГ), в мень- шей степени - половых гормонов эстрогенов и прегнан- диола. Предполагая такую зависимость и воздействуя на ра- боту шишковидной железы путем применения внешних факторов, можно регулировать продукцию мелатонина. K.В. Даниленко, E.А.Самойлова в 2007 г. показали, что экспозиция яркого света по утрам в фолликулярную фазу у жен- щин с несколько удлиненным МЦ и бесплодием приводит к укорочению цикла и нормализации уровней гипофизар- ных гормонов, росту фолликула и увеличению числа овуля- ций. Значительный интерес представляют исследования влияния мелатонина на уровень пролактина, так как хо- рошо известно, что пролактин вовлечен в регуляцию про- дукции эстрогенов. Однако данные литературы по этому вопросу неоднозначны. Одни авторы обнаружили стиму- лирующий эффект мелатонина на секрецию пролактина, в то время как другие - угнетающий, не оговаривая при этом, как правило, времени проведения эксперимента [9, 10]. В работе Ф.А.Фаттаховой (1987 г.) была показана повышен- ная суточная экскреция мелатонина с мочой у больных с гиперпролактинемией. Лечение пациентов Парлоделом приводило не только к нормализации уровня пролактина, но и к снижению экскреции мелатонина [19]. С другой сто- роны, Э.Б.Арушанян (1991 г.) выявил, что продолжительное (в течение нескольких недель) введение мелатонина людям снижает уровень пролактина в плазме крови [6]. L.Gao и со- авт. (2001 г.) в эксперименте показали дозозависимое инги- бирующее действие мелатонина на рост пролактиномы, вызванной 17β-эстрадиолом. Подавляющий эффект мела- тонина на секрецию пролактина происходит путем инги- бирования экспрессии гена пролактина и синтеза ДНК. Ме- латонин способен регулировать ночную секрецию пролак- тина независимо от сна. Кроме того, умеренная гиперпро- лактинемия может быть необычайно чувствительна к вве- дению мелатонина. Повышенная амплитуда и продолжительность секреции мелатонина определяются при гипоталамической амено- рее. При недостаточности секреции мелатонина эпифизом происходят повышение продукции ФСГ, персистенция фолликула или поликистоз яичников, что в конечном итоге приводит к гиперэстрогении. У больных с надпочечниковой гиперандрогенией R.Lu- boshytzky и соавт. (2002 г.) выявили более высокие уровни экскреции мелатонина сульфата с мочой, чем у пациенток с идиопатическим гирсутизмом и у здоровых женщин. То же было выявлено и у больных с синдромом поликистоз- ных яичников [18]. На фоне лечения Диане-35 экскреция мелатонина сульфата снижалась до нормальных значений. Назначение половых стероидных гормонов модулирует работу шишковидной железы и снижает синтез мелато- нина через активацию специфических андрогеновых и эстрогеновых рецепторов. Не исключена связь гормонов с иными, чем мелатонин, эпифизарными субстанциями. Так, эпифизарные пептиды влияют на метаболизм триптофана, усиливая процессы его превращения в серотонин и затем в мелатонин. С возрастом интенсивность этих процессов уменьшается [12]. Однако делать какое-либо заключение о влиянии эндокринных органов на активность эпифиза, в частности на синтез и секрецию мелатонина, у людей преждевременно. Противоопухолевая активность Одним из наиболее важных свойств мелатонина следует признать его противоопухолевую активность. В настоящее время общепризнано, что экспериментальные воздей- ствия, которые активизируют функцию пинеальной же- лезы, или введение мелатонина сокращают число случаев возникновения и развития опухолей, в то время как пинеалэктомия стимулирует рост опухолей. Важным мо- ментом в понимании роли мелатонина является его спо- собность препятствовать росту опухоли, блокируя стиму- лирующие эффекты других гормонов и факторов роста. Опубликованы сообщения, касающиеся ингибирующего действия мелатонина на рост клеток, зависимых от поло- вых стероидных гормонов, а также на развитие экспери- ментальных злокачественных опухолей в условиях in vivo и in vitro [15, 25, 26]. Во многих ситуациях одним из вариан- тов реакции на развитие опухолей является уменьшение содержания мелатонина. Приведенные ранее данные о влиянии мелатонина на разные уровни регуляции овуляторно-менструальной функции, пролиферацию клеток и канцерогенез подтвер- ждают регуляторную роль мелатонина в возникновении гиперпластических процессов эндометрия. Связь между нарушением синтеза, метаболизма мелатонина и патоге- незом рака тела матки показана во многих работах [12-14, 21]. Снижение уровня синтеза и секреции мелато- нина рассматривается как дополнительный фактор риска для развития рака тела матки, так как мелатонин обладает антиэстрогенными свойствами. Изучение содержания ме- латонина в крови