Вирусные инфекции и репродуктивное здоровье

Аннотация

В обзорной статье представлены данные о роли генитальных вирусных инфекций в развитии патологии репродуктивной системы женщин и мужчин, влиянии их на фертильность и репродуктивные потери. Отражена роль иммуномодулирующей терапии при лечении вирусной генитальной инфекции, в частности, инозина пранобекса. Сделан вывод о необходимости своевременной диагностики, профилактики и эффективного лечения вирусных генитальных инфекций как у женщин, так и мужчин при проведении общей диспансеризации населения и особенно на этапе предгравидарной подготовки супружеских пар.

Полный текст

Ухудшение репродуктивного здоровья женщин и муж- чин в последние годы во всем мире связано с не- уклонным ростом инфекций, передаваемых половым путем (ИППП), особенно в возрастной группе до 35 лет. Во многом сложившаяся ситуация объясняется отсут- ствием в стране системы полового воспитания детей и под- ростков, поощрением со стороны общества и родителей гражданского брака молодых людей, ранним началом по- ловой жизни, частой сменой половых партнеров, безответ- ственным отношением к сексу и интимной гигиене. С уче- том повышенной общей заболеваемости всех групп насе- ления и развитием в связи с этим вторичных иммунодефи- цитных состояний, заболеваемость инфекциями, в том числе вирусными, возрастает. Среди значимых генитальных инфекций герпетическая и папилломавирусная являются наиболее распространен- ными, приводящими к тяжелым нарушениям не только женского, но мужского здоровья, осложнениям беременно- сти и перинатальной патологии. Инфекция, обусловленная вирусом простого герпеса Герпетическая инфекция характеризуется повсеместным распространением, 90% инфицированием человеческой популяции, пожизненной персистенцией вируса простого герпеса (ВПГ) в организме, значительным полиморфизмом клинических проявлений, торпидностью к существующим методам лечения. Генитальный герпес поражает органы мочеполовой системы, участвует в развитии у женщин ваги- нита, цервицита, эндометрита, сальпингоофорита, цистита. Главным резервуаром генитальной герпетической инфек- ции у женщин является канал шейки матки, у мужчин - мочеполовой тракт. Рецидивирование герпес-вирусной ин- фекции связано с изолированным или сочетанным дефек- том противогерпетического иммунитета - специфическим иммунодефицитом [1]. Врачу на приеме, принимающему примерно 30 пациенток за смену, следует представлять, что почти все они - носительницы ВПГ-1 и каждая 5-я рискует обострением ВПГ-2 [2]. Подтверждена высокая инфициро- ванность ВПГ-1 и 2 у женщин с трубно-перитонеальным бесплодием, нарушением у них нормального биоценоза влагалища и цервикальной слизи. Персистенция вируса со- провождается выраженными морфологическими и функ- циональными изменениями в яичниках и эндометрии [3]. Герпес-вирусы вызывают до 30% ранних спонтанных абортов и свыше 50% поздних выкидышей, занимают 2-е место после вируса краснухи по тератогенности [4]. Развитие ге- стоза (преэклампсии) у 65% женщин ассоциировано с ви- русным и бактериально-вирусным воспалением плаценты с преобладанием вирусного компонента при средней и тяже- лой степенях его тяжести [5]. С проявлениями внутриутроб- ных инфекций рождается от 10 до 53% детей. Именно буду- щая мать является основным источником инфекции у плода и новорожденного [6, 7]. При внутриутробном инфициро- вании плода мертворождаемость колеблется от 14,9 до 16,8%, а ранняя неонатальная заболеваемость - от 5,3 до 27,4% [8]. При антенатальной гибели плода признаки инфи- цирования смешанной бактериально-вирусной природы цитологически подтверждаются во всех (100%) плацентах, в том числе ее материнской части (децидуальной обо- лочке) - в 43,2% случаев, что свидетельствует о наличии у женщин хронического эндометрита [9]. Хроническая ви- русная инфекция может, в свою очередь, сама приводить к развитию иммунодефицитных состояний. Персистенция в эндометрии условно-патогенных микроорганизмов