Folate-containing antiandrogen oral contraceptives: dermatological aspects

Full Text

Акне (вульгарные угри) - хроническое воспалительное заболевание кожи, поражающее до 85-90% подростков, тяжелое течение процесса отмечается у 5-10%. Примерно более 40% пациентов демонстрируют нозогенные психоэмоциональные расстройства преимущественно депрессивного спектра как результат персистенции заболевания ввиду неадекватной терапии [1, 2]. В патогенезе акне инициальным звеном является наследственно обусловленная гиперандрогения (ГА), которая может проявляться в виде абсолютного увеличения количества гормонов или в виде повышенной чувствительности рецепторов к нормальному или сниженному количеству андрогенов в организме [1]. Если инициальным звеном патогенеза акне является повышение интенсивности салообразования, то ключевым - фолликулярный гиперкератоз как результат преобладания процессов кератинизации над процессами десквамации в устье сально-волосяного фолликула (СВФ). Высыпания акне представлены ложнополиморфной сыпью, которой свойственна четкая стадийность в эволюции элементов. Первоначальные изменения кожи при акне - открытые и закрытые комедоны (по уровню обтурации протока СВФ). Присоединение воспалительной реакции в окружности комедона приводит к его разрушению и последующему формированию папулы, а затем пустулы. Развитие воспалительной реакции в дерме ведет к образованию узлов, а при их нагнаивании - кист [2]. До 80% женщин, больных акне, отмечают увеличение количества невоспалительных и воспалительных акне во II фазу цикла (за 10-12 дней до начала кровотечения). Это обусловлено микроотеком кожи (сужением устья СВФ), отягощением ключевого звена патогенеза акне - фолликулярного гиперкератоза и, как следствие, - усугублением оттока кожного сала. Патогенетически это состояние объясняется стимуляцией эстрогеном и прогестероном ренин-альдостерон-ангиотензиновой системы (РААС) с последующей задержкой натрия и воды (рис. 1) [2, 3]. Применяемые сегодня противоугревые средства представлены как системными, так и наружными препаратами, действующими преимущественно на какой-то один фактор патогенеза акне. Любые наружные противоугревые препараты (ретиноиды и ретиноидоподобные соединения, азелаиновая кислота, бензоила пероксид, антибиотики, препараты с цинком) не гарантируют пациенту стойкую и длительную ремиссию процесса после прекращения терапии, а применение большинства из них в первые месяцы терапии неизбежно сопряжено с явлениями медикаментозного дерматита (покраснение кожи, чувство жжения, обострение акне) [4]. Исходя из основ этиологии и патогенеза акне, для лечения данного заболевания у женщин адекватными и патогенетически обоснованными являются вещества, оказывающие супрессивное действие на состояние ГА, т.е. антиандрогены, которые заняли прочные позиции в международных и отечественных алгоритмах ведения женщин с акне легкой и среднетяжелой степени тяжести как в режиме монотерапии, так и в комбинации с наружными противоугревыми препаратами [5-7]. В 2006 г. на российском фармацевтическом рынке появился инновационный низкодозированный комбинированный оральный контрацептив (КОК), содержащий 0,02 мг этинилэстрадиола и 3 мг дроспиренона в режиме «24 активные таблетки + 4 таблетки плацебо», - препарат Джес® (Байер Веймар ГмбХ и Ко. КГ, Германия), революционизировавший стратегию терапии акне у женщин. Препарат Джес® сочетает преимущества низкой дозы эстрогенов (0,02 мг/сут по сравнению со стандартной дозой 0,03 мг/сут) и инновационного прогестагена дроспиренона. Снижение дозы эстрогенов повышает безопасность препарата и улучшает его переносимость. Противоугревая активность КОК Джес® обусловлена следующим: • Прямое антиандрогенное действие (блокада рецепторов дигидротестостерона). • Непрямое антиандрогенное действие. • Антигонадотропная активность. • Стимуляция этинилэстрадиолом и дроспиреноном синтеза секс-гормонсвязывающего глобулина (СГСГ) печенью. • Отсутствие вытеснения тестостерона из связи с СГСГ (так как дроспиренон переносится кровью в связанном виде с альбуминами). • Супрессивное действие на РААС (блокада дроспиреноном альдостероновых рецепторов). Последнее свойство препарата Джес® является очень важным, особенно у женщин, отмечающих обострение акне во второй половине цикла [5, 8]. Благодаря антиминералокортикоидному