у 10 женщин с аденокарциномой тела матки обнаружило существенное снижение его концент- рации по сравнению со здоровыми пациентками. При анализе циркадного ритма мелатонина у пациенток с ра- ком тела матки также наблюдали сокращение ритма про- дукции мелатонина (до 80%) по сравнению со здоровыми людьми. В регуляции гомеостаза эндометрия принимают участие не только эстрогены, но и биогенные амины и пептидные гормоны, вырабатываемые клетками АПУД-системы. Нор- мальная слизистая оболочка полости матки содержит апу- доциты в небольшом количестве. В атрофичном эндомет- рии апудоциты не найдены. В гиперплазированном эндо- метрии эндокринные клетки выявлены у 13,8% обследован- ных, при этом происходит увеличение числа апудоцитов по сравнению с нормой до 24,6±2,34. У больных с поли- пами апудоциты не удалось идентифицировать ни в одном из наблюдений. Апудоциты эндометрия продуцируют ме- латонин, серотонин, хорионический гонадотропин - ве- щества, способные влиять на процессы клеточного деле- ния, замедляя пролиферацию клеток и опухолевый рост. Вместе с тем обнаружение высокого содержания апудоци- тов при железистой и атипической гиперплазии эндомет- рия указывает на высокий риск малигнизации. Собственные данные Проведенные нами исследования показали, что в отличие от здоровых женщин при гиперпластических процес- сах эндометрия происходят разнонаправленные измене- ния секреции мелатонина, которые демонстрируют сте- пень нарушения компенсаторных возможностей орга- низма. В целом при гиперплазии эндометрия наблюдается уменьшение секреции мелатонина в основном за счет сни- жения ночного синтеза, причем, чем дольше протекает за- болевание, тем ниже уровень мелатонина определяется у больной. Снижение значений мелатонина сопровождается достоверным повышением количества свободного проге- стерона в сыворотке крови. При изучении эффективности разных схем гормональ- ной терапии гиперпластических процессов эндометрия была показана эффективность гестагенной терапии гипер- пластических процессов эндометрия в сочетании с препа- ратом мелатонина Мелаксен. У женщин с простой формой гиперплазии эндометрия без атипии, получавших терапию гестагенами в сочетании с мелатонином по 3 мг за 30 мин до сна в течение 3 мес, происходили повышение уровня ме- латонина до контрольных значений, нормализация пока- зателей эстрадиола, пролактина, уровня прогестерона в сы- воротке крови и не было резких колебаний уровней тесто- стерона. У 86,7% женщин зарегистрирован полный эффект. Это подтверждает, что назначение мелатонина в комбина- ции с традиционной гормональной терапией способствует улучшению результатов лечения больных с гиперплазией эндометрия без атипии [14]. Терапия климактерического синдрома На сегодняшний день наиболее изученной областью применения мелатонина в гинекологической практике яв- ляется лечение климактерических расстройств. У людей в разные возрастные периоды выявлена взаимосвязь между активностью эпифиза и гипоталамо-гипофизарной-гонад- ной оси. Период менопаузы сопровождается изменениями в функции гипоталамуса и лимбической системы, синтезе и метаболизме нейротрансмиттеров, происходит сниже- ние содержания серотонина в тканях мозга, его концентра- ция уменьшается на 50%, а также отмечается дисбаланс се- ротонина и мелатонина. Этот факт подтверждается у всех млекопитающих. Участие мелатонина в регуляции эстраль- ных циклов доказывается геронтологическими исследова- ниями, показавшими, что хроническое введение этого гор- мона старым крысам, у которых нарушается ритм его син- теза, отодвинуло у них сроки завершения половой циклич- ности. Было показано, что циркадная ритмичность мелато- нина и абсолютные значения в плазме крови сравнимы у человека и обезьян. Содержание мелатонина в плазме пе- риферической крови у самок макак-резус претерпевает вы- сокоамплитудный суточный ритм, сходный с циркадным ритмом мелатонина у человека. В процессе старения у обезьян снижаются как среднесуточная концентрация ме- латонина, так и его содержание в ночные часы. У старых женщин среднесуточная концентрация мелатонина также снижается и составляет 38,1±2,7 пг/мл, что гораздо ниже уровня мелатонина, наблюдаемого у здоровых молодых. Пептидные препараты эпифиза в малых дозах восстанав- ливают нарушенную секрецию мелатонина у старых обезьян в ночное время и эстральные циклы [17]. R.Slopien и соавт. (2003 г.) изучали течение климактери- ческого синдрома в зависимости от уровней серотонина. Было выявлено прогрессивное снижение уровня серото- нина с 97,7±16,6 нг/мл у женщин с легким климактериче- ским синдромом до 36,2±24,1 нг/мл у женщин со средним