ВПЧ-ассоциированные заболевания шейки матки. Возможности комплексной терапии
- Авторы: Абакарова П.Р.1, Прилепская ВН1
-
Учреждения:
- ФГБУ «НМИЦАГиП им. акад. В.И.Кулакова»
- Выпуск: Том 19, № 5 (2017)
- Страницы: 4-9
- Раздел: Статьи
- URL: https://gynecology.orscience.ru/2079-5831/article/view/30007
- ID: 30007
Цитировать
Полный текст
Аннотация
Вирус папилломы человека (ВПЧ) представляет собой одну из самых распространенных групп вирусов, число инфицированых - более 660 млн человек в мире. Доказано, что длительная персистенция ВПЧ в тканях органов нижнего отдела генитального тракта провоцирует развитие предраковых и раковых процессов. Так как состояние иммунной системы во многом определяет характер течения ВПЧ-инфекции, современный подход к лечению ВПЧ-ассоциированных заболеваний предполагает применение противовирусной и иммуномодулирующей терапии.
Ключевые слова
Полный текст
Вирус папилломы человека (ВПЧ) представляет собой одну из самых распространенных групп вирусов, число инфицированных - более 660 млн человек в мире [1]. К группе риска инфицирования ВПЧ можно отнести практически всех людей, живущих половой жизнью. Риск инфицирования ВПЧ существует в любом возрасте. В течение жизни для сексуально активной женщины риск инфицирования составляет 50-80%. До 82% женщин считаются инфицированными уже через 2 года после сексуального дебюта. В возрасте старше 30-35 лет опасность персистенции ВПЧ увеличивается в 10 раз [2, 3]. Частое инфицирование характерно для молодых женщин и подростков - наиболее сексуально активной части населения. Многочисленные исследования свидетельствуют о значительной распространенности ВПЧ высокого онкогенного риска среди женщин моложе 30 лет [4, 5]. Факторами риска, которые существенно увеличивают опасность инфицирования ВПЧ, являются ранний возраст начала половой жизни, три или более половых партнера, сопутствующие генитальные инфекции, курение, нарушение иммунитета и др. [6, 7]. ВПЧ - высококонтагиозный ДНК-содержащий вирус, который имеет целый ряд особенностей: является эпителиальным типом вируса - инфицирует кожу и слизистые оболочки; является антропонозной инфекцией; ассоциирован с онкологическими заболеваниями - может служить причиной рака шейки матки (РШМ), анального рака, аногенитальных бородавок, папилломатоза гортани и др. [2, 8, 9]. В настоящее время описано более 200 типов ВПЧ. В зависимости от типа ВПЧ обладает высоким или низким онкогенным потенциалом. По онкогенной опасности для человека выделяют типы ВПЧ [10, 11]: • с высоким онкогенным потенциалом (16, 18, 26, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 53, 56, 58, 59, 66, 68, 73, 82), которые вызывают неопластические процессы и являются причиной возникновения РШМ; • с низким онкогенным потенциалом (6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 72, 81), которые вызывают доброкачественные изменения, аногенитальные бородавки. ВПЧ-ассоциированная патология проявляется самыми разнообразными формами. Клиническая классификация ВПЧ-ассоциированных поражений нижнего отдела гениталий включает [12]: • Клинические формы (видимые невооруженным глазом): - экзофитные кондиломы. • Субклинические формы (невидимые невооруженным глазом, бессимптомные, выявляемые только при кольпоскопии и/или цитологическом, гистологическом исследовании): - плоские кондиломы (типичная структура с множественными койлоцитами); - малые формы (различные изменения многослойного плоского и метапластического эпителия с единичными койлоцитами); - инвертированные кондиломы с локализацией в криптах; - кондиломатозный цервицит и вагинит. • Латентные формы (обнаружение ДНК ВПЧ молекулярными методами без морфологических признаков папилломавирусной инфекции - ПВИ). • Цервикальная интраэпителиальная неоплазия (CIN) и РШМ. • Интраэпителиальная неоплазия и рак другой локализации. Могут наблюдаться также экстрагенитальные поражения, обусловленные ВПЧ (см. таблицу) [13]. Течение ПВИ зависит от состояния иммунной системы и может быть транзиторным, латентным или персистирующим. В 70-80% наблюдений течение может быть транзиторным, и в этом случае нередко наблюдается спонтанная элиминация ВПЧ [14]. Такой благоприятный исход возможен у молодых женщин с нормальным состоянием иммунной системы. Латентное течение ПВИ характеризуется отсутствием клинических и морфологических изменений при обнаружении ДНК вируса. В этой ситуации требуются наблюдение и постоянный контроль состояния эпителия шейки матки, влагалища и вульвы. ВПЧ способен довольно долго персистировать в многослойном плоском эпителии и при благоприятных условиях, одним из которых является дефицит иммунитета, способствовать рецидиву заболевания.