действию дроспиренона препарат Джес® препятствует задержке натрия и воды в организме, уменьшая побочные эффекты, связанные с задержкой жидкости, такие как нагрубание молочных желез и увеличение массы тела, вследствие чего улучшаются переносимость препарата и возможность его длительного использования. В исследовании, посвященном оценке косметических аспектов приема антиандрогенного КОК на основе дроспиренона, к концу 6 мес терапии было продемонстрировано уменьшение себореи (на 71%), акне (на 75%) и гипертрихоза (показатель Ферримана-Галлвея - на 43%), повышение гидратации эпидермиса на 26% и снижение трансэпидермальной потери жидкости (на 35%) [12]. Новый режим приема «24+4» продлевает действие дроспиренона на 3 дополнительных дня (в сравнении со стандартным режимом других КОК: 21 активная таблетка и 7 дней перерыва), что усиливает его антиандрогенный и антиминералкортикоидный эффекты. Кроме того, продленное действие дроспиренона обеспечивает более стабильный гормональный фон и уменьшает симптомы, наблюдающиеся во время перерывов в приеме стандартных КОК (в период менструации), такие как дисменорея, головная боль, дисфория. В конце 2012 г. на отечественном фармацевтическом рынке появились модифицированные формы дроспиренонсодержащих КОК - препараты Джес® Плюс и Ярина® Плюс (Байер Веймар ГмбХ и Ко. КГ, Германия). По сравнению со своими предшественниками в состав каждой таблетки (включая 4 или 7 таблеток плацебо соответственно) помимо этинилэстрадиола (20 или 30 мкг соответственно) и дроспиренона (3 мг) введен левомефолат кальция (Метафолин®) в дозе 451 мкг - стабильная и метаболитически активная кальциевая соль фолиевой кислоты (ФК). История изучения биологического воздействия ФК и ее солей - фолатов (от лат. folium - лист) на организм человека насчитывает 85 лет. В 1931 г. британский исследователь Люси Уиллс установила, что дрожжевой экстракт помогает устранить анемию беременных, в 1941 г. ФК была выделена из листьев шпината, а в 1945 г. - группой биохимиков из Японии под руководством Йеллапрагад Суббарао синтезирована химическим путем [5]. ФК, или птероилглютаминовая кислота (син. витамин В9, Вс, М), практически не синтезируется в организме человека, и ее суточная норма должна восполняться алиментарным путем с пищевыми продуктами, содержащими фолаты, продуктами питания, обогащенными фолатами или с медикаментозными добавками. Суточная физиологическая потребность в фолатах беременных составляет 600 мкг, для кормящих грудью - 500 мкг, для остальных людей - 400 мкг. В небольших количествах ФК образуется в ободочной кишке в результате метаболитических процессов микроорганизмов и не вносит существенного вклада в обеспечение суточной потребности человека, так как абсорбция ФК происходит в верхней части тощей кишки. Более того, прием сульфаниламидных препаратов резко снижает эндогенную продукцию ФК микрофлорой кишечника, а некоторые медикаменты (метотрексат, противосудорожные препараты, фенобарбитал, противомалярийные препараты) ингибируют ферменты, расщепляющие фолаты. Таким образом, основным источником ФК являются продукты питания растительного и животного происхождения. Наиболее богаты фолатами петрушка (1042 г/сут для покрытия фолатной нормы в 400 мкг), пшеничный хлеб (1600 г/сут), цветная и белокочанная капуста (1800 г/сут), шпинат (400 г/сут), брокколи (635 г/сут), лесной орех (635 г/сут), листья салата (833 г/сут), спаржа (340 г/сут), яичный желток (282 г/сут), печень говяжья (133 г/сут), пивные дрожжи (73 г/сут). В дополнение к невозможности соблюдения указанного пищевого рациона для обеспечения организма суточной нормой ФК это вещество практически полностью (до 90%) инактивируется под воздействием ультрафиолетового (УФ) излучения и после термической обработки продуктов питания (>40°С) [5]. Трудно переоценить значение фолатов в физиологии организма человека. Согласно современным данным, в основе атеросклеротических изменений, приводящих к инфарктам и инсультам, лежит повышенный уровень гомоцистеина в крови, который является неутилизированным промежуточным компонентом дефицитного фолатного цикла. Согласно обновленному метаанализу 2012 г., объединившему результаты 26 рандомизированных клинических исследований с участием 58 804 пациентов, прием ФК снижает риск инсульта. По данным других исследователей, прием