Obstetric and perinatal aspects of choosing folate containing medications for miscarriage treatment

Full Text

For citation: Kurmacheva N.A., Kharitonova O.M., Verizhnikova E.V. Obstetric and perinatal aspects of choosing folate containing medications for miscarriage treatment. Gynecology. 2016; 18 (6): 51-55. Рациональная терапия невынашивания беременности является одной из наиболее актуальных проблем современного акушерства. Например, в последние годы вполне доступными для врачей практического здравоохранения стали исследования у пациенток, планирующих беременность, генетических полиморфизмов, ассоциированных с риском развития гипергомоцистеинемии и тромбофилии, которые могут обусловить осложнения и неблагоприятные исходы беременности [1, 2]. Однако эта «доступность» без всесторонней глубокой оценки и выявления других возможных причин и факторов риска невынашивания беременности породила серьезную проблему. По меткому выражению А.В.Соловьевой и соавт. «складывается впечатление, что практически все осложнения гестации можно списать на «полиморфизм» генов гемостаза: потерю плода, преэклампсию, задержку роста плода и т.д.», однако во многих исследованиях не было установлено четкой причинно-следственной взаимосвязи между дефектами генов гемостаза и неблагоприятными исходами беременности, основной причиной которых могут быть, в частности, внутриутробные инфекции [3]. У планирующих беременность здоровых женщин рутинный скрининг на полиморфизм генов фолатного цикла признан нецелесообразным, а для снижения риска аномалий развития плода и осложнений гестации им рекомендован профилактический прием препаратов фолиевой кислоты (ФК) с этапа преконцепционной подготовки и в течение I триместра в предписанной приказом МЗ Российской Федерации №572-н от 01.11.2012 дозе 400 мкг/сут [4]. В течение ряда лет обсуждается взаимосвязь полиморфизмов генов фолатного обмена, дефицита фолатов и обусловленной им гипергомоцистеинемии с невынашиванием беременности, фетоплацентарной недостаточностью (ФПН), преэклампсией, преждевременными родами, задержкой развития и врожденными пороками у плода [5-8]. Популяционная распространенность генетических полиморфизмов фолатного цикла составляет от 15-20% (гомозиготный тип) до 40-60% (гетерозиготный тип) [9, 10]. В России каждая вторая женщина является носительницей мутаций гена, кодирующего фермент 5-метилентетрагидрофолатредуктазу (MTHFR), что затрудняет образование активного фолата - метафолина или [6S]-5-метилтетрагидрофолата (5-МТГФ) [5]. В результате генетического полиморфизма функция данного фермента снижается на 75% при гомозиготной и на 30% при гетерозиготной форме [9]. Дефицит фолатов у женщин с полиморфизмом гена MTHFR связан с тромбофилическими рисками и значительным повышением риска аномальных маточных и акушерских кровотечений [11]. К основным генам фолатного цикла относятся также гены метионинредуктазы (MTR) и метионинсинтазаредуктазы (MTRR). Полиморфизмы генов MTHFR-677C>T, MTHFR-1298A>C, MTR-2756A>G, MTRR-66A>G повышают риски гипергомоцистеинемии и ассоциированы с различными осложнениями беременности [1]. В течение длительного периода для профилактики гипергомоцистеинемии, обусловленной дефектами генов фолатного цикла, предлагалось использовать достаточно высокие дозировки (3-5 мг) препаратов синтетической ФК, что, по результатам некоторых исследований, сопровождалось нормализацией уровня гомоцистеина в крови женщин и снижением риска ряда акушерских осложнений [12]. Однако в литературе последних лет появляется все больше данных о том, что прием фолатов в дозах, превышающих физиологические (более 1 мг/сут), может обусловить неблагоприятное действие неметаболизированной синтетической ФК в виде маскировки витамин В12-дефицитной анемии, высокого риска онкологических заболеваний, депрессии, когнитивных нарушений. Избыток потребления синтетических фолатов при беременности также ассоциирован с неблагоприятными последствиями для плода. С ним связывают нарушение когнитивных способностей и зрения у новорожденного, ожирение в старшем возрасте [6]. Снизить возможные риски избытка потребления фолатов беременными женщинами может прием добавки 5-МТГФ. Метафолин является легкоусвояемой биологически активной формой фолатов и всасывается в кровь без участия ферментативных систем кишечника, что позволяет обеспечить достаточное присутствие фолатов в тканях независимо от активности ферментных систем. Для утилизации данной формы фолата в организме не требуется дополнительных этапов метаболизма. Он непосредственно захватывается клетками и используется в обменных процессах - репликации ДНК и циклах метилирования [13, 14]. При исследовании уровня фолатов в