В 20-30% при персистенции ВПЧ наблюдается прогрессирование заболевания [15, 16]. ВПЧ обладает рядом свойств, позволяющих «обманывать» иммунную систему макроорганизма, что позволяет ему длительно персистировать ввиду своих эволюционно приобретенных особенностей: репликационный цикл ограничен эпителием, нет виремии, цитолиза и воспаления, имеется локальная иммуносупрессия за счет вирусных белков [17]. Доказано, что длительная персистенция ВПЧ в тканях органов нижнего отдела генитального тракта провоцирует развитие предраковых и раковых процессов. Наличие высокоонкогенных типов ВПЧ и их персистенция в течение 2 лет и более резко повышают риск развития CIN и РШМ. При анализе исходов CIN, ассоциированных с ВПЧ, было показано, что при CIN I регрессия наблюдается в 57% случаев, персистенция - в 32%, прогрессия - в 11%, а развитие инвазивного рака - только в 1%. В то же время при выявлении CIN III малигнизация происходит более чем в 12% случаев, а регрессия - лишь в 32%. Наибольший удельный вес прогрессирования диспластических процессов шейки матки, ассоциированных с ВПЧ, наблюдается при инфицировании ВПЧ 16 и 18-го типов [2, 18]. Кроме того, с высокоонкогенными типами ВПЧ связан целый ряд онкологических заболеваний, таких как: РШМ, рак прямой кишки, рак влагалища и вульвы, рак полового члена, рак гортани, рак ротовой полости. Согласно данным D.Lowy, 70% случаев РШМ обусловлено 16 и 18-м, а 20% - 31, 33, 45, 52, 58-м типами ВПЧ [19]. Одной из основных задач профилактики заболеваний шейки матки являются раннее выявление и лечение женщин с ПВИ, профилактика ее персистенции и рецидивирования. Принципы терапии ПВИ В настоящее время единого стандарта лечения пациентов с ВПЧ-ассоциированной инфекцией не существует. Основное лечение ВПЧ-ассоциированных заболеваний представлено деструктивными методиками, такими как: • применение цитотоксических препаратов (подофиллин, подофиллотоксин, 5-фторурацил и др.); • химическая деструкция (трихлоруксусная кислота, Солкодерм и др.); • физическая деструкция (крио-, электродеструкция, CO2-лазерная вапоризация, радиоволновая хирургия, аргоноплазменная аблация, фотодинамическая терапия). Деструктивные методики при всей своей эффективности являются достаточно травматичными, а иногда вызывают нарушение анатомо-функциональной целостности шейки матки. Кроме того, они могут сопровождаться рецидивами и резкой манифестацией процесса [20]. Как и в случае с другими хроническими заболеваниями с длительной персистенцией вирусов, при ВПЧ-ассоциированных заболеваниях закономерно развиваются иммунодефицитные состояния, которые могут быть обусловлены недостаточностью разных звеньев иммунной системы. Именно состояние иммунной защиты организма влияет на возможность реинфекции и исход длительной персистенции ВПЧ. Исследования, посвященные изучению молекулярных механизмов инфицирования, персистенции и размножения ВПЧ в эпителиальных клетках человека, обосновали применение дополнительной иммунотерапии при инфицировании половых органов ВПЧ с клинической манифестацией [2, 15, 21]. Так как состояние иммунной системы во многом определяет характер течения ВПЧ-инфекции, современный подход к лечению ВПЧ-ассоциированных заболеваний предполагает применение противовирусной и иммуномодулирующей терапии [22, 23]. Противовирусная и иммуномодулирующая терапия способствует элиминации возбудителей и полноценной эпителизации шейки матки, снижая частоту рецидивов и повышая эффективность деструктивной терапии ВПЧ-ассоциированных заболеваний. Одним из современных и хорошо зарекомендовавших себя препаратов в лечении пациентов не только с ВПЧ-ассоциированными