фолатов уменьшает вероятность парезов, параличей и заболеваний сердечно-сосудистой системы у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности [9, 10]. С каждым годом растет количество исследований, доказывающих связь фолатного дефицита с разными онкологическими заболеваниями. На сегодняшний день четко выявлена связь фолатного дефицита и риска развития колоректального рака, рака молочной железы, меланомы, рака шейки матки, рака яичников, рака пищевода, рака легких [9, 11]. Фолатный дефицит проявляется усталостью, бессонницей, чувством беспокойства, потерей аппетита, а также сопряжен с риском развития эндогенной депрессии, манифестации шизофрении и болезни Альцгеймера [9, 12]. ФК принимает активное участие в пролиферации и дифференцировке делящихся клеток. Особенно ее влияние выражено на стволовые клетки костного мозга: эритроциты, тромбоциты, лейкоциты, а также эпителий желудочно-кишечного тракта. Таким образом, фолатный дефицит лежит в основе мегалобластической анемии, тромбоцитопении, лейкопении, стоматита, гастрита, энтерита, повышает риск туберкулеза кишечника [5, 9]. Результаты недавних исследований, выявив эстрогеноподобную активность ФК, продемонстрировали, что регулярное потребление суточной нормы фолатов позволяет нормализовать неустановившейся менструальный цикл в период пубертата, а также снивелировать проявления климактерического симптомокомплекса в период менопаузы. Установлено, что у мужчин ФК в синергизме с витамином Е принимает активное участие в сперматогенезе, препятствуя развитию анеуплоидии [5, 9]. Со стороны кожи и ее придатков хроническая фолатная недостаточность ведет к снижению регенеративной функции кожи и слизистых, поседению и поредению волос, ломкости ногтей, нарушению пигментации [5]. Установлена ключевая роль ФК в процессах репарации ДНК кератиноцитов и фибробластов кожи, в частности после фотолиза, индуцированного УФ-излучением. Эти данные позволяют рассматривать фолаты как важный компонент в профилактике фотостарения кожи и меланомы (эндогенный фотопротектор), особенно учитывая тот факт, что эндогенные эстрогены, как и входящие в состав КОК, повышают чувствительность кожи к УФ-излучению [5, 13]. В целом можно заключить, что все биологические эффекты фолатов реализуются посредством их влияния на процессы репарации и дупликации ДНК, транскрипции РНК за счет их активного участия в обмене аминокислот, биосинтезе пуриновых и пиримидиновых оснований [5, 9]. Исключительно важная роль фолатов в течение 1-го месяца развития эмбриона заключается в их влиянии на пролиферацию и дифференцировку стволовых нервных клеток, т.е. формирование нервной трубки эмбриона - предшественника центральной нервной системы плода. Недостаток ФК в организме беременной (когда женщина еще не знает, что беременна: для 36% женщин первая беременность незапланирована) приводит к дефектам нервной трубки эмбриона - врожденным порокам развития, несовместимым с жизнью (анэнцефалия) или приводящим к инвалидности (расщелина позвоночника). Следовательно, женщинам детородного периода, принимающим КОК и планирующим в скором времени беременность, потребление фолатов необходимо начинать заблаговременно до зачатия для достижения достаточного уровня содержания фолатов в период закладки нервной трубки. Учитывая, что 21,1% женщин беременеют после первого цикла приема КОК, а 45,7% - после третьего, возникла необходимость создания КОК с содержанием стабильной формы фолата. Преконцепционное и гестационное использование фолатов достоверно сокращает также риск пороков сердечно-сосудистой и мочевыделительной системы, расщелины верхнего неба, дефектов конечностей, крупных артерий, пупочной грыжи и даже синдрома Дауна [9, 14]. Для достижения достаточного уровня фолатов во время нейруляции применение ФК необходимо начинать задолго до зачатия. Поэтому многие организации здравоохранения рекомендуют прием фолатных добавок в период зачатия. Государственные органы стран Европы и национальные общества рекомендуют использование добавок ФК в период зачатия в дозе 400 мкг ежедневно на протяжении минимум месяца до зачатия. После прекращения приема фолатов их уровень в течение некоторого времени поддерживается за счет медленного высвобождения из тканей. Исследования показали, что после 24 нед ежедневного приема препарата Ярина® Плюс медленное высвобождение поддерживает концентрации фолата в плазме, превышающие базовый уровень, в течение 20 нед у значительной части женщин [8, 5, 9]. Поскольку природные фолаты, поступающие в организм человека с пищей, нестабильны и для реализации своего биологического эффекта нуждаются в трансформации в активную форму, возникла необходимость создать активную и при этом стабильную форму фолата. Путем биохимического синтеза была разработана стабильная кальциевая соль ФК - левомефолат кальция (Метафолин®)*, которая является биологически активной, т.