Modern tocolytic therapy in treatment of threatening preterm birth (literature review)

Full Text

Актуальность проблемы преждевременных родов (ПР) на протяжении многих лет является очень высокой. Частота данной патологии, несмотря на усовершенствование методов диагностики и лечения, остается на прежнем уровне [1]. ПР являются важной медико-социальной и демографической проблемой в силу высокой частоты осложнений и перинатальной смертности. Согласно данным Всемирной организации здравоохранения ежегодно в мире происходит 5-6% ПР, а по данным некоторых исследователей, частота этого осложнения составляет 15-20% наблюдений [2-4]. Недоношенные дети требуют оказания высококвалифицированной и дорогостоящей медицинской помощи. При этом перинатальная смертность, а также частота разных осложнений среди них остаются высокими [5]. ПР - важнейшая проблема не только акушерства, но и неонатологии, поскольку именно недоношенные дети определяют уровень перинатальной смертности и младенческой заболеваемости. В России частота ПР составляет 5-12%, но недоношенные новорожденные определяют 70% ранней неонатальной и 75% детской смертности [6, 7]. Несмотря на все усилия научного и практического акушерства, частота ПР за последнее десятилетие не снижается. При этом следует учитывать тот факт, что в последние годы увеличилось число женщин, входящих в группу риска по развитию ПР, к которым относятся пациентки с рубцом на матке, экстрагенитальными заболеваниями [8]. Значительная роль в отсутствии тенденции к снижению количества ПР принадлежит широкому внедрению вспомогательных репродуктивных технологий, таких как экстракорпоральное оплодотворение, интрацитоплазматическая (или внутриклеточная) инъекция сперматозоида, в связи с чем возросло количество многоплодных беременностей, являющихся фактором риска преждевременного прерывания и ПР [8-10]. Значимость диагностических методик Необходимо уделять особое внимание современным методам диагностики истинной угрозы преждевременного прерывания беременности. В исследованиях, выполненных R.Goldenberg, B.Mercer и соавт. в 1996 г., было показано, что только 20% женщин с подозрением на угрозу ПР действительно рожали преждевременно, а у 80% роды происходили в срок. То есть имела место гипердиагностика [16]. При постановке диагноза угрозы ПР следует полагаться на объективные факторы. К ним относятся: периодические кровяные выделения из половых путей, подтекание околоплодных вод, показатели тензометрии (4 и более сокращений матки в 1 ч), оценка состояния шейки матки 4 и более баллов по шкале Бишоп, укорочение шейки матки менее 3 см и расширение цервикального канала более 2 мм по данным ультразвукового исследования, положительный результат теста на определение фосфорилированной формы протеина-1, связывающего инсулиноподобный фактор роста, и фетального фибронектина в слизи цервикального канала [16, 17]. Терапевтические возможности Применяемые в настоящее время медикаментозные средства для лечения угрозы прерывания беременности не оказывают желаемого эффекта, так как на протяжении многих лет 15-25% желанных беременностей на фоне медикаментозного лечения заканчивается досрочным ее прерыванием. Кроме того, медикаментозные препараты могут негативно влиять на некоторые функции организма женщины, на внутриутробное состояние плода и здоровье новорожденных [2, 6, 18, 19]. Медикаментозная терапия, направленная на сохранение беременности, заключается в проведении токолиза. Для осуществления токолиза используют b-адреномиметики (фенотерол, гексопреналин, ритодрин), блокаторы рецепторов окситоцина (атосибан), блокаторы кальциевых каналов - БКК (нифедипин), микронизированный прогестерон, ингибиторы простагландинсинтетазы (индометацин), сульфат магния [12, 18]. В исследованиях, посвященных терапии при угрозе ПР, некоторые авторы рекомендуют в качестве препарата выбора гексопреналин - селективный b2-симпатомиметик, расслабляющий мускулатуру матки. Под его воздействием уменьшаются частота и интенсивность сокращений матки. Препарат угнетает самопроизвольные, а также вызванные окситоцином родовые схватки, во время родов нормализует чрезмерно сильные или нерегулярные схватки. Под действием гексопреналина в большинстве случаев преждевременные схватки прекращаются [19, 20]. Однако в литературе встречаются данные, что при применении данного препарата отмечались такие побочные эффекты, как головокружение, тахикардия, головная боль, повышение активности печеночных ферментов, возможно снижение артериального давления. В ряде случаев развиваются тошнота и рвота. В редких случаях - желудочковая экстрасистолия, боль в области сердца (кардиалгия). Эти симптомы быстро исчезали после прекращения применения препарата. Уровень сахара в крови повышался за счет гликогенолитического действия препарата (особенно при диабете). Диурез в начале лечения снижался. У пациенток со склонностью к задержке жидкости в тканях возникали отеки [20, 21]. В любом случае данный препарат возможно применять только для проведения острого токолиза, т.