заболеваниями, но и другими вирусными инфекциями является синтетический аналог инозина - инозин пранобекс. Гроприносин - препарат, действующим веществом которого является инозин пранобекс, сочетает в себе противовирусное и иммуностимулирующее действие. Препарат представляет собой комплекс, содержащий инозин и ВД-диметиламино-2-пропанол в молярном соотношении 1:3. Эффективность комплекса определяется присутствием инозина, второй компонент повышает его доступность для лимфоцитов. Гроприносин стимулирует биохимические процессы в макрофагах, увеличивает продукцию интерлейкинов, повышает синтез антител, усиливает пролиферацию Т-лимфоцитов, Т-хелперов, естественных клеток-киллеров. Препарат стимулирует хемотаксическую и фагоцитарную активность моноцитов, макрофагов и полиморфно-ядерных клеток. Гроприносин подавляет репликацию ДНК- и РНК-вирусов посредством связывания с рибосомой клетки и изменения ее стереохимического строения. Препарат хорошо переносится, так как имеет низкую токсичность [24]. При ПВИ препарат назначают по 2 таблетки 3 раза в день в течение 28 дней в виде монотерапии. При рецидивирующих остроконечных кондиломах - по 2 таблетки 3 раза в день либо в качестве монотерапии, либо в комбинации с хирургическим лечением в течение 28 дней, далее с трехкратным повторением указанного курса с интервалами в 1 мес. При дисплазии шейки матки, ассоциированной с ВПЧ, назначают по 2 таблетки 3 раза в день в течение 10 дней; далее проводят 2-3 аналогичных курса с интервалом в 10-14 дней. Инозин пранобекс входит в Европейское руководство по лечению дерматологических болезней, список рекомендованных препаратов для лечения остроконечных кондилом и бородавок и Российский протокол ведения больных с папилломавирусной инфекцией шейки матки высокого онкогенного риска [25, 26]. В медицинской практике препарат применяют с 1973 г. На сегодняшний день в литературе имеются данные о его успешном использовании при субклинических формах ПВИ, легкой дисплазии шейки матки, в комплексном лечении тяжелых дисплазий шейки матки, профилактике рецидивов после хирургического лечения. Инозин пранобекс: доказательная база Метаанализ эффективности и безопасности инозина пранобекса при ВПЧ-ассоциированных патологических поражениях кожи и слизистых оболочек у 5367 пациентов из 19 источников литературы показал, что эффективность плацебо составила 29,3% (95% доверительный интервал - ДИ 27,0-85,6), а традиционных методов лечения - 59,9% (95% ДИ 45,8-74,0). Эффективность инозина пранобекса оценивали в зависимости от режима его применения. Монотерапия была эффективной в 64,9% случаев (95% ДИ 43,5-86,4), а комбинированная терапия - в 87,4% (95% ДИ 83,7-91,1). Результаты комбинированного применения инозина пранобекса позволяют сделать вывод о целесообразности вспомогательной иммунотерапии на фоне традиционных методов лечения ВПЧ-ассоциированной патологии слизистых оболочек и кожи [27]. Одной из крупных работ, посвященных изучению эффективности инозина пранобекса при гинекологических ВПЧ-ассоциированных заболеваниях, является многоцентровое (33 города) российское исследование, выполненное в период с 2010 по 2011 г. В работе проведен сравнительный анализ результатов лечения 5650 больных с ВПЧ-ассоциированными заболеваниями, по стандартизированной балльной системе оценки основных клинико-лабораторных параметров (жалобы, визуальные проявления болезни, полимеразная цепная реакция - ПЦР ДНК, ВПЧ-тест и побочные эффекты) до и после применения инозина пранобекса в моно- и комбинированном режиме. Согласно результатам исследования, спустя 6 мес элиминация ВПЧ при отсутствии какого-либо лечения произошла у 22,6% пациенток, у 35,5% - после использования хирургических методов лечения, у 54,8% - после применения инозина в монорежиме, а у 84,2% - после комбинированной терапии, т.е. после сочетания традиционных методов с инозина пранобексом. Именно в случае комбинированного лечения имела место наиболее выраженная регрессия ВПЧ-ассоциированных заболеваний со снижением частоты жалоб и размеров макроскопических изменений, а также элиминация ВПЧ [28, 29]. K.Moharty и C.Skott изучили эффективность лечения остроконечных кондилом гениталий у 165 пациенток на фоне использования инозина пранобекса и без него. Оказалось, что применение препарата увеличило эффективность терапии с 41 до 94% [30]. Ю.