Early predictive markers of preeclampsia

Full Text

Преэклампсия (ПЭ) - потенциально грозное осложнение беременности, встречаемое в 7% всех беременностей [1], ответственное более чем за 50 тыс. ежегодных смертей [2]. Частота ПЭ начала расти с 1990-х годов, что, возможно, ассоциировано с увеличением ожирения [3]. Первая беременность - значимый фактор для развития ПЭ[4]. ПЭ моделируется материнскими факторами, такими как ожирение, гипертензия, сахарный диабет и дислипидемия, негативно влияющими на васкуляризацию. Предложен ряд теорий для объяснения ПЭ: плацентарная ишемия, генетические изменения, иммунная дизадаптация и оксидантный стресс [5]. Поскольку ПЭ не может быть предупреждена на основании только данных анализа предшествующего акушерского анамнеза и факторов риска [6], значительное количество исследований сфокусировано на идентификации женщин высокого риска по развитию ПЭ. Это позволит осуществить более интенсивный мониторинг групп высокого риска, выполнять профилактические вмешательства, своевременную диагностику и лечение [7]. Поскольку профилактические мероприятия, начатые в середине беременности, неэффективны, выявленные достоверные ранние предикторы ПЭ могут способствовать эффективной ранней профилактической стратегии [8]. Есть данные, что применение низких доз аспирина (50-150 мг в день), начатое до 16 нед, у женщин с высоким риском ПЭ уменьшает ее частоту и тяжесть без отрицательных последствий для плода [9]. После 16 нед эффективность профилактики аспирином значительно снижается. Поэтому поиск биомаркеров-предикторов ПЭ является сегодня приоритетной задачей [10]. Второй этап профилактических мероприятий в 30-33 нед беременности сфокусирован на эффективном прогнозировании ПЭ с целью своевременного родоразрешения в сроках до или после 34 нед, что способствуют улучшению перинатальных исходов с помощью антигипертензивной терапии и раннего родоразрешения [11]. Раннее начало ПЭ (до 34 нед) часто ассоциировано с задержкой развития плода, изменениями в маточных и пупочных артериях при допплерометрии, неблагоприятных материнских и неонатальных исходах. В отличие от этого позднее начало ПЭ (после 34 нед) большей частью ассоциировано с мягким течением заболевания и низким уровнем осложнений со стороны плода. Перинатальные исходы поздней ПЭ обычно благоприятные [12]. Из материнских факторов значимыми для ранней ПЭ являются предшествующие ПЭ, черная раса, предшествующие гипертензия и использование индукторов овуляции. Для поздней ПЭ важны предшествующая ПЭ, семейный анамнез, черная раса, индекс массы тела, возраст матери [13]. Допплерометрия маточных артерий в I триместре имеет высокую специфичность и низкую чувствительность в качестве предиктора раннего начала ПЭ согласно результатам 11 исследований (43 122 женщины) [14]. На сегодняшний день наиболее хорошо изучена значимость про- и антиангиогенных факторов как сывороточных ранних предикторов исходов беременности при ПЭ [15]. Их прогностические возможности обусловлены тем, что механизм, связанный с развитием ПЭ, основан на альтерации плацентарной перфузии, приводящей к ишемии, реализации провоспалительных факторов, активации тромбоцитов и эндотелиальной дисфункции [16]. Из клинических данных для прогноза ПЭ значимыми факторами являются систолическое артериальное давление (АД) и антропометрические [17]. Комбинация материнских факторов риска, пульсационного индекса маточных артерий, среднего АД, сывороточной концентрации ассоциированного с беременностью протеина плазмы А (РАРР-А), фактора роста плаценты (ФРП), РР13, фетального гемоглобина в 11-13 нед гестации также может быть полезной для идентификации беременности с угрозой ПЭ [14, 18]. Гликозид фибронектина ассоциирован как с гестационным сахарным диабетом, так и с ПЭ, что потенциально является подтверждением связи обоих состояний с воспалением и эндотелиальной дисфункцией [19]. Доказано, что повышение уровней интерлейкинов-5 и 12 в сроке 11-13 нед в сыворотке крови характерно только для гипертензии во время беременности, но не для ПЭ. Кроме того, прогнозом развития гипертензии во время беременности является повышение уровней интерлейкинов-1b, 5, 7, 8, 13, фактора роста фибробластов основной и сосудисто-эндотелиального фактора роста. У пациенток с последующей ПЭ это не наблюдается [20]. Возвращаясь к наиболее изученным в отношении ПЭ факторам роста, нужно отметить, что низкий уровень ФРП в сыворотке крови матери во II и III триместрах беременности связан с развитием ПЭ или задержкой роста плода [21]. Уровень sFlt-1 увеличивается за 5 нед до начала ПЭ и остается высоким по сравнению с женщинами без ПЭ [22]. РАРР-А - высокомолекулярный гликопротеин, продуцируемый синцитиотрофобластом. РАРР-А за счет его способности разрушать белок, связывающий инсулиноподобные факторы роста (ИПФР), повышает уровень ИПФР-1 и ИПФР-2, тем самым способствуя росту плаценты и плода [23]. Низкий уровень РАРР-А связан с высокой частотой развития ПЭ. Повышение уровня РАРР-А в сыворотке крови матери отмечено уже при клинических проявлениях ПЭ [24]. На сегодняшний день существует предсказательная модель для индивидуального риска только для развития поздней ПЭ, базирующаяся на комбинации исследования уровня РАРР-А в I триместре беременности и исследовании соотношения sFlt и ФРП во II триместре [25]. По данным многих авторов, материнские сывороточные уровни РАРР-А и ФРП - два наиболее исследованных биохимических маркера, показавшие обещающие результаты в ранней диагностике ПЭ [10, 