и виру- сов вызывает активационные процессы в лимфоцитах, которые сопровождаются повышением экспрессии ранних (CD25, CD71) и поздних (HLA-DR, CD95) активационных маркеров и синтеза провоспалительных цитокинов. Это служит препятствием к созданию в предимплантационный период локальной иммуносупрессии, необходимой для формирования защитного барьера, что может привести к прерыванию беременности [10]. Большую роль играет гени- тальный герпес и в распространении ВИЧ-инфекции среди групп высокого риска ИППП [11], развитии диспластиче- ских процессов и рака шейки матки [12]. Вирусная инфек- ция нередко сопровождает дисбиотические процессы вла- галища, что может определять частое рецидивирование процесса [13]. Герпес-вирусная инфекция имеет также важ- ное значение в патогенезе миомы матки, выполняя роль од- ного из триггерных факторов в процессах формирования миоматозного узла и быстрого роста опухоли [14]. Герпетическая инфекция поражает репродуктивную си- стему как женщин, так и мужчин. При углубленном обсле- довании у всех мужчин из пар со спонтанным и привыч- ным невынашиванием беременности обнаруживаются на- рушения микробиома урогенитального тракта, в том числе вирусные инфекции - у 100%, среди них вирус гениталь- ного герпеса - у 87,1% [15]. Обнаружение генома ВПГ в го- ловках подвижных и морфологически нормальных сперматозоидов позволяет предполагать возможность верти- кальной передачи вируса потомству во время оплодотворе- ния естественным путем или при применении разных ме- тодик вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), включая экстракорпоральное оплодотворение (ЭКО)/ИКСИ (Intra Cytoplasmic Sperm Injection, ICSI). Герпе- тическое инфицирование сперматозоидов статистически значимо чаще выявляется у инфертильных мужчин, а также мужчин, у жен которых в анамнезе было спонтанное пре- рывание беременности или неудачи применения методов ВРТ [16]. Очевидно, что такие сперматозоиды не могут обеспечить полноценность механизмов зачатия, имплан- тации, формирования плаценты и развития здорового плода. Папилломавирусная инфекция Папилломавирусное поражение гениталий считается са- мой распространенной из всех ИППП, с высокой конта- гиозностью и онкогенным потенциалом возбудителя ин- фекции - вируса папилломы человека - ВПЧ [17]. ВПЧ - это единственная группа вирусов, для которых доказано индуцирование опухолей у человека в естественных усло- виях. Так, ВПЧ выявляется в 99,7% случаев рака шейки матки, в случае рака вульвы, влагалища, полового члена, предстательной железы, яичка - в 10-30%, рака перианаль- ной области - в 10-30%, рака гортани и ротовой полости - в 10-30% [18]. Папилломавирусная инфекция (ПВИ) не- редко сочетается с другими инфекциями: бактериальным вагинозом, вирусом герпеса, хламидиозом, кандидозом, го- нореей. Возможен вертикальный и перинатальный путь пе- редачи ВПЧ-инфекции от матери к ребенку: вирусная ДНК определяется в амниотической жидкости у инфицирован- ных рожениц и пуповинной крови новорожденных. По- мимо полового тракта, ВПЧ высокого онкогенного риска обнаруживается на слизистых оболочках полости рта, глотки, конъюнктивы глаза - инфекция ассоциируется с повышенным риском развития некоторых видов рака ука- занных локализаций [19]. ВПЧ-инфекция хорошо известна своей способностью индуцировать новообразования, прежде всего в шейке матки. Основной причиной карцино- генеза является персистенция в тканях шейки матки высо- коонкогенных типов ВПЧ [20-22]. ВПЧ идентифицируется методом полимеразной цепной реакции в содержимом цервикального канала у 37,5% жен- щин с гиперпластическими процессами эндометрия, ВПГ 1 и 2-го типа - только у 12,5%, а у 29,17% пациенток вы- является микст-инфекция [23]. Последние исследования свидетельствуют о том, что ВПЧ-инфекция у женщин и мужчин может влиять на фер- тильность и снижать эффективность вспомогательных ре- продуктивных технологий. У мужчин ВПЧ найден не только в наружных половых органах, но и мочеиспуска- тельном