The virus infections and reproductive health

Abstract

In a following review evidence on the role of genital viral infections in the development of reproductive system of women and men, their influence on fertility and reproductive losses is presented. It reflects the role of immunomodulatory therapy in the treatment of viral infections of the genital, in particular, inosine pranobex. The conclusion about the need for timely diagnosis, prevention and effective treatment of viral genital infections in both women and men during the clinical examination of the general public and especially at the stage of preparation pregravid couples is also made clear.

Full Text

Ухудшение репродуктивного здоровья женщин и муж- чин в последние годы во всем мире связано с не- уклонным ростом инфекций, передаваемых половым путем (ИППП), особенно в возрастной группе до 35 лет. Во многом сложившаяся ситуация объясняется отсут- ствием в стране системы полового воспитания детей и под- ростков, поощрением со стороны общества и родителей гражданского брака молодых людей, ранним началом по- ловой жизни, частой сменой половых партнеров, безответ- ственным отношением к сексу и интимной гигиене. С уче- том повышенной общей заболеваемости всех групп насе- ления и развитием в связи с этим вторичных иммунодефи- цитных состояний, заболеваемость инфекциями, в том числе вирусными, возрастает. Среди значимых генитальных инфекций герпетическая и папилломавирусная являются наиболее распространен- ными, приводящими к тяжелым нарушениям не только женского, но мужского здоровья, осложнениям беременно- сти и перинатальной патологии. Инфекция, обусловленная вирусом простого герпеса Герпетическая инфекция характеризуется повсеместным распространением, 90% инфицированием человеческой популяции, пожизненной персистенцией вируса простого герпеса (ВПГ) в организме, значительным полиморфизмом клинических проявлений, торпидностью к существующим методам лечения. Генитальный герпес поражает органы мочеполовой системы, участвует в развитии у женщин ваги- нита, цервицита, эндометрита, сальпингоофорита, цистита. Главным резервуаром генитальной герпетической инфек- ции у женщин является канал шейки матки, у мужчин - мочеполовой тракт. Рецидивирование герпес-вирусной ин- фекции связано с изолированным или сочетанным дефек- том противогерпетического иммунитета - специфическим иммунодефицитом [1]. Врачу на приеме, принимающему примерно 30 пациенток за смену, следует представлять, что почти все они - носительницы ВПГ-1 и каждая 5-я рискует обострением ВПГ-2 [2]. Подтверждена высокая инфициро- ванность ВПГ-1 и 2 у женщин с трубно-перитонеальным бесплодием, нарушением у них нормального биоценоза влагалища и цервикальной слизи. Персистенция вируса со- провождается выраженными морфологическими и функ- циональными изменениями в яичниках и эндометрии [3]. Герпес-вирусы вызывают до 30% ранних спонтанных абортов и свыше 50% поздних выкидышей, занимают 2-е место после вируса краснухи по тератогенности [4]. Развитие ге- стоза (преэклампсии) у 65% женщин ассоциировано с ви- русным и бактериально-вирусным воспалением плаценты с преобладанием вирусного компонента при средней и тяже- лой степенях его тяжести [5]. С проявлениями внутриутроб- ных инфекций рождается от 10 до 53% детей. Именно буду- щая мать является основным источником инфекции у плода и новорожденного [6, 7]. При внутриутробном инфициро- вании плода мертворождаемость колеблется от 14,9 до 16,8%, а ранняя неонатальная заболеваемость - от 5,3 до 27,4% [8]. При антенатальной гибели плода признаки инфи- цирования смешанной бактериально-вирусной природы цитологически подтверждаются во всех (100%) плацентах, в том числе ее материнской части (децидуальной обо- лочке) - в 43,2% случаев, что свидетельствует о наличии у женщин хронического эндометрита [9]. Хроническая ви- русная инфекция может, в свою очередь, сама приводить к развитию иммунодефицитных состояний. Персистенция в эндометрии