е. не требующей дополнительной активации ферментными системами организма человека. Метафолин® - стабильная форма натуральных фолатов, присутствующих в продуктах питания, и доминирующих фолатов, обнаруживаемых в норме в циркулирующей крови. После приема Метафолин® диссоциирует на L-5-метилтетрагидрофолат и кальций. Метафолин® непосредственно используется организмом в неизмененном виде, независимо от генетических вариантов фолатпревращающих ферментов, которые контролируют активацию ФК. Биодоступность Метафолина и ФК сопоставимы в эквимолярных дозах (1 мкг ФК из пищи равен 0,6 мкг синтетической ФК). Биодоступность синтетической ФК выше таковой из пищевых продуктов [8]. Объединение КОК Джес®/Ярина® с Метафолином в виде препаратов Джес® Плюс и Ярина® Плюс соответственно - один из способов регуляции фолатного статуса женщин, предохраняющихся от беременности, но планирующих ее в ближайшем будущем. Как следствие, это позволит предупредить разные формы дефектов нервной трубки даже в случае незапланированного зачатия или сразу после прекращения приема КОК и обеспечить профилактику наиболее значимых акушерских осложнений, улучшение здоровья потомства и самих женщин в долговременной перспективе. В России препарат Джес® Плюс зарегистрирован по показаниям: • Контрацепция, предназначенная в первую очередь для женщин с симптомами гормонозависимой задержки жидкости в организме. • Контрацепция и лечение умеренной формы акне. • Контрацепция у женщин с дефицитом фолатов. • Контрацепция и лечение тяжелой формы предменструального синдрома. Дополнительными преимуществами препарата Ярина® Плюс являются клинические данные о влиянии препарата на состояния абсолютной ГА, в том числе при синдроме поликистозных яичников [5]. Особенно ценно использование препаратов Ярина® Плюс и Джес® Плюс в качестве контрацепции у женщин детородного периода, получающих терапию по поводу тяжелых форм акне системным изотретиноином (Акнекутан®) на протяжении всего срока лечения (8 мес) и 1-2 мес по его окончании благодаряметаболитической нейтральности дроспиренона (не вмешиваясь в метаболизм триглицеридов и холестерина, в отличие от прочих гестагенов, входящих в состав КОК, не потенцирует неизбежное негативное влияние изотретиноина на липидно-холестериновый профиль) и фотопротективного действия молекулы Метафолин® (лучшая переносимость лечения в весеннее-летний период, а также у пациенток со светлым фототипом кожи). Кроме того, антиандрогенное действие дроспиренона позволяет снивелировать обострение акне, отмечаемое у большинства пациентов в первые месяцы приема изотретиноина, и тем самым существенно повысить переносимость терапии [5, 15]. Также необходимость фотопротективного действия молекулы Метафолин® обусловлена фактом неизбежного фотосенсибилизирующего действия эндогенных эстрогенов (особенно у женщин со светлым фототипом кожи, а также имеющих веснушки) и этинилэстрадиола, являющегося неизменной составляющей КОК. И, наконец, третьей, не менее важной причиной необходимого сочетания КОК с молекулой Метафолин® является факт фотосенсибилизирующего действия антибактериальных средств групп тетрациклина и фторхинолонов, применяемых женщинами для терапии инфекций, передаваемых половым путем - ИППП (как результат пренебрежения средствами барьерной контрацепции), а также бактериальных инфекционных заболеваний иных органов и систем (рис. 2). Минимальный курс лечения акне препаратами Джес®, Джес® Плюс и Ярина® Плюс составляет 6 мес. При необходимости контрацепции, а также для поддержания кожи, волос и ногтей в оптимальном состоянии в соответствии с рекомендациями Всемирной организации здравоохранения (2009 г.) препарат может применяться длительное время [5]. Перед назначением женщине с акне препаратов Джес®, Джес® Плюс и