канале, семявыносящем протоке, придатке яичка и яичке, а также в семенной жидкости. Если ВПЧ не является основной причиной, его следует рассматривать как фактор риска снижения фертильности или бесплодия. Высокая распространенность ВПЧ-инфекции в сперме констатиру- ется не только у лиц, имеющих клинические проявления инфекции, но и у бессимптомных мужчин, страдающих бесплодием. Обычные процедуры очистки спермы перед ЭКО не позволяют эффективно удалить ВПЧ [24]. У мужчин ВПЧ-инфекция (ДНК ВПЧ-16 или ВПЧ-6/11) снижает по- движность сперматозоидов, способствует образованию ан- тиспермальных антител. ВПЧ-инфицированная сперма может передавать вирусную ДНК в ооцит и далее - бласто- цисту, в связи с чем нарушается инвазия трофобласта, уве- личивается риск неразвивающейся беременности [25]. Об- наружение ВПЧ-инфекции у беременных женщин или их партнеров следует относить к факторам риска преждевре- менных родов, выкидышей и передачи вируса новорожден- ному [26]. Терапевтические возможности Лечение вирусной инфекции является сложной задачей, что обусловлено повреждением иммунной системы у таких больных. Отсутствуют терапевтические средства, направленные на полную эрадикацию вирусов. Поэтому примене- ние противовирусных препаратов в сочетании с иммуно- модуляторами можно рассматривать как элемент патогене- тической терапии. При генитальной герпетической инфекции, независимо от уровня поражения репродуктивной системы, показано проведение как базисной (противовирусной) терапии, так и лечение сопутствующих заболеваний. К базисным видам лечения относят: блокаду репродукции ВПГ в режиме эпи- зодической или супрессивной терапии, проведение стиму- ляции неспецифической резистентности организма в за- висимости от показателей иммунного и интерферонового статуса больных, местное применение специфических ма- зей [27]. Основным методом лечения ВПГ является приме- нение высокоспецифических противовирусных препара- тов - ациклических нуклеозидов, которые блокируют ре- пликацию ВПГ-1 и ВПГ-2. Поскольку герпес - всегда си- стемная инфекция, при которой основным резервуаром в организме выступает геном нейронов (при генитальном герпесе - тазовые ганглии), постольку системную этио- тропную терапию ациклическими нуклеозидами рекомен- дуется начинать как можно раньше, непосредственно после появления первых симптомов заболевания [28, 29]. Между тем клинический опыт применения этих противо- вирусных препаратов показал, что при быстром и эффек- тивном купировании острых проявлений генитального герпеса данные лекарственные средства не предотвращают повторного рецидивирования хронического генитального герпеса, а в ряде случаев не снижают частоту рецидивов. Учитывая, что при герпесе, как и при других хронических заболеваниях с длительным персистированием вируса, развивается недостаточность разных звеньев иммунной системы, для повышения эффективности проводимого лечения в схемы терапии рекомендуется включать иммуно- стимулирующие препараты [18]. Известно, что в основе любого хронического инфек- ционно-воспалительного процесса лежат те или иные из- менения в иммунной системе, поэтому локальное и/или системное применение иммунопрепаратов в ряде случаев может использоваться как альтернативное средство лече- ния как в виде монотерапии, так и в составе комбинирован- ного лечения [30]. В настоящее время для лечения вирус- ных инфекций во всем мире используют препараты интер- феронов (ИФН): природные и генно-инженерные, способ- ные оказывать универсальное противовирусное действие. В комплексной терапии урогенитальной инфекции препа- раты ИФН используются уже не одно десятилетие и зареко- мендовали себя как лекарственные средства, существенно повышающие эффективность стандартного лечения. При применении рекомбинантных ИФН как лекарственных препаратов воспроизводятся биологические эффекты эн- догенных цитокинов, поэтому они являются средствами патогенетической терапии иммунозаместительного типа действия [31]. Для повышения эффективности препараты с ИФН комбинируют с витаминами Е и С, иммуноглобули- нами, ацикловиром и лидокаином, метронидазолом и флу- коназолом, таурином и бензокаином и пр. Что касается лечения больных с ВПЧ, то методов тера- пии, позволяющих добиться полной эрадикации, не суще- ствует. В комплексном лечении диспластических процес- сов шейки матки используются иммунокорригирующая, мультитаргетная и фотодинамическая терапия с высокой противоопухолевой и пролонгированной противовирус- ной активностью [32, 33]. Между тем существующая в на- стоящее время тактика лечения пациенток с преинвазив- ной цервикальной патологией не обеспечивает снижения частоты инвазивного рака. Высокая частота рецидивов па- пилломавирусных поражений шейки матки после прове- денного стандартного лечения связана с нарушениями си- стемы местного и общего иммунитета. Инозин пранобекс (Изопринозин): особенности действия и клиническая эффективность Одним из немногих иммунотропных препаратов, в ин- струкции по применению которого указана терапия заболеваний, вызванных ВПЧ, является инозин пранобекс (Изо- принозин). В настоящее время накоплен огромный опыт применения препарата Изопринозин, так как используется он с 1970-х годов и зарегистрирован в большинстве стран Европы. Инозин пранобекс является одним из наиболее из- ученных системных иммуномодуляторов, он включен в Ев- ропейское руководство по лечению бородавок и кондилом, а также в Российский протокол ведения пациенток с ПВИ. Помимо иммунотропного, Изопринозин оказывает прямое противовирусное действие, угнетая синтез вирусов путем встраивания инозиноротовой кислоты в полирибосомы пораженной вирусом клетки и нарушая присоединение адениловой кислоты к вирусной РНК. Таким образом, Изопринозин прямо и косвенно, обладая противовирус- ным свойством и оказывая влияние на противовирусный иммунитет, способен подавлять репликацию ВПЧ и обра- зование вирусных белков. Эти эффекты могут изменять ме- ханизм взаимодействия ВПЧ и макроорганизма, препят- ствуя переходу вируса из транзиторной в персистирующую форму, а также влияя на клиническую манифестацию ин- фекции [34] Одним из показаний применения препарата являются инфекции, вызванные ВПЧ: ПВИ гениталий у мужчин и женщин. Инозин пранобекс, имеющий большую доказательную базу, может быть признан в качестве опти- мального средства лечения урогенитального папиллома- тоза [35]. Инозин пранобекс рекомендован при лечении больных с генитальными бородавками при распростра- ненных высыпаниях, длительном рецидивирующем тече- нии процесса, отсутствии эффекта от применяемых ло- кальных методов терапии [36]. При инфекциях, вызванных ВПЧ, Изопринозин назначают по 3 г в сутки (2 таблетки 3 раза в сутки) в виде монотерапии в течение 14-28 дней; при дисплазии шейки матки, ассоциированной с ВПЧ, 2-3 курсами по 10 дней с интервалом 10-14 дней. В клинических исследованиях доказаны высокая тера- певтическая эффективность и безопасность инозина пра- нобекса в лечении и иммунореабилитации больных не только с папилломавирусными, но и рецидивирующими герпес-вирусными урогенитальными инфекциями [18]. Препарат рекомендован также для включения в ком- плексную терапию и профилактику острых и персисти- рующих вирусных инфекций у взрослых и детей, в том числе и у иммунокомпрометированных лиц как препарат выбора для лечения гриппа и острых респираторно-вирус- ных инфекций. Изопринозин уменьшает выраженность и длительность основных клинических проявлений этих ин- фекций, снижает риск развития осложнений. За счет двой- ного механизма действия (противовирусного и иммуномо- дулирующего) Изопринозин позволяет снижать число на- значаемых при гриппе и острых респираторно-вирусных инфекциях препаратов. [38, 39]. Накоплен большой опыт использования Изопринозина при лечении больных с диспластическими процессами шейки матки (CIN). Ранние стадии развития диспластиче- ских процессов часто сопровождаются баквагинозом, хро- ническими цервицитом и вагинитом, белями. Лечить таких пациенток можно, не прибегая к деструктивным методам, но для достижения устойчивого эффекта требуется примене- ние и противовирусной, и иммуномодулирующей терапии (В.