условно-патогенных микроорганизмов и виру- сов вызывает активационные процессы в лимфоцитах, которые сопровождаются повышением экспрессии ранних (CD25, CD71) и поздних (HLA-DR, CD95) активационных маркеров и синтеза провоспалительных цитокинов. Это служит препятствием к созданию в предимплантационный период локальной иммуносупрессии, необходимой для формирования защитного барьера, что может привести к прерыванию беременности [10]. Большую роль играет гени- тальный герпес и в распространении ВИЧ-инфекции среди групп высокого риска ИППП [11], развитии диспластиче- ских процессов и рака шейки матки [12]. Вирусная инфек- ция нередко сопровождает дисбиотические процессы вла- галища, что может определять частое рецидивирование процесса [13]. Герпес-вирусная инфекция имеет также важ- ное значение в патогенезе миомы матки, выполняя роль од- ного из триггерных факторов в процессах формирования миоматозного узла и быстрого роста опухоли [14]. Герпетическая инфекция поражает репродуктивную си- стему как женщин, так и мужчин. При углубленном обсле- довании у всех мужчин из пар со спонтанным и привыч- ным невынашиванием беременности обнаруживаются на- рушения микробиома урогенитального тракта, в том числе вирусные инфекции - у 100%, среди них вирус гениталь- ного герпеса - у 87,1% [15]. Обнаружение генома ВПГ в го- ловках подвижных и морфологически нормальных сперматозоидов позволяет предполагать возможность верти- кальной передачи вируса потомству во время оплодотворе- ния естественным путем или при применении разных ме- тодик вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), включая экстракорпоральное оплодотворение (ЭКО)/ИКСИ (Intra Cytoplasmic Sperm Injection, ICSI). Герпе- тическое инфицирование сперматозоидов статистически значимо чаще выявляется у инфертильных мужчин, а также мужчин, у жен которых в анамнезе было спонтанное пре- рывание беременности или неудачи применения методов ВРТ [16]. Очевидно, что такие сперматозоиды не могут обеспечить полноценность механизмов зачатия, имплан- тации, формирования плаценты и развития здорового плода. Папилломавирусная инфекция Папилломавирусное поражение гениталий считается са- мой распространенной из всех ИППП, с высокой конта- гиозностью и онкогенным потенциалом возбудителя ин- фекции - вируса папилломы человека - ВПЧ [17]. ВПЧ - это единственная группа вирусов, для которых доказано индуцирование опухолей у человека в естественных усло- виях. Так, ВПЧ выявляется в 99,7% случаев рака шейки матки, в случае рака вульвы, влагалища, полового члена, предстательной железы, яичка - в 10-30%, рака перианаль- ной области - в 10-30%, рака гортани и ротовой полости - в 10-30% [18]. Папилломавирусная инфекция (ПВИ) не- редко сочетается с другими инфекциями: бактериальным вагинозом, вирусом герпеса, хламидиозом, кандидозом, го- нореей. Возможен вертикальный и перинатальный путь пе- редачи ВПЧ-инфекции от матери к ребенку: вирусная ДНК определяется в амниотической жидкости у инфицирован- ных рожениц и пуповинной крови новорожденных. По- мимо полового тракта, ВПЧ высокого онкогенного риска обнаруживается на слизистых оболочках полости рта, глотки, конъюнктивы глаза - инфекция ассоциируется с повышенным риском развития некоторых видов рака ука- занных локализаций [19]. ВПЧ-инфекция хорошо известна своей способностью индуцировать новообразования, прежде всего в шейке матки. Основной причиной карцино- генеза является персистенция в тканях шейки матки высо- коонкогенных типов ВПЧ [20-22]. ВПЧ идентифицируется методом полимеразной цепной реакции в содержимом цервикального канала у 37,5% жен- щин с гиперпластическими процессами эндометрия, ВПГ 1 и 2-го типа - только у 12,5%, а у 29,17% пациенток вы- является микст-инфекция [23]. Последние исследования свидетельствуют о том, что ВПЧ-инфекция у женщин и мужчин может влиять на фер- тильность и снижать эффективность вспомогательных ре- продуктивных технологий. У мужчин ВПЧ найден не только в наружных половых