е. не более 48 ч. Применение данной группы препаратов на протяжении более длительного времени не только бесполезно, но и чревато развитием тяжелых побочных явлений. В руководствах по лечению в Испании, Бельгии, Дании и Норвегии в качестве предпочтительного токолитика при самопроизвольной преждевременной сократительной деятельности матки рекомендуют атосибан. В Италии, Франции и Германии он рекомендуется в качестве препарата 1-й линии наряду с включением антагонистов кальция или b2-агонистов. Атосибан - селективный антагонист окситоцин-вазопрессиновых рецепторов (Simhan, 2007), теоретически более эффективен при применении в более поздние сроки беременности, когда плотность и чувствительность рецепторов к окситоцину в миометрии значительно повышены [22, 23]. В двух плацебо-контролируемых исследованиях (613 женщин) установлено, что с атосибаном ассоциируются более низкая масса тела новорожденных и большее число неблагоприятных побочных реакций у матерей по сравнению с группой рожениц, получавших плацебо [24]. В сравнительных испытаниях атосибана с b2-адреномиметиками (при участии 575 женщин) было выявлено увеличение числа детей с массой тела менее 1500 г при рождении у матерей, которые получали этот препарат [25]. Абсолютных противопоказаний к применению атосибана нет, тем не менее некоторые авторы рекомендуют воздержаться от его применения до 28 нед беременности [22-26]. В доступной литературе имеется много разных сравнительных исследований эффективности БКК в терапии угрозы ПР. Метаанализ 12 таких рандомизированных плацебо-контролируемых исследований, охвативших более 1 тыс. женщин, был представлен в 2009 г. В качестве средства для острого токолиза БКК не оказались более эффективными, чем b-миметики и магнезиальная терапия, однако при длительной терапии в течение 7 дней оказывали более выраженный эффект. Кроме того, показано, что применение БКК снижает риск развития респираторного дистресс-синдрома (РДС), некротизирующего энтероколита, внутрижелудочковых кровоизлияний и неонатальной желтухи. Побочными эффектами применения препаратов на организм матери чаще всего являются снижение артериального давления за счет периферической вазодилатации, тошнота, чувство жара, головная боль и головокружение, а на организм плода - снижение маточного, пуповинного кровотока и сатурации О2 в плодовой крови [26, 27]. Антагонисты кальция, такие как нифедипин, используются как незаявленные - они не были объектом полной оценки дозировки. Следовательно, соотношение между эффективностью и побочным действием для этих лекарственных препаратов является неустановленным. В недавних сообщениях подчеркивается связь с антагонистами кальция нежелательных явлений у матери, таких как отек легких, инфаркт миокарда, тяжелая гипотензия и гипоксия. Механизм токолитического действия сернокислой магнезии связан с конкурированием с кальцием за мембранные транспортные каналы клетки. В базе данных Cochrane представлено 3 больших исследования эффективности применения магнезиальной терапии в случае угрозы ПР. По сравнению с плацебо магнезия значительно не снижала риск родов через 48 ч от начала терапии или развитие РДС. Однако в сравнительном исследовании эффективности магнезиальной терапии по сравнению с другими препаратами оказалось, что данная терапия эффективна не более и не менее, чем все остальные, по сравнению с b-миметиками, БКК, с использованием ингибиторов циклооксигеназы (ЦОГ), с плацебо [28, 29]. C применением сульфата магния связан рост случаев гибели плода при высоких дозах, что привело к преждевременному прекращению исследования [33]. На основании изложенного необходимы дополнительный поиск и изучение токолитической терапии, направленной на пролонгирование беременности при угрозе ПР. Механизм действия ингибиторов ЦОГ заключается в блоке синтеза простагландинов из арахидоновой кислоты. Индометацин является неспецифическим ингибитором ЦОГ, который применяется