эритроцитах крови у здоровых небеременных женщин репродуктивного возраста и у женщин с полиморфизмом гена MTHFR с различным типом наследования установлено, что метафолин значительно в большей степени повышает их содержание, чем ФК [15, 16]. Современные профилактические прегестационные дозировки препаратов ФК, официально рекомендованные в РФ с 2008 г., составляют 400 мкг/сут, потребность во время беременности - 600 мкг/сут, верхний допустимый уровень потребления - 1000 мкг/сут [17]. В 2015 г. опубликованы обновленные данные группы экспертов из Канады по использованию препаратов ФК в комплексе с витаминами/микроэлементами или без них для предотвращения дефектов нервной трубки (ДНТ) и других фолатзависимых врожденных аномалий плода в преконцепции и в период беременности. Женщинам с низким риском ДНТ и других фолатзависимых врожденных аномалий плода рекомендован прием поливитаминов, содержащих 0,4 мг ФК, по крайней мере, за 2-3 мес до зачатия, в течение всей беременности и 4-6 нед после родов или до окончания кормления грудью. Женщинам с умеренным риском ДНТ и других фолатзависимых врожденных аномалий плода рекомендовано принимать поливитамины, содержащие 1,0 мг ФК за 3 мес до зачатия и до 12 нед гестации. С 12 нед и до конца беременности, а также в течение 4-6 нед после родов или до окончания кормления грудью им рекомендован прием поливитаминов, содержащих 0,4-1,0 мг ФК. И только женщинам с повышенным или высоким риском ДНТ плода (у которых один или более плодов уже имели ДНТ) рекомендовано принимать 4,0 мг ФК по крайней мере за 3 мес до зачатия и до 12 нед гестации. С 12 нед и до конца беременности, а также в течение 4-6 нед после родов или до окончания кормления грудью им рекомендован прием поливитаминов, содержащих 0,4-1,0 мг ФК [18]. При выборе препаратов ФК для прегравидарной подготовки беременной и кормящей женщины важно учитывать дозы, длительность приема и форму фолатов, входящих в их состав. Для профилактики врожденных пороков развития у плода рекомендован прием фолатов в физиологических дозировках за 2-3 мес до зачатия и в I триместре гестации. При полиморфизме гена MTHFR предпочтителен прием метафолина за 4-8 нед до зачатия, в течение всей беременности, а также 3-6 мес после родов, когда риск тромбофилических осложнений особенно высок [19]. Биологически активная форма ФК - метафолин содержится в препарате Фемибион® Наталкер I, предназначенном для прегравидарной подготовки и приема в I триместре беременности. В состав препарата входят две формы фолатов: 200 мкг ФК и 208 мкг метафолина (суммарная доза эквивалентна 400 мкг ФК). Фемибион® включает другие витамины группы В (В1, В2, В5, В6 и В12), а также витамины С, Е, РР и йод в физиологических дозировках. Фемибион® Наталкер II дополнительно содержит рекомендуемое беременным количество докозагексаеновой кислоты - 200 мг [13, 14], витамин Е и согласно инструкции к препарату предназначен для приема с 13-й недели гестации до конца периода лактации. Безусловный интерес для акушерства представляют результаты многоцентровых исследований, подтверждающие эффективность применения омега-3-полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК), особенно, докозагексаеновой кислоты (DHA) в схемах лечения и профилактики привычного невынашивания и преждевременных родов, тромбофилических нарушений, ФПН, задержки внутриутробного развития плода [13, 14]. Биологические эффекты ПНЖК реализуются на клеточном и органном уровнях. Основными функциями ПНЖК являются их участие в формировании липидов клеточных мембран и синтезе тканевых гормонов-эйкозаноидов: простациклинов, простагландинов, лейкотриенов и тромбоксанов. Омега-3-ПНЖК (DHA) играют активную роль в регуляции периферического кровотока, местных клеточных и тканевых функций, иммунном ответе и воспалении, функциональном состоянии тромбоцитов, лейкоцитов и эритроцитов, обладают противовоспалительным и антитромботическим действием, выступают в роли синергентов метафолина при гипергомоцистеинемии [13]. В отечественной литературе последних лет появились данные об эффективности использования метафолина и DHA в составе препарата Фемибион® Наталкер с целью профилактики врожденных пороков развития плода, предотвращения и коррекции первичной плацентарной недостаточности, нарушений гемостаза и кровотечений в гестационном и послеродовом периодах [11, 20-22]. Однако до сих пор для врачей амбулаторного звена здравоохранения доступно не слишком много конкретных результатов исследований состояния здоровья матерей и их детей в зависимости от разных режимов пренатальной профилактики и коррекции дефицита ФК. Целью исследования было сравнение течения беременности и состояния доношенных новорожденных