органах, но и мочеиспуска- тельном канале, семявыносящем протоке, придатке яичка и яичке, а также в семенной жидкости. Если ВПЧ не является основной причиной, его следует рассматривать как фактор риска снижения фертильности или бесплодия. Высокая распространенность ВПЧ-инфекции в сперме констатиру- ется не только у лиц, имеющих клинические проявления инфекции, но и у бессимптомных мужчин, страдающих бесплодием. Обычные процедуры очистки спермы перед ЭКО не позволяют эффективно удалить ВПЧ [24]. У мужчин ВПЧ-инфекция (ДНК ВПЧ-16 или ВПЧ-6/11) снижает по- движность сперматозоидов, способствует образованию ан- тиспермальных антител. ВПЧ-инфицированная сперма может передавать вирусную ДНК в ооцит и далее - бласто- цисту, в связи с чем нарушается инвазия трофобласта, уве- личивается риск неразвивающейся беременности [25]. Об- наружение ВПЧ-инфекции у беременных женщин или их партнеров следует относить к факторам риска преждевре- менных родов, выкидышей и передачи вируса новорожден- ному [26]. Терапевтические возможности Лечение вирусной инфекции является сложной задачей, что обусловлено повреждением иммунной системы у таких больных. Отсутствуют терапевтические средства, направленные на полную эрадикацию вирусов. Поэтому примене- ние противовирусных препаратов в сочетании с иммуно- модуляторами можно рассматривать как элемент патогене- тической терапии. При генитальной герпетической инфекции, независимо от уровня поражения репродуктивной системы, показано проведение как базисной (противовирусной) терапии, так и лечение сопутствующих заболеваний. К базисным видам лечения относят: блокаду репродукции ВПГ в режиме эпи- зодической или супрессивной терапии, проведение стиму- ляции неспецифической резистентности организма в за- висимости от показателей иммунного и интерферонового статуса больных, местное применение специфических ма- зей [27]. Основным методом лечения ВПГ является приме- нение высокоспецифических противовирусных препара- тов - ациклических нуклеозидов, которые блокируют ре- пликацию ВПГ-1 и ВПГ-2. Поскольку герпес - всегда си- стемная инфекция, при которой основным резервуаром в организме выступает геном нейронов (при генитальном герпесе - тазовые ганглии), постольку системную этио- тропную терапию ациклическими нуклеозидами рекомен- дуется начинать как можно раньше, непосредственно после появления первых симптомов заболевания [28, 29]. Между тем клинический опыт применения этих противо- вирусных препаратов показал, что при быстром и эффек- тивном купировании острых проявлений генитального герпеса данные лекарственные средства не предотвращают повторного рецидивирования хронического генитального герпеса, а в ряде случаев не снижают частоту рецидивов. Учитывая, что при герпесе, как и при других хронических заболеваниях с длительным персистированием вируса, развивается недостаточность разных звеньев иммунной системы, для повышения эффективности проводимого лечения в схемы терапии рекомендуется включать иммуно- стимулирующие препараты [18]. Известно, что в основе любого хронического инфек- ционно-воспалительного процесса лежат те или иные из- менения в иммунной системе, поэтому локальное и/или системное применение иммунопрепаратов в ряде случаев может использоваться как альтернативное средство лече- ния как в виде монотерапии, так и в составе комбинирован- ного лечения [30]. В настоящее время для лечения вирус- ных инфекций во всем мире используют препараты интер- феронов (ИФН): природные и генно-инженерные, способ- ные оказывать универсальное противовирусное действие. В комплексной терапии урогенитальной инфекции препа- раты ИФН используются уже не одно десятилетие и зареко- мендовали себя как лекарственные средства, существенно повышающие эффективность стандартного лечения. При применении рекомбинантных ИФН как лекарственных препаратов воспроизводятся биологические эффекты эн- догенных цитокинов, поэтому они являются средствами патогенетической терапии иммунозаместительного