HPV-associated diseases of the cervix. Complex therapy options

Full Text

Вирус папилломы человека (ВПЧ) представляет собой одну из самых распространенных групп вирусов, число инфицированных - более 660 млн человек в мире [1]. К группе риска инфицирования ВПЧ можно отнести практически всех людей, живущих половой жизнью. Риск инфицирования ВПЧ существует в любом возрасте. В течение жизни для сексуально активной женщины риск инфицирования составляет 50-80%. До 82% женщин считаются инфицированными уже через 2 года после сексуального дебюта. В возрасте старше 30-35 лет опасность персистенции ВПЧ увеличивается в 10 раз [2, 3]. Частое инфицирование характерно для молодых женщин и подростков - наиболее сексуально активной части населения. Многочисленные исследования свидетельствуют о значительной распространенности ВПЧ высокого онкогенного риска среди женщин моложе 30 лет [4, 5]. Факторами риска, которые существенно увеличивают опасность инфицирования ВПЧ, являются ранний возраст начала половой жизни, три или более половых партнера, сопутствующие генитальные инфекции, курение, нарушение иммунитета и др. [6, 7]. ВПЧ - высококонтагиозный ДНК-содержащий вирус, который имеет целый ряд особенностей: является эпителиальным типом вируса - инфицирует кожу и слизистые оболочки; является антропонозной инфекцией; ассоциирован с онкологическими заболеваниями - может служить причиной рака шейки матки (РШМ), анального рака, аногенитальных бородавок, папилломатоза гортани и др. [2, 8, 9]. В настоящее время описано более 200 типов ВПЧ. В зависимости от типа ВПЧ обладает высоким или низким онкогенным потенциалом. По онкогенной опасности для человека выделяют типы ВПЧ [10, 11]: • с высоким онкогенным потенциалом (16, 18, 26, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 53, 56, 58, 59, 66, 68, 73, 82), которые вызывают неопластические процессы и являются причиной возникновения РШМ; • с низким онкогенным потенциалом (6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 72, 81), которые вызывают доброкачественные изменения, аногенитальные бородавки. ВПЧ-ассоциированная патология проявляется самыми разнообразными формами. Клиническая классификация ВПЧ-ассоциированных поражений нижнего отдела гениталий включает [12]: • Клинические формы (видимые невооруженным глазом): - экзофитные кондиломы. • Субклинические формы (невидимые невооруженным глазом, бессимптомные, выявляемые только при кольпоскопии и/или цитологическом, гистологическом исследовании): - плоские кондиломы (типичная структура с множественными койлоцитами); - малые формы (различные изменения многослойного плоского и метапластического эпителия с единичными койлоцитами); - инвертированные кондиломы с локализацией в криптах; - кондиломатозный цервицит и вагинит. • Латентные формы (обнаружение ДНК ВПЧ молекулярными методами без морфологических признаков папилломавирусной инфекции - ПВИ). • Цервикальная интраэпителиальная неоплазия (CIN) и РШМ. • Интраэпителиальная неоплазия и рак другой локализации. Могут наблюдаться также экстрагенитальные поражения, обусловленные ВПЧ (см. таблицу) [13]. Течение ПВИ зависит от состояния иммунной системы и может быть транзиторным, латентным или персистирующим. В 70-80% наблюдений течение может быть транзиторным, и в этом случае нередко наблюдается спонтанная элиминация ВПЧ [14]. Такой благоприятный исход возможен у молодых женщин с нормальным состоянием иммунной системы. Латентное течение ПВИ характеризуется отсутствием клинических и морфологических изменений при обнаружении ДНК вируса. В этой ситуации требуются наблюдение и постоянный контроль состояния эпителия шейки матки, влагалища и вульвы. ВПЧ способен довольно долго персистировать в многослойном плоском эпителии и при благоприятных условиях, одним из которых является дефицит иммунитета, способствовать рецидиву заболевания.В 20-30% при персистенции ВПЧ наблюдается прогрессирование заболевания [15, 16]. ВПЧ обладает рядом свойств, позволяющих «обманывать» иммунную систему макроорганизма, что позволяет ему длительно персистировать ввиду своих эволюционно приобретенных особенностей: репликационный цикл ограничен эпителием, нет виремии, цитолиза и воспаления, имеется локальная иммуносупрессия за счет вирусных белков [17]. Доказано, что длительная персистенция ВПЧ в тканях органов нижнего отдела генитального тракта провоцирует развитие предраковых и раковых процессов. Наличие высокоонкогенных типов ВПЧ и их персистенция в течение 2 лет и более резко повышают риск развития CIN и РШМ. При анализе исходов CIN, ассоциированных с ВПЧ, было показано, что при CIN I регрессия наблюдается в 57% случаев, персистенция - в 32%, прогрессия - в 11%, а развитие инвазивного рака - только в 1%. В то же время при выявлении CIN III малигнизация происходит более чем в 12% случаев, а регрессия - лишь в 32%. Наибольший удельный вес прогрессирования диспластических процессов шейки матки, ассоциированных с ВПЧ, наблюдается при инфицировании ВПЧ 16 и 18-го типов [2, 18]. Кроме того, с высокоонкогенными типами ВПЧ связан целый ряд онкологических заболеваний, таких как: РШМ, рак прямой