Н.Кузнецова и Н.В.Зильберберг привели результаты оценки эффективности терапии манифестных проявлений ПВИ аногенитальной области (аногенитальные бородавки) 40 больных, у которых использовали две схемы терапии: • 1-я группа - 20 пациентов, получавших комплексную терапию, включающую деструкцию и Гроприносин по 4 г/сут per os на протяжении 10 дней; • 2-я группа - 20 пациентов, которым была проведена только деструкция кожных разрастаний. Результаты исследования показали, что у 95,1% пациентов 1-й группы, получавших комплексную терапию, отмечалось отторжение струпа после деструкции пораженных тканей в среднем за 3-5 дней, тогда как во 2-й группе этот показатель составил 80%. Также у 90% пациентов, прошедших комплексную терапию, полная эпителизация тканей отмечалась раньше (за 7-14 дней) по сравнению с пациентами, которым проводилось только деструктивное лечение (более 2 нед). При динамическом наблюдении на протяжении 3 мес после окончания терапии рецидивы отсутствовали у всех пациентов 1-й группы, тогда как во 2-й группе рецидивы наблюдались у 20% [31]. В исследовании 232 женщин с различными доброкачественными и предраковыми заболеваниями шейки матки, проведенном П.С.Русакевич и соавт., при гистологическом исследовании биопсийного материала в 121 (52,2%) случае были выявлены поражения, обусловленные вирусом простого герпеса, ВПЧ и смешанными вирусными инфекциями. Кроме того, у них была диагностирована иммунологическая недостаточность разных стадий. Для лечения иммунологических нарушений и цервикальных поражений был использован инозин пранобекс (Гроприносин). Включение препарата Гроприносин в план комплексной терапии на этапах системного подхода к ведению пациенток без учета характера вирусного поражения способствовало нормализации измененных показателей иммунной системы в 90,1% случаев. Полный эффект от комплексной терапии вирусных изменений шейки матки, ассоциированных с доброкачественными и предраковыми поражениями, получен при вирусе простого герпеса - в 97,2% наблюдений, ВПЧ - 83,8%, смешанной вирусной инфекции - 78,2% [32]. Т.В.Клинышкова и соавт. в своей работе показали высокую частоту регресса CIN I (70%) и элиминации ВПЧ (83,3%) при использовании инозина пранобекса в режиме монотерапии и комбинированного лечения в сочетании с деструкцией у пациенток с ВПЧ-ассоциированными поражениями шейки матки. Инозина пранобекс назначали по 3 г/сут двумя 10-дневными курсами - за 1 мес до деструкции и с 1-го дня деструкции [33]. В исследовании А.Г.Кедровой и соавт. пациенткам с CIN I-III, РШМ in situ и рецидивами этих заболеваний назначали инозин пранобекс в суточной дозе 3 г на протяжении 10 дней дополнительно к хирургической терапии. По окончании курса комплексной терапии стало очевидно, что в 77,8% клинических наблюдений произошла полная элиминация ВПЧ, а повторные курсы лишь улучшали результат. Поэтому авторы считают, что на I этапе лечения больные с рассматриваемой патологией должны подвергаться хирургическим воздействиям, а на II этапе обязательно проведение противовирусного лечения, поскольку персистенция вируса - ключевой момент в возникновении заболевания [34, 35]. В.Г.Волков и соавт. обследовали 56 пациенток в возрасте от 18 до 29 лет с гистологически подтвержденными плоскоклеточными интраэпителиальными поражениями слабой степени выраженности (LSIL). В зависимости от применяемой терапии пациентки были разделены на основную группу (n=36), где применялось комплексное лечение с использованием Гроприносина и радиоволновой деструкции, и контрольную группу (n=20), где проводилась только локальная монодеструкция очагов LSIL. Полученные данные свидетельствуют о том, что эффективность комбинированного лечения с применением Гроприносина была выше и составила 86,1%, в то время как при монодеструкции - 65%. Рецидивирование ПВИ к 6-му месяцу наблюдения выявлено у 5,6 и 25% женщин основной и контрольной групп соответственно. Кроме того, при комплексной схеме лечения выявили более высокую частоту очищения от ВПЧ через 6 мес (66,7 и 45% в основной и контрольной группах соответственно) и более качественную эпителизацию. Адекватная иммунотерапия способствует более полной элиминации возбудителей и полноценной эпителизации шейки матки, что снижает частоту рецидивов и повышает эффективность терапии ВПЧ-ассоциированных заболеваний шейки матки [36]. Эффективность иммунотерапии при цервикальных интраэпителиальных неоплазиях подтверждена и в исследовании В.