типа действия [31]. Для повышения эффективности препараты с ИФН комбинируют с витаминами Е и С, иммуноглобули- нами, ацикловиром и лидокаином, метронидазолом и флу- коназолом, таурином и бензокаином и пр. Что касается лечения больных с ВПЧ, то методов тера- пии, позволяющих добиться полной эрадикации, не суще- ствует. В комплексном лечении диспластических процес- сов шейки матки используются иммунокорригирующая, мультитаргетная и фотодинамическая терапия с высокой противоопухолевой и пролонгированной противовирус- ной активностью [32, 33]. Между тем существующая в на- стоящее время тактика лечения пациенток с преинвазив- ной цервикальной патологией не обеспечивает снижения частоты инвазивного рака. Высокая частота рецидивов па- пилломавирусных поражений шейки матки после прове- денного стандартного лечения связана с нарушениями си- стемы местного и общего иммунитета. Инозин пранобекс (Изопринозин): особенности действия и клиническая эффективность Одним из немногих иммунотропных препаратов, в ин- струкции по применению которого указана терапия заболеваний, вызванных ВПЧ, является инозин пранобекс (Изо- принозин). В настоящее время накоплен огромный опыт применения препарата Изопринозин, так как используется он с 1970-х годов и зарегистрирован в большинстве стран Европы. Инозин пранобекс является одним из наиболее из- ученных системных иммуномодуляторов, он включен в Ев- ропейское руководство по лечению бородавок и кондилом, а также в Российский протокол ведения пациенток с ПВИ. Помимо иммунотропного, Изопринозин оказывает прямое противовирусное действие, угнетая синтез вирусов путем встраивания инозиноротовой кислоты в полирибосомы пораженной вирусом клетки и нарушая присоединение адениловой кислоты к вирусной РНК. Таким образом, Изопринозин прямо и косвенно, обладая противовирус- ным свойством и оказывая влияние на противовирусный иммунитет, способен подавлять репликацию ВПЧ и обра- зование вирусных белков. Эти эффекты могут изменять ме- ханизм взаимодействия ВПЧ и макроорганизма, препят- ствуя переходу вируса из транзиторной в персистирующую форму, а также влияя на клиническую манифестацию ин- фекции [34] Одним из показаний применения препарата являются инфекции, вызванные ВПЧ: ПВИ гениталий у мужчин и женщин. Инозин пранобекс, имеющий большую доказательную базу, может быть признан в качестве опти- мального средства лечения урогенитального папиллома- тоза [35]. Инозин пранобекс рекомендован при лечении больных с генитальными бородавками при распростра- ненных высыпаниях, длительном рецидивирующем тече- нии процесса, отсутствии эффекта от применяемых ло- кальных методов терапии [36]. При инфекциях, вызванных ВПЧ, Изопринозин назначают по 3 г в сутки (2 таблетки 3 раза в сутки) в виде монотерапии в течение 14-28 дней; при дисплазии шейки матки, ассоциированной с ВПЧ, 2-3 курсами по 10 дней с интервалом 10-14 дней. В клинических исследованиях доказаны высокая тера- певтическая эффективность и безопасность инозина пра- нобекса в лечении и иммунореабилитации больных не только с папилломавирусными, но и рецидивирующими герпес-вирусными урогенитальными инфекциями [18]. Препарат рекомендован также для включения в ком- плексную терапию и профилактику острых и персисти- рующих вирусных инфекций у взрослых и детей, в том числе и у иммунокомпрометированных лиц как препарат выбора для лечения гриппа и острых респираторно-вирус- ных инфекций. Изопринозин уменьшает выраженность и длительность основных клинических проявлений этих ин- фекций, снижает риск развития осложнений. За счет двой- ного механизма действия (противовирусного и иммуномо- дулирующего) Изопринозин позволяет снижать число на- значаемых при гриппе и острых респираторно-вирусных инфекциях препаратов. [38, 39]. Накоплен большой опыт использования Изопринозина при лечении больных с диспластическими процессами шейки матки (CIN). Ранние стадии развития диспластиче- ских процессов часто сопровождаются баквагинозом, хро- ническими цервицитом и вагинитом, белями. Лечить таких пациенток можно, не прибегая к деструктивным методам, но для достижения устойчивого эффекта требуется примене- ние и противовирусной, и иммуномодулирующей терапии (В.