у женщин с полиморфизмами генов фолатного цикла и невынашиванием в анамнезе, получавших метафолинсодержащий комплекс и мегадозы ФК. Материалы и методы При ретроспективном анализе медицинской документации (форма №111у) женщин с невынашиванием беременности в анамнезе, родивших доношенных детей в 2013-2014 гг., оказалось, что при наличии полиморфизмов генов фолатного цикла врачи женских консультаций стереотипно назначают женщинам (1-я группа, n=54) с прегравидарного этапа монопрепарат или комплекс витаминов группы B, содержащий 5 мг ФК, а также дополнительно 0,8 мг ФК в составе витаминно-минеральных комплексов (5,8 мг ФК в сутки). Для сравнения мы проанализировали исходы беременности у таких же пациенток (2-я группа, n=60), наблюдавшихся в ГУЗ СОЦОЗСиР, которые в аналогичном режиме получали 208 мкг метафолина и 200 мкг ФК в составе витаминно-минерального комплекса Фемибион® Наталкер. Всего объектом исследования были 114 женщин с полиморфизмами генов MTHFR-677C>T, MTHFR-1298A>C, MTR-2756A>G, MTRR-66A>G, выявленными методом ПЦР-диагностики с детекцией продукта амплификации в режиме реального времени на ДНК, полученной из лейкоцитов периферической крови (амплификатор «ДТ prime 5» и комплект реагентов «Генетика Метаболизма Фолатов» производства ООО «НПО ДНК-Технология», РФ). У подавляющего большинства пациенток имелся полиморфизм гена MTHFR-677C>T (гомозиготная форма у 23,7%, гетерозиготная - у 57,9%), у остальных 18,4% были выявлены иные полиморфизмы генов фолатного цикла. Критериями исключения пациенток из исследования было наличие других генетических полиморфизмов, ассоциированных с риском тромбофилии, а также хронических заболеваний, требующих постоянной медикаментозной терапии. В качестве биохимических показателей эффективности использовавшихся препаратов и суточных доз ФК были выбраны уровни гомоцистеина и показатели скрининговой коагулограммы в плазме крови: активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), протромбиновое время (ПВ), фибриноген, растворимые фибрин-мономерные комплексы (РФМК), поскольку они мониторировались у всех пациенток до планирования очередной беременности и в гестационном периоде. Уровень гомоцистеина определяли на приборе IMMULITE-1000 (США) с использованием реактивов компании SIEMENS (США). Показатели коагулограммы определяли на аппарате ACL-200 (IL, США) с использованием реактивов компании Helena Biosciences Europe (АЧТВ, ПВ, фибриноген) и набора реагентов РФМК-тест производства НПО РЕНАМ (РФ). В исследование были включены пациентки, у которых биохимические исследования крови и ПЦР-диагностика генетических полиморфизмов проводились в клинико-диагностической лаборатории ГУЗ СОЦОЗСиР (главный врач - кандидат медицинских наук Н.П.Смирнова). Клиническую эффективность использованных в данном исследовании методов профилактики дефицита ФК оценивали путем сопоставления особенностей течения беременности, родов и состояния здоровья новорожденных у женщин сравниваемых групп. Статистическая обработка фактического материала выполнена с применением пакета прикладных программ StatSoft Statistica 6.0. С учетом ограниченной выборки пациенток использовали методы непараметрической статистики. Для непрерывных независимых данных использован U-критерий Манна-Уитни. Для дихотомических независимых показателей применен критерий χ2 с поправкой Йетса. Данные в тексте и таблицах для признаков, принимающих непрерывные значения, представлены в виде Me [25; 75], где Me - медиана, [25; 75] - интерквартильный размах. Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принимали равным 0,05 и менее. Результаты и обсуждение Пациентки обеих групп не отличались по средним показателям возраста, индекса массы тела (ИМТ) в прегестационном периоде, числу предшествовавших невыношенных беременностей, срокам родов, а также частоте хронических соматических и гинекологических заболеваний (табл. 1). На прегравидарном этапе у женщин сравниваемых групп уровни гомоцистеина в плазме крови были без достоверных различий. Во всех триместрах беременности концентрации гомоцистеина у женщин 1-й группы оказались достоверно выше, чем у пациенток 2-й группы (табл. 2), но не достигали пороговых значений (>9 мкмоль/л), характерных для гестационной гипергомоцистеинемии [1]. Обращает на себя внимание тот факт, что медианы уровней гомоцистеина у пациенток 1-й группы, длительно получавших 5,8 мг синтетической ФК, практически не изменились по сравнению с прегестационными значениями (6,9 мкмоль/л) и нарастали от I (6,85 мкмоль/л) ко II (7,65 мкмоль/л) и III (7,73 мкмоль/л) триместрам гестации. По данным исследований M.Kim и соавт., почти такой же уровень гомоцистеина в крови (7,9 [1, 7-28, 