и тяжелым синдромом. Это косвенно подтверждает, что вве- дение экзогенного мелатонина может способствовать нор- мализации состояния женщин с климактерическим син- дромом. Исследование, проведенное нами, подтвердило этот факт и позволило установить такую же прямую зави- симость между тяжестью климактерического синдрома у женщин и уровнем секреции эндогенного мелатонина. Было выявлено, что количество мелатонина сульфата в су- точной моче у больных с тяжелым климактерическим син- дромом составило 35,09±3,5 нг/мл, что в 2,27 раза ниже, чем у здоровых, у женщин со среднетяжелым синдромом - 44,01±7,92 нг/мл, что в 1,82 раза ниже контрольных цифр, при легком течении климакса значения мелатонина равня- лись 45,91±12,42 нг/мл - в 1,7 раза ниже группы сравнения. У женщин с низким уровнем мелатонина сульфата в суточ- ной моче степень тяжести климактерического синдрома зависела от степени повышения ФСГ и ЛГ, причем уровни гормонов гипофиза повышались пропорционально друг другу. На таком фоне изменения секреторной активности гипофиза со значительным повышением гонадотропных гормонов вполне логичны, поскольку у этих женщин отсут- ствует сдерживающее воздействие гормона шишковидной железы на гипофиз или оно недостаточно. Кроме того, в исследовании была продемонстрирована зависимость ме- таболических и медиаторных изменений, возникающих у женщин с климактерическим синдромом, от степени сни- жения секреции мелатонина. Включение в схему лечения климактерического синдрома препарата мелатонина Мелаксен позволило улучшить результат терапии. Женщи- нам с легким климактерическим синдромом Мелаксен на- значался в виде монотерапии по 1,5 мг за 30 мин до сна в течение 3 мес, затем по мере необходимости курсы повто- рялись. Больным с тяжелым и среднетяжелым климактери- ческим синдромом препарат назначался в сочетании с пре- паратами для заместительной гормональной терапии в той же дозе - 1,5 мг. На фоне такой комбинированной терапии уже после 1-го месяца лечения выявлена нормализация биохимических, гормональных и медиаторных измене- ний. Пациентки отмечали уменьшение приливов, улучше- ние общего самочувствия и повышение работоспособно- сти в отличии от женщин, которые получали только гормо- нальную терапию [11]. Участие мелатонина в развитии акушерской патологии Перспективным направлением изучения функции шишковидной железы и интересной областью применения эк- зогенного мелатонина является акушерство. Исследования S.Yellon, проведенные на беременных ов- цах в последний триместр беременности, показали, что шишковидная железа ответственна за 24-часовую циклич- ность выработки мелатонина не только у взрослой овцы, но и у ее плода. В 1979 г. были выявлены более высокие уровни мелатонина в пуповинной крови в конце беремен- ности у женщин при доношенном сроке, чем при прежде- временных родах [26]. Другое исследование показало цир- кадные изменения содержания мелатонина в грудном мо- локе у женщин через 3 мес после родов, причем уровень мелатонина в венозной плазме женщины напрямую корре- лировал с уровнем мелатонина в грудном молоке. Содержа- ние мелатонина в ночное время в плазме составило 280±34 пмоль/л, а в грудном молоке - 99±26 пмоль/л, тогда как в дневное время мелатонин не определялся ни в венозной плазме, ни в грудном молоке [25]. Есть данные современ- ных исследований, показывающие, что мелатонин влияет на сократимость миометрия в поздние сроки беременно- сти. Действие мелатонина осуществляется через рецеп- торы MTNR1B, которые экспрессируются в миометрии и синергично с окситоцином приводят к маточным сокра- щениям. Подавление эндогенного мелатонина с помощью яркого света приводит к обратимому подавлению сокраще- ний матки [29]. Заключение Таким образом, приведенный литературный обзор показывает, что мелатонин обладает уникальными адаптив- ными, регулирующими возможностями, нарушение про- дукции мелатонина в любом возрасте может привести к серьезным расстройствам функционирования репродук- тивной системы. Использование экзогенного мелатонина для лечения патологического климакса и гиперпластиче- ских процессов эндометрия в виде монотерапии или в ком- бинации с традиционными препаратами уже позволяет по- высить эффективность терапии. К сожалению, на сего- дняшний день в литературе нет информации о примене- нии препаратов мелатонина в акушерской практике. Учи- тывая приведенные данные о механизмах влияния эндо- генного мелатонина на органы репродуктивной системы вне беременности, вопрос дальнейшего изучения влияния эндогенного и экзогенного мелатонина является перспек- тивным направлением как в акушерстве, так и в гинеколо- гии.