Н.Прилепская, 2006). Его использование возможно как в качестве монотерапии, так и в составе комплексного лече- ния. Изопринозин может быть рекомендован в режиме мо- нотерапии для лечения начальных поражений эпителия шейки матки (ASCUS, LSIL). Препарат продемонстрировал эффективность и хорошую переносимость как 14-, так и 28 дневного режима лечения из расчета 500 мг (1 таблетка) на 10 кг массы тела больной в сутки. Поиск оптимальных схем терапии показал преимущество 28-дневной схемы. 28-днев- ный режим позволяет достигать элиминации вируса у 93,7% больных (контроль через 6 мес). Такой подход демонстри- рует необходимость активной тактики при ведении пациен- ток с начальными поражениями эпителия шейки матки, ас- социированными с ВПЧ [43]. Метаанализ результатов приме- нения Изопринозина в качестве монотерапии, а также в ком- бинации с другими методами свидетельствует об эффектив- ности иммунотерапии Изопринозином при лечении гени- тальных поражений, ассоциированных с ВПЧ [41]. Важным показателем результативности терапии рециди- вирующей ПВИ является исчезновение генома ВПЧ из оча- гов поражения. Изопринозин применялся в комплексном лечении больных эпителиальными дисплазиями 1-3-й сте- пени тяжести и преинвазивным раком шейки матки, а также больных с рецидивами CIN шейки матки или С-r in situ в оставшейся части шейки матки, инфицированных ВПЧ. Применение препарата до операции сопровождалось значительным снижением активности вируса ВПЧ-16 и 18, при этом уже после первого курса лечения тест на ВПЧ-ин- фекцию становился отрицательным у 77,8% больных [43]. Клинические исследования пациенток репродуктивного возраста с патологией шейки матки на фоне ПВИ: эктро- пионом и эктопией (с обширной зоной трансформации), CIN легкой степени, плоскими кондиломами, гиперкерато- зом (лейкоплакией) и стойким, клинически выраженным хроническим цервицитом показали, что при применении иммуномодулирующей терапии Изопринозином в дозе 1000 мг 3 раза в сутки в течение 10 дней за 2-3 нед до ра- диоволновой биопсии и аргоноплазменной коагуляции и через 2-3 нед после нее выделение вируса из очага прекра- тилось в 91,2% случаев в течение ближайших 1,5-2 мес; у остальных пациенток после прогрессивного снижения ви- русной нагрузки через 3-6-12 мес молекулярные маркеры ПВИ не определялись [33]. При лечении ВПЧ-ассоциированных заболеваний шейки матки отмечается высокая эффективность деструктивных методов в сочетании с системным применением препарата Изопринозин [44]. Комбинированная противовирусная терапия с использо- ванием Изопринозина в сочетании с радиоволновой хирур- гией доброкачественных заболеваний шейки матки показана пациенткам с персистирующей ВПЧ-инфекцией, имеющим интраэпителиальные поражения низкой и высокой степени, положительный количественный тест на ВПЧ, а также пере- несшим ранее хирургическое лечение шейки матки другими методами [45]. Включение комплексной противовирусной терапии (инозин пранобекс) в тактику ведения пациенток с тяжелыми формами дисплазии шейки матки способствовало более эффективному лечению предраковых процессов и вос- становлению репродуктивного здоровья [46]. Таким образом, в решении проблем репродуктивного здоровья человека, повышения рождаемости и продолжи- тельности жизни, снижения числа репродуктивных потерь и перинатальной заболеваемости большое внимание должно уделяться диагностике, профилактике и эффектив- ному лечению вирусных генитальных инфекций как у жен- щин, так и мужчин при проведении общей диспансериза- ции населения и особенно на этапе их предгравидарной подготовки. В профилактике генитальных вирусных ин- фекций следует также рассматривать вопрос вакцинации не только молодых девушек и женщин, но и мальчиков- подростков до начала их сексуального дебюта.