Н.Прилепская, 2006). Его использование возможно как в качестве монотерапии, так и в составе комплексного лече- ния. Изопринозин может быть рекомендован в режиме мо- нотерапии для лечения начальных поражений эпителия шейки матки (ASCUS, LSIL). Препарат продемонстрировал эффективность и хорошую переносимость как 14-, так и 28 дневного режима лечения из расчета 500 мг (1 таблетка) на 10 кг массы тела больной в сутки. Поиск оптимальных схем терапии показал преимущество 28-дневной схемы. 28-днев- ный режим позволяет достигать элиминации вируса у 93,7% больных (контроль через 6 мес). Такой подход демонстри- рует необходимость активной тактики при ведении пациен- ток с начальными поражениями эпителия шейки матки, ас- социированными с ВПЧ [43]. Метаанализ результатов приме- нения Изопринозина в качестве монотерапии, а также в ком- бинации с другими методами свидетельствует об эффектив- ности иммунотерапии Изопринозином при лечении гени- тальных поражений, ассоциированных с ВПЧ [41]. Важным показателем результативности терапии рециди- вирующей ПВИ является исчезновение генома ВПЧ из оча- гов поражения. Изопринозин применялся в комплексном лечении больных эпителиальными дисплазиями 1-3-й сте- пени тяжести и преинвазивным раком шейки матки, а также больных с рецидивами CIN шейки матки или С-r in situ в оставшейся части шейки матки, инфицированных ВПЧ. Применение препарата до операции сопровождалось значительным снижением активности вируса ВПЧ-16 и 18, при этом уже после первого курса лечения тест на ВПЧ-ин- фекцию становился отрицательным у 77,8% больных [43]. Клинические исследования пациенток репродуктивного возраста с патологией шейки матки на фоне ПВИ: эктро- пионом и эктопией (с обширной зоной трансформации), CIN легкой степени, плоскими кондиломами, гиперкерато- зом (лейкоплакией) и стойким, клинически выраженным хроническим цервицитом показали, что при применении иммуномодулирующей терапии Изопринозином в дозе 1000 мг 3 раза в сутки в течение 10 дней за 2-3 нед до ра- диоволновой биопсии и аргоноплазменной коагуляции и через 2-3 нед после нее выделение вируса из очага прекра- тилось в 91,2% случаев в течение ближайших 1,5-2 мес; у остальных пациенток после прогрессивного снижения ви- русной нагрузки через 3-6-12 мес молекулярные маркеры ПВИ не определялись [33]. При лечении ВПЧ-ассоциированных заболеваний шейки матки отмечается высокая эффективность деструктивных методов в сочетании с системным применением препарата Изопринозин [44]. Комбинированная противовирусная терапия с использо- ванием Изопринозина в сочетании с радиоволновой хирур- гией доброкачественных заболеваний шейки матки показана пациенткам с персистирующей ВПЧ-инфекцией, имеющим интраэпителиальные поражения низкой и высокой степени, положительный количественный тест на ВПЧ, а также пере- несшим ранее хирургическое лечение шейки матки другими методами [45]. Включение комплексной противовирусной терапии (инозин пранобекс) в тактику ведения пациенток с тяжелыми формами дисплазии шейки матки способствовало более эффективному лечению предраковых процессов и вос- становлению репродуктивного здоровья [46]. Таким образом, в решении проблем репродуктивного здоровья человека, повышения рождаемости и продолжи- тельности жизни, снижения числа репродуктивных потерь и перинатальной заболеваемости большое внимание должно уделяться диагностике, профилактике и эффектив- ному лечению вирусных генитальных инфекций как у жен- щин, так и мужчин при проведении общей диспансериза- ции населения и особенно на этапе их предгравидарной подготовки. В профилактике генитальных вирусных ин- фекций следует также рассматривать вопрос вакцинации не только молодых девушек и женщин, но и мальчиков- подростков до начала их сексуального дебюта.