Ярина® Плюс в качестве базисного противоугревого средства необходимо убедиться в отсутствии противопоказаний как со стороны гинекологического статуса, так и по другим органам и системам. Рекомендовать терапию акне КОК с антиандрогенным действием может и гинеколог-эндокринолог, и дерматокосметолог (рис. 3). Перед началом терапии, а также по ее окончании необходимы гинекологический осмотр, обследование молочных желез и цитологическое исследование эпителия влагалищной части шейкиматки для исключения неоплазии (мазок по Папаниколау - PAP-мазок). При подозрении на состояния абсолютной ГА может потребоваться оценка гормонального профиля крови (лютеинизирующий гормон, фолликулостимулирующий гормон, эстрадиол, прогестерон, тестостерон, пролактин и дегидроэпиандростерон сульфат), ультразвуковое исследование (УЗИ) органов малого таза и надпочечников, рентгено-/томография черепа. Необходимо разъяснить женщине режим приема препарата, особенности контрацепции на протяжении 1-го месяца приема, возможные побочные явления на протяжении первых двух циклов, а также действия пациентки в случае пропуска приема очередной таблетки в зависимости от дня цикла [5]. Под нашим наблюдением находились 67 женщин в возрасте от 16 до 32 лет с акне 2-3-й степени тяжести. У 25 женщин патологический процесс локализовался только на лице, у 42 - на лице и туловище. КОК Джес® (43 женщины) и КОК Джес® Плюс (24) назначались по непрерывной схеме (первая таблетка - в 1-й день менструации и в течение последующих 23 дней - по 1 таблетке, с последующим приемом на протяжении 4 дней таблеток плацебо (Джес®) или 4 таблеток с Метафолином (Джес® Плюс) на срок 6 мес. К концу 3-го месяца в целом по группе был отмечен регресс невоспалительных элементов на 46%,воспалительных - на 55% по сравнению с исходными показателями. Уровень секреции кожного сала уменьшился на 31%. К концу срока лечения невоспалительные и воспалительные элементы регрессировали на 85 и 89% соответственно по сравнению с исходным уровнем; секреция кожного сала снизилась на 56% (рис. 4). Состояние клинического излечения удалось достичь у 30 (44,8%) пациенток, значительного улучшения - у 25 (37,3%), улучшения - у 12 (17,9%). Отмечена хорошая переносимость терапии, побочных явлений не зарегистрировано. Осмотр у гинеколога через 6 мес ни у одной женщины патологии не выявил; атипичных клеток в PAP-мазке обнаружено не было. Особо следует отметить уменьшение массы тела пациенток на 1,7±0,3 кг к концу 6-го месяца терапии, что объясняется антиминералокортикоидным действием препаратов. Большинство женщин в процессе лечения отмечали улучшение состояния волос на голове, уменьшение роста пушковых волос на зонах, присущих мужчинам, а также исчезновение эмоциональной лабильности. Опираясь на собственный многолетний опыт лечения акне антиандрогенными препаратами, следует заключить, что клинически значимое противоугревое действие КОК проявляется не ранее 3-4 мес терапии (рис. 5), что диктует целесообразность назначения некоторым пациенткам наружных противоугревых средств, в частности, противоугревой линии лечебной косметики Себиум (при ограниченных высыпаниях; рис. 6) или раствора «цинк-эритромициновый комплекс» (при распространенном процессе), на протяжении первой половины курса терапии (первые 2-3 мес). Таким образом, совместное наблюдение больных акне гинекологом-эндокринологом и дерматокосметологом позволило разработать следующие эстетические направления применения КОК Джес® и Джес® Плюс: • Ликвидация акне и себореи. • Улучшение состояния волос. • Улучшение показателей качества кожи (повышение гидратации и тургора кожи благодаря стимуляции эстрогеном синтеза гиалуроновой кислоты; снижение уровня испарения влаги с поверхности эпидермиса). • Приостановка гипертрихоза (снижение показателя Ферримана-Галлвея). • Нормализация пищевого поведения. • Препятствие задержке жидкости в организме. • Стабилизация или уменьшение массы тела. • Улучшение общего самочувствия (более чем у 85%). • Купирование психоэмоциональной лабильности. • Фотопротекция структур эпидермиса за счет молекулы Метафолин® (см. рис. 2).

About the authors

S A Monakhov

M.F.Vladimirskiy Moscow regional research clinical institute

Email: samskin@yandex.ru
129110, Russian Federation, Moscow, ul. Shchepkina, d. 61/2

References

Supplementary files