2] мкмоль/л) был получен у беременных женщин с преэклампсией, существенно превышая его концентрации в нормотензивной группе беременных (5,9 [1, 8-14, 6] мкмоль/л) [23]. Во 2-й группе беременных, получавших Фемибион® Наталкер, напротив, уровень гомоцистеина снижался как по сравнению с прегравидарным этапом (7,8 мкмоль/л), так и концу гестационного периода (с 5,3 мкмоль/л в I триместре до 3,7 мкмоль/л в III триместре). Существенно более низкие значения гомоцистеина у этих женщин можно объяснить длительным приемом метафолина, что позволило обеспечить достаточное присутствие фолатов в тканях независимо от активности ферментных систем. Тогда как в обсуждаемом зарубежном исследовании медиана концентрации фолатов в крови всей выборки беременных составила 17,4 (2,7-344) нг/мл и была ниже порогового значения (20 нг/мл), который авторы интерпретируют как показатель недостаточного содержания фолатов в крови беременных [23]. Важным является тот факт, что уровни гомоцистеина у пациенток 2-й группы были сопоставимы с целевыми значениями для женщин с физиологически протекающей беременностью: 5,6 мкмоль/л - в I триместре; 4,3 мкмоль/л - во II и 3,3 мкмоль/л - в III [1]. Установлено, что у женщин 1-й группы в течение всей беременности достоверно выше были уровни фибриногена, РФМК в крови, а также прослеживалась отчетливая тенденция к укорочению хронометрических показателей коагулограммы (АЧТВ, ПВ), что является свидетельством нарушений системы гемостаза и склонности к гиперкоагуляции. Эти изменения гемостазиограммы могут быть обусловлены дефектом фолатного обмена на фоне чрезмерного потребления синтетической ФК с фармпрепаратами, ингибирующей транспорт эндогенных фолатов, более востребованных для нужд организма [6]. При анализе клинических исходов у женщин сравниваемых групп не было получено значимых различий в частоте таких гестационных осложнений, как угроза прерывания, железодефицитная анемия, что может быть обусловлено наличием у подавляющего большинства из них нескольких хронических соматических и гинекологических заболеваний. Рвота беременных регистрировалась нечасто и имела относительно легкое и кратковременное течение, возможно, благодаря приему женщинами обеих групп комплексов витаминов группы В. Более трети пациенток были родоразрешены оперативным путем, причем большинство из них направлялись на плановое кесарево сечение на сроке около 38 нед гестации. Важным является тот факт, что у пациенток 2-й группы в 1,5-3,9 раза (p<0,05) ниже оказалась частота преэклампсии, ФПН, хронической внутриутробной гипоксии плода, осложнений во время родов, а также нарушений адаптации и заболеваний у их детей в неонатальном периоде (табл. 3). Новорожденные от матерей сравниваемых групп не отличались по массо-ростовым показателям, однако оценка по шкале Апгар у детей 2-й группы была достоверно выше как на 1-й, так и на 5-й мин после рождения (p<0,05). Учитывая данные литературы, существенно лучшие исходы беременности у пациенток 2-й группы можно связать не только с длительным приемом метафолина, но и с дополнительными положительными эффектами потребления оптимального количества омега-3-ПНЖК (DHA) в составе препарата Фемибион® Наталкер II со второго триместра гестации [13, 14, 20]. Заключение Доказано преимущество приема физиологических доз двух форм фолатов (208 мкг метафолина и 200 мкг ФК в составе витаминно-минерального комплекса Фемибион® Наталкер) родившими доношенных детей женщинами с полиморфизмами генов фолатного цикла и невынашиванием беременности в анамнезе по сравнению с приемом фармпрепаратов, суммарно содержащих 5,8 мг синтетической ФК. У пациенток, которые с прегравидарного этапа и в течение всей беременности получали препарат Фемибион® Наталкер, достоверно ниже были уровни гомоцистеина, фибриногена, маркеров тромбинемии (РФМК) в крови, а также в 1,5-3,9 раза (p<0,05) ниже частота ряда акушерских и перинатальных осложнений. Таким образом, рутинное назначение избыточных дозировок синтетической ФК при полиморфизмах генов фолатного цикла в схемах лечения женщин с невынашиванием беременности нецелесообразно, предпочтение следует отдавать препаратам, содержащим активную форму фолатов - метафолин.

About the authors

N A Kurmacheva

Saratov Regional Center for Family Health and Reproduction

Email: kurmna@mail.ru
410056, Russian Federation, Saratov, ul. Vavilova, d. 13

O M Kharitonova

Saratov Regional Center for Family Health and Reproduction

Email: sar.cpsir@mail.ru
410056, Russian Federation, Saratov, ul. Vavilova, d. 13

E V Verizhnikova

Samara Medical Institute "Reaviz"

Email: ever@mail.ru
410004, Russian Federation, Saratov, Degtiarnaia pl., d. 1а

References

Supplementary files