А.Потапова и соавт. При монотерапии инозина пранобексом по 3 г/сут у 44 женщин с CIN I (длительность лечения 10 дней) и CIN II (длительность лечения 21 день) установлено, что выраженный клинический эффект в виде полного исчезновения поражения эпителия экзоцервикса, подтвержденного кольпоскопически и гистологически, наблюдался у 88,6% пациенток. Полугодичный мониторинг пациенток позволил отметить рецидив лишь у 1 пациентки [37]. Собственный опыт Мы имеем опыт клинического применения препарата Гроприносин в комплексной терапии 72 женщин репродуктивного возраста с ВПЧ высокого риска и гистологически подтвержденными цервикальными LSIL. Всем пациенткам было проведено обследование, включающее: генотипирование ВПЧ 21-го типа с определением вирусной нагрузки методом ПЦР в режиме реального времени, цитологическое исследование мазков с шейки матки, расширенную кольпоскопию, гистологическое исследование биоптата (при атипической цитологической и/или кольпоскопической картине), микроскопическое исследование, оценку состояния биоценоза урогенитального тракта и диагностику инфекций, передаваемых половым путем, методом ПЦР. При необходимости перед деструктивным лечением назначались санация влагалища и противовоспалительная терапия. Пациентки были распределены в 2 группы в зависимости от проводимой терапии. В 1-ю группу вошли 36 женщин, которым проводилась комплексная терапия (лазерная деструкция шейки матки + Гроприносин). Гроприносин назначали за 10-14 дней до деструкции в дозе 1000 мг 2 раза в сутки в течение 10 дней и через 10-14 дней после нее. Во 2-ю группу вошли 36 пациенток, которым проводилась только лазерная деструкция шейки матки. Пациентки обеих групп были сравнимы по возрасту, репродуктивному анамнезу, характеру менструального цикла и наличию ВПЧ-ассоциированной патологии шейки матки (LSIL). Лазерную деструкцию проводили на 5-9-й день менструального цикла, при условии полной кольпоскопической визуализации зоны трансформации и отсутствия расхождения между результатами проведенных обследований. Согласно полученным данным у пациенток 1-й группы, которым проводилась комплексная терапия с применением препарата Гроприносин, отмечалась более быстрая и качественная эпителизация шейки матки по сравнению с пациентками 2-й группы (44±3,2 и 49±2,3 дня соответственно). Отсутствие ВПЧ по данным ПЦР-контроля и клиническое излечение по данным цитологического и кольпоскопического исследований через 6 мес наблюдения отмечались у 91,7% пациенток 1-й группы и 77,8% - 2-й. Следует также отметить, что при комплексной схеме лечения рецидивов ПВИ не отмечалось, в то время как при монодеструкции рецидивы отмечались у 19,4% пациенток. Заключение Таким образом, комплексный подход к лечению больных с ВПЧ-ассоциированными заболеваниями шейки матки, включающий деструктивное лечение поражений и применение препаратов с противовирусным и иммуномодулирующим действием, в частности Гроприносина, на современном этапе можно рассматривать как наиболее эффективный. Использование противовирусных препаратов снижает вероятность персистенции ВПЧ и возникновения рецидивов заболевания.×
Об авторах
Патимат Рапиевна Абакарова
ФГБУ «НМИЦАГиП им. акад. В.И.Кулакова»
Email: p_abakarova@oparina4.ru
канд. мед. наук, науч. сотр. научно-поликлинического отд-ния
В Н Прилепская
ФГБУ «НМИЦАГиП им. акад. В.И.Кулакова»д-р мед. наук, проф., зам. дир. по научной работе, рук. научно-поликлинического отд-ния
Список литературы
- Bruni L, Diaz M, Castellsagué X. et al. Cervical human papillomavirus prevalence in 5 continents: meta-analysis of 1 million women with normal cytological findings. J Infect Dis 2010; 202 (12): 1789-99.