наиболее часто. В базе данных Cochrane имеются сообщения о более эффективном использовании индометацина в терапии угрозы ПР по сравнению с плацебо в течение 48 ч. Со стороны перинатальных исходов различий выявлено не было [27, 28, 30-32]. С применением нестероидных противовоспалительных препаратов связывают серьезные смертельные нежелательные явления, такие как синдром острой дыхательной недостаточности, и в исследованиях Royal College of Obstetricians and Gynaecologists не рекомендуется применять данные препараты при сроке беременности менее 32 нед. В настоящее время хорошо известно, что прогестерон блокирует генерализованное сокращение матки, что объясняется его антагонистическим действием на стимуляцию миометрия простагландином F2a. Это свойство натурального прогестерона расслаблять миометрий присуще не только самому прогестерону, но и его естественным метаболитам, которые образуются благодаря взаимодействию прогестерона с ферментом 5b-редуктаза. В результате этого образуются b-метаболиты (5b-прегнанолон, 5b-прегнандиол, 5b-прегнандион). Образование b-метаболитов начинается уже в кишечнике. Эти метаболиты имеются только у натурального прогестерона, так как взаимодействие с 5b-редуктазой возможно только при полной идентичности эндогенному прогестерону и копированию структуры его колец. Даже при незначительном изменении формулы прогестерона эта связь сразу теряется, и b-метаболиты не образуются. Именно поэтому ни один гестаген не обладает способностью расслаблять матку в той степени, в которой это осуществляет натуральный прогестерон [34]. Осуществляется расслабление матки главным образом за счет ингибиции связывания эндогенного окситоцина с рецепторами в матке, конкуренции с активаторами сокращения (окситоцин, серотонин, ацетилхолин, простагландин Е2), а также в результате повышения b-адренергического ответа. Прогестерон полностью безопасен для матери и плода и обладает необходимыми защитными регулирующими свойствами - это прежде всего контроль за уровнем андрогенов, антиальдостероновое действие, регуляция тонуса сосудистой стенки, регуляция выработки нейростероидов в центральной нервной системе, мягкое седативное действие. Именно поэтому использование натурального прогестерона расширяет возможности в лечении ряда осложнений у беременных женщин, одним из которых является угроза ПР. В последние годы появились исследования, направленные на изучение действия натурального прогестерона на миометрий в сроки беременности более 22-37 нед, а также исследования, связанные с отработкой схем терапии применения прогестерона при угрозе ПР. Перспективными и интересными в данном аспекте представляются препараты микронизированного прогестерона, позволяющие как усиливать местное влияние самого прогестерона на матку (вагинальный путь введения), так и добиваться действия его метаболитов (пероральный путь введения). Хорошо известно, что при лечении бесплодия или при поддержке беременности в I триместре предпочтительнее использовать вагинальный или комбинированный путь введения микронизированного прогестерона. Однако во второй половине беременности, в тех ситуациях, когда необходимо использовать уникальное свойство натурального прогестерона расслаблять матку, в большей степени оправдано его пероральное введение, хотя не исключаются и вагинальный, и комбинированный пути введения. Необходимо отметить, что в России разрешен только вагинальный путь введения микронизированного прогестерона. А.Т.Егорова, М.И.Базина рекомендуют терапию прогестероном во II и III триместрах беременности, так как она является обоснованной при угрожающих ПР, сопровождающихся структурными изменениями шейки матки [34]. Л.Г.Сичинава и Б.И.Баисова в исследовании применения натурального микронизированного прогестерона в форме вагинальных капсул подтверждают его высокую эффективность в лечении угрожающего и начавшегося аборта. Как показало данное исследование, микронизированный прогестерон может также использоваться и с профилактической целью у пациенток с привычным невынашиванием беременности эндокринного генеза. Побочных реакций при применении препарата не наблюдалось [1, 35-37]. В 2007 г. E.Fonseca руководил исследованием, посвященным применению прогестерона для профилактики ПР у пациенток с короткой шейкой матки (n=250). В основной группе беременные получали микронизированный прогестерон в дозировке 200 мг, пациентки из группы контроля - плацебо. В группе прогестерона частота ПР снизилась на 44% по сравнению с