24, 26]. Концентрации ингибина А и активина А, продуцируемых трофобластом, повышены у женщин с последующей ПЭ, что может отражать плацентарный компенсаторный механизм, способствующий инвазии трофобласта в тех случаях, когда этот процесс нарушен [27]. Однако, несмотря на то что повышенный уровень ингибина А значимо связан с последующей ПЭ, он имеет низкую чувствительность для прогноза данной патологии [27]. Дизинтегрин и металлопротеаза-12 (а Disintegrin аnd Metalloproteinase - ADAM) - протеаза для протеина, связывающего ИПФР [28, 29]. Недавние исследования выявили ассоциацию между низким уровнем ADAM-12 и ПЭ [30]. Цистатин С - исследованный маркер для функции почек [31]. Плацентарная экспрессия цистатина С повышается при ПЭ, что может способствовать повышенному уровню цистатина С в плазме крови при ПЭ [31, 32]. Ретинолсвязывающий протеин 4 (RBP-4) наряду с РАРР-А вовлечен в развитие плаценты, а его альтерация и дисфункция могут играть роль в развитии ПЭ [33]. Жировая ткань - наибольший ресурс RBP-4, его повышение характерно для воспалительного статуса, что может быть связано с регуляцией иммунного ответа, ассоциированного с патогенезом ПЭ [34]. Повышенный уровень RBP-4 также ассоциирован со связанными с ожирением заболеваниями, включая инсулинорезистентность, дислипидемию, гипертензию [35]. В двух исследованиях RBP-4 в I триместре беременности с последующим развитием ПЭ был значительно выше по сравнению с нормально протекающей беременностью [4, 36]. Исследование RBP-4 было выполнено совместно с изучением РАРР-А, при этом сывороточный уровень РАРР-А в такой же период беременности был значительно ниже в группе с последующей ПЭ [4, 37]. Таким образом, РАРР-А является доступным для исследования маркером ПЭ в I триместре беременности в связи с его частым использованием в скрининге трисомии, а RBP-4 - один из наиболее перспективных маркеров для исследования в плане прогноза ПЭ [38]. Тем не менее делать окончательные выводы в отношении РАРР-А и RBP-4 рано. Сам по себе уровень РАРР-А имеет низкую чувствительность и дает ложноположительные результаты [38]. RBP-4 также имеет низкую чувствительность для прогноза ПЭ как самостоятельный маркер [4]. Кроме того, есть исследование, отрицающее предсказательную ценность RBP-4 для ПЭ, хотя оно было малочисленным (36 человек) и сыворотка крови взята на исследование в 30 нед уже после начала ПЭ [39]. Однако в другом исследовании не найдены различия и в сроке 11-13 нед [40]. В недавнем канадском исследовании с участием 10 710 женщин данные, полученные в отношении прогностической ценности РАРР-А, отрицают какие-либо изменения данного показателя у пациенток с последующей ПЭ. sFlt также не продемонстрировал каких-либо значимых различий между случаями и контролем. ФРП снижался в случаях ПЭ, но не имел различий в субгруппах, разделенных по тяжести течения и началу ПЭ. Ингибин А повышался в группах с последующей ПЭ, кроме того, отмечены статистически значимые различия в группах с гипертензией, преждевременными родами и тяжелой ПЭ. Наиболее значимыми маркерами для раннего начала ПЭ были индекс массы тела и среднее АД [41]. Таким образом, данные в отношении прогностической ценности РАРР-А противоречивы, либо подтверждающие его прогностическую роль [42], либо, напротив, отрицающие [41]. Противоречивы также и данные в отношении ФРП и sFlt. Так, в предшествующем канадскому научном исследовании не найдено статистически значимых различий между группами в отношении ФРП и sFlt до 15 нед беременности [43]. Учитывая разноречивые результаты в отношении РАРР-А, нами проспективно проанализированы данные 704 беременных женщин в сроке 11-13 нед. Диагноз ПЭ был поставлен у 34 (4,83%) пациенток. В результате проведенного исследования не была подтверждена роль РАРР-А для прогноза развития ПЭ. Однако в ходе исследования отмечена значимость для развития ПЭ хронического пиелонефрита в анамнезе, повышения АД в I триместре и прибавки в массе тела во время беременности [44]. Выводы Одной из наиболее актуальных проблем современного акушерства является поиск способов диагностики ПЭ у беременных. Это обусловлено тем, что до настоящего времени остаются до конца неизвестными этиологические факторы возникновения ПЭ, маркеры скорости прогрессирования патологических изменений, ограничены возможности лечения и предотвращения ПЭ. Разрабатываемые сегодня прогностические критерии позволят предсказать развитие ПЭ на поздних сроках беременности, выделить когорту больных, которым угрожает это осложнение течения беременности и которым требуется наблюдение. Своевременная диагностика позволит вовремя начать профилактику внутриутробного страдания плода и как следствие - снизить процент реанимационной помощи новорожденным при необходимости досрочного родоразрешения и показатели перинатальной заболеваемости и смертности.

About the authors

S O Dubrovina

Rostov State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation; Rostov-on-Don Scientific Research Institute of Obstetrics and Pediatrics of the Ministry of Health the Russian Federation

Email: s.dubrovina@gmail.com
344022, Russian Federation, Rostov-on-Don, per. Nakhichevanskii, d. 29; 344012, Russian Federation, Rostov-on-don, ul. Mechnikova, d. 43

Yu S Mutsalkhanova

Rostov-on-Don Scientific Research Institute of Obstetrics and Pediatrics of the Ministry of Health the Russian Federation

Email: yulduzka111@mail.ru
344012, Russian Federation, Rostov-on-don, ul. Mechnikova, d. 43

References

Supplementary files