- Сухих Г.Т., Прилепская В.Н. Профилактика рака шейки матки: руководство для врачей. Изд. 3-е. М.: МЕДпресс-информ, 2012
- Munoz N, Bosch F, Sanjos S. et al. International Agency for Research on Cancer Multicenter Cervical Cancer Study Group. Epidemiologic classification of human papillomavirus types associated with cervical cancer. N Engl J Med 2003; 6 (348): 518-27.
- Tang Y, Zheng L, Yang S. et al. Epidemiology and genotype distribution of human papillomavirus (HPV) in Southwest China: a cross-sectional five years study in non-vaccinated women. Virol J 2017; 14: 84.
- Smith J.S, Lindsay L, Hoots B. et al. Human papillomavirus type distribution in invasivе cancer and high-grade cervical lesions: A meta-analysis update. Int J Cancer 2007; 121: 621-32.
- Weaver B, Shew M, Qadadri B. et al. Low-level persistence of human papillomavirus 16 DNA in a cohort of closely followed adolescent women. J Med Virol 2011; 83 (8): 1362-9.
- Oakeshott P, Aghaizu A, Reid F. et al. Frequency and risk factors for prevalent, incident, and persistent genital carcinogenic human papillomavirus infection in sexually active women: community based cohort study. BMJ 2012; 344: e4168.
- Бебнева Т.Н. Некоторые аспекты папилломавирусной инфекции. Гинекология. 2007; 9 (1).
- Долгушина В.Ф., Ахматова А.Н., Телешева Л.Ф., Абрамовских О.С. Персистенция папилломавирусной инфекции у женщин с хроническим цервицитом. Урал. мед. журн. 2010; 3 (68): 91-4
- Wheeler C.M, Hunt W.C, Joste N.E. et al. Human papillomavirus genotype distributions: implications for vaccination and cancer screening in the United States. J Natl Cancer Inst 2009; 101: 475-87.
- De Sanjose S. et al. Human papillomavirus genotype attribution in invasive cervical cancer: a retrospective crosssectional worldwide study. Lancet Oncol 2010; 11: 1048-56.
- Шейка матки, влагалище, вульва. Физиология, патология, кольпоскопия, эстетическая коррекция. Руководство для практикующих врачей. Под ред. С.И.Роговской, Е.В.Липовой. М.: StatusPraesens. 2014.
- Ljubojevic S. HPV-associated diseases. Clin Dermatol 2014; 32: 227-34.
- Кунцевич Л.Д., Шибаева Е.В., Комарова В.Д. и др. Значение местного применения индукторов интерферона в комплексном лечении женщин с папилломавирусной инфекцией. Акушерство и гинекология. 2010; 6: 49-53
- Прилепская В.Н., Довлетханова Э.Р. Папилломавирусная инфекция - от ранней диагностики к рациональной терапии. Акушерство и гинекология. 2013; 2: 101-7.
- Workowski K.A, Berman S.M. Centers for Disease Control and Prevention. Sexually transmitted diseases treatment guidelines, 2006. MMWR Recomm Rep 2006; 55 (RR-11): 62-7. http://www.cdc.gov/std
- Stanley M. et al. Immune responses to human papillomavirus. Vaccine 2006; 24S1:16-22.
- Wheeler C.M, Kjaer S.K, Sigurdsson K. et al. The impact of quadrivalent human papillomavirus (HPV; types 6, 11, 16, and 18) L1 virus-like particle vaccine on infection and disease due to oncogenic nonvaccine HPV types in sexually active women aged 16-26 years. J Infect Dis 2009; 199 (7): 936-44.