группой, получавшей плацебо. Единственный фактор риска ПР, на который прогестерон не оказывает влияния, - многоплодная беременность. Рандомизированное исследование и метаанализ показали, что при двуплодной беременности прогестерон не предотвращает развитие ПР на сроке до 34 нед [38-40]. Однако для оценки целесообразности использования прогестерона на фоне токолитической терапии были проведены дополнительные исследования. Они показали достаточно высокую эффективность прогестерона как препарата для поддерживающей токолитической терапии после угрозы ПР. Кроме того, на фоне профилактического приема прогестерона улучшались и другие показатели: снижался риск развития РДС, уменьшалась доля новорожденных с низкой массой тела [41]. Вагинальный прогестерон как средство для предотвращения ПР включен в клинические рекомендации европейских, канадских и американских профессиональных ассоциаций, что также свидетельствует о хорошей изученности и целесообразности применения данного средства у беременных с риском ПР. Так, в рекомендациях Американского конгресса акушеров и гинекологов (2008 г.) отмечено, что для профилактики повторных ПР прогестерон следует назначать женщинам с одноплодной беременностью, а также с самопроизвольными ПР из-за преждевременных родовых схваток или преждевременного разрыва плодных оболочек. Следует рассмотреть возможность назначения вагинального прогестерона женщинам без симптомов ПР со случайно обнаруженной очень короткой шейкой матки (менее 15 мм) [42]. Микронизированный прогестерон вагинально (100-300 мг) 1-2 раза в день (на 16−36-й неделях беременности) рекомендован женщинам, входящим в группу риска ПР [39, 40, 44]. S.Hassan и соавт. в 2011 г. доложили результаты крупнейшего к настоящему моменту клинического исследования, которые свидетельствуют, что применение вагинального прогестерона у женщин с длиной шейки матки 10-20 мм снижает частоту ПР до 35, 33 и 28 нед и сопровождается существенным снижением частоты РДС [45]. Итогом более чем 30-летнего изучения профилактики и лечения ПР стал метаанализ Роберто Ромеро, опубликованный в феврале 2012 г. в «Американском журнале акушерства и гинекологии». У 755 пациенток при бессимптомном укорочении шейки матки (менее 2,5 см) на фоне интравагинального применения микронизированного прогестерона отмечено существенное (1,8 раза) статистически достоверное снижение количества ПР в сроке до 33 нед. Среди дополнительных клинически значимых положительных следствий для плода в метаанализе отмечены достоверное сокращение РДС и выраженное (43%!) снижение неонатальной заболеваемости и смертности [46]. Данные литературы о применении прогестерона достаточно обширны, некоторые авторы считают целесообразным назначение его при угрозе прерывания в основном в I триместре беременности [35, 38], другие рекомендуют использовать его и в более поздние сроки [45]. Одним из результатов двойного слепого плацебо-контролируемого эксперимента, проведенного R.Erny и соавт. в 2004 г., была демонстрация того, что прием внутрь 400 мг микронизированного прогестерона во всех случаях угрозы прерывания беременности на 30-36-й неделе инициировал увеличение через 1 ч на 50% концентрации прогестерона в миометрии, что привело к уменьшению патологической сократительной активности матки у 80% беременных [44, 45]. Применение препаратов прогестерона во второй половине беременности признается не всеми специалистами, не все разделяют точку зрения о том, что угроза прерывания беременности в более поздние сроки может быть обусловлена недостаточным синтезом прогестерона в плаценте, хотя токолитический эффект естественного прогестерона хорошо известен [1, 32-36]. Меняющиеся в последнее время взгляды в акушерско-гинекологической среде на возможность использования тех или иных гестагенов в разные сроки беременности при угрозе ее прерывания обусловливают научный поиск в этом направлении, в том числе патогенетического обоснования. Проблема прерывания беременности и ПР, а также причин, вызывающих их, принципы ведения и лечения в настоящее время чрезвычайно актуальны. Необходимы дальнейшие исследования, способствующие появлению новых знаний, которые дадут возможность усовершенствовать диагностику, лечение и профилактику, а также снизить частоту прерывания беременности и ПР.

About the authors

A V Van

Email: Doctor_Van@mail.ru

A S Kulikova

Email: arinok_mgmsu@mail.ru

S A Zalesskaya

Email: sofa.zalesskaya@mail.ru

Yu E Dobrohotova

References

Supplementary files