- Lowy D.R. HPV vaccination to prevent cervical cancer and other HPV-associated disease: from basic science to effective interventions. J Clin Invest 2016; 126 (1): 5-11.
- Костава М.Н., Прилепская В.Н. Возможности терапии папилломавирусной инфекции. Рус. мед. журн. 2009; 17 (1): 9-16.
- Обоскалова Т.А., Кононова И.Н., Кучеров В.А., Стовбун С.В. Эффективность комплексной терапии у пациенток с ВПЧ-ассоциированным цервицитом. Рос. вестн. акушера-гинеколога. 2011; 5: 67-70.
- Кунцевич Л.Д., Шибаева Е.В., Комарова В.Д. и др. Значение местного применения индукторов интерферона в комплексном лечении женщин с папилломавирусной инфекцией. Акушерство и гинекология. 2010; 6: 49-53.
- Rhodes J. Discovery of immunopotentiatory drugs: current and future strategies. Clin Exp Immunol 2002; 130 (3): 363-9.
- Инструкция по медицинскому применению препарата Гроприносин. Регистрационный номер: П N005951/01-140308.
- Кацамбас А.Д., Лотти Т.М. Европейское руководство по лечению дерматологических болезней. МЕДпресс-информ, 2008
- Кисина В.И., Воробьев П.А. Протоколы ведения больных. Инфекции, передаваемые половым путем. М.: Ньюдиамед, 2011.
- Елисеева М.Ю., Мынбаев О. А. Роль вспомогательной иммунотерапии в решении проблем ВПЧ-ассоциированных патологических поражений кожи и слизистых оболочек. Акушерство и гинекология. 2011; 4: 104-11.
- Елисеева М.Ю., Манухин И.Б., Мынбаев О.А. и др. Противовирусный эффект инозина пранобекса при ВПЧ-ассоциированных заболеваниях. Акушерство и гинекология. 2012; 2: 107-14
- Бебнева Т.Н., Ипастова И.Д. Неоплазии шейки матки: краткий курс для практикующего врача. Предраковые заболевания шейки матки: диагностика и врачебная тактика. Информационный бюллетень. Под ред. В.Е.Радзинского. М.: StatusPraesens, 2016
- Mohanty K.C, Scott C.S. Immunotherapy of genital warts with inosinepranobex (Imunovir): preliminary study. Genitourin Med 1986; 62: 352-5.
- Кузнецова Ю.Н., Зильберберг Н.В. Эффективность комплексной терапии манифестных проявлений папилломавирусной инфекции урогенитального тракта. Клин. дерматология и венерология. 2010; 5: 62-6.
- Русакевич П.С., Гришанович Р.В. Системный функциональный подход к диагностике и лечению вирусных изменений цервикса. Сиб. онколог. журн. 2011; 3: 22-8.
- Клинышкова Т.В., Каратюк Т.И., Турчанинов Д.В., Самосудова И.Б. Дифференцированный подход к ведению больных с цервикальной интраэпителиальной неоплазией с позиции прогнозирования. Гинекология. 2011; 13 (4): 39-44.
- Кедрова А.Г., Подистов Ю.И., Кузнецов В.В. и др. Роль противовирусной терапии в комплексном лечении больных эпителиальными дисплазиями и преинвазивным раком шейки матки. Гинекология. 2005; 7 (7): 170-4.
- Косенко И.А., Костевич Г.В., Артемьева Т.П. и др. К вопросу о патогенезе, диагностике и лечении вирус-ассоциированной патологии шейки матки. Мед. новости. 2016; 2: 17-21.
- Волков В.Г., Захарова Т.В. Опыт применения Гроприносина для лечения пациенток с заболеваниями шейки матки при инфекции вирусом папилломы человека. Рос. вестн. акушера-гинеколога. 2012; 2: 90-2
- Потапов В.А., Демченко Т.В., Стрельцова Т.Р. и др. Клинико-лабораторная оценка эффективности Изопринозина в лечении папилломавирусной инфекции, ассоциированной с цервикальной интраэпителиальной неоплазией. Репродуктивное здоровье женщины. 2006; 25 (1): 134-5.
Дополнительные файлы
![](/img/style/loading.gif)