кишки, рак влагалища и вульвы, рак полового члена, рак гортани, рак ротовой полости. Согласно данным D.Lowy, 70% случаев РШМ обусловлено 16 и 18-м, а 20% - 31, 33, 45, 52, 58-м типами ВПЧ [19]. Одной из основных задач профилактики заболеваний шейки матки являются раннее выявление и лечение женщин с ПВИ, профилактика ее персистенции и рецидивирования. Принципы терапии ПВИ В настоящее время единого стандарта лечения пациентов с ВПЧ-ассоциированной инфекцией не существует. Основное лечение ВПЧ-ассоциированных заболеваний представлено деструктивными методиками, такими как: • применение цитотоксических препаратов (подофиллин, подофиллотоксин, 5-фторурацил и др.); • химическая деструкция (трихлоруксусная кислота, Солкодерм и др.); • физическая деструкция (крио-, электродеструкция, CO2-лазерная вапоризация, радиоволновая хирургия, аргоноплазменная аблация, фотодинамическая терапия). Деструктивные методики при всей своей эффективности являются достаточно травматичными, а иногда вызывают нарушение анатомо-функциональной целостности шейки матки. Кроме того, они могут сопровождаться рецидивами и резкой манифестацией процесса [20]. Как и в случае с другими хроническими заболеваниями с длительной персистенцией вирусов, при ВПЧ-ассоциированных заболеваниях закономерно развиваются иммунодефицитные состояния, которые могут быть обусловлены недостаточностью разных звеньев иммунной системы. Именно состояние иммунной защиты организма влияет на возможность реинфекции и исход длительной персистенции ВПЧ. Исследования, посвященные изучению молекулярных механизмов инфицирования, персистенции и размножения ВПЧ в эпителиальных клетках человека, обосновали применение дополнительной иммунотерапии при инфицировании половых органов ВПЧ с клинической манифестацией [2, 15, 21]. Так как состояние иммунной системы во многом определяет характер течения ВПЧ-инфекции, современный подход к лечению ВПЧ-ассоциированных заболеваний предполагает применение противовирусной и иммуномодулирующей терапии [22, 23]. Противовирусная и иммуномодулирующая терапия способствует элиминации возбудителей и полноценной эпителизации шейки матки, снижая частоту рецидивов и повышая эффективность деструктивной терапии ВПЧ-ассоциированных заболеваний. Одним из современных и хорошо зарекомендовавших себя препаратов в лечении пациентов не только с ВПЧ-ассоциированными заболеваниями, но и другими вирусными инфекциями является синтетический аналог инозина - инозин пранобекс. Гроприносин - препарат, действующим веществом которого является инозин пранобекс, сочетает в себе противовирусное и иммуностимулирующее действие. Препарат представляет собой комплекс, содержащий инозин и ВД-диметиламино-2-пропанол в молярном соотношении 1:3. Эффективность комплекса определяется присутствием инозина, второй компонент повышает его доступность для лимфоцитов. Гроприносин стимулирует биохимические процессы в макрофагах, увеличивает продукцию интерлейкинов, повышает синтез антител, усиливает пролиферацию Т-лимфоцитов, Т-хелперов, естественных клеток-киллеров. Препарат стимулирует хемотаксическую и фагоцитарную активность моноцитов, макрофагов и полиморфно-ядерных клеток. Гроприносин подавляет репликацию ДНК- и РНК-вирусов посредством связывания с рибосомой клетки и изменения ее стереохимического строения. Препарат хорошо переносится, так как имеет низкую токсичность [24]. При ПВИ препарат назначают по 2 таблетки 3 раза в день в течение 28 дней в виде монотерапии. При рецидивирующих остроконечных кондиломах - по 2 таблетки 3 раза в день либо в качестве монотерапии, либо в комбинации с хирургическим лечением в течение 28 дней, далее с трехкратным повторением указанного курса с интервалами в 1 мес. При дисплазии шейки матки, ассоциированной с ВПЧ, назначают по 2 таблетки 3 раза в день в течение 10 дней; далее проводят 2-3 аналогичных курса с интервалом в 10-14 дней. Инозин пранобекс входит в Европейское руководство по лечению дерматологических болезней, список рекомендованных препаратов для лечения остроконечных кондилом и бородавок и Российский протокол ведения больных с папилломавирусной инфекцией шейки матки высокого онкогенного риска [25, 26]. В медицинской практике препарат применяют с 1973 г. На сегодняшний день в литературе имеются данные о его успешном использовании при субклинических формах ПВИ, легкой дисплазии шейки матки, в комплексном лечении тяжелых дисплазий шейки матки, профилактике рецидивов после хирургического лечения. Инозин пранобекс: доказательная база Метаанализ эффективности и безопасности инозина пранобекса при ВПЧ-ассоциированных патологических поражениях кожи и слизистых оболочек у 5367 пациентов из 19 источников литературы показал, что эффективность плацебо составила 29,3% (95% доверительный интервал - ДИ 27,0-85,6), а традиционных методов лечения - 59,9% (95% ДИ 45,8-74,0). Эффективность инозина пранобекса оценивали в зависимости от режима его применения. Монотерапия была эффективной в 64,9% случаев (95% ДИ 43,5-86,4), а комбинированная терапия - в 87,4% (95% ДИ 83,7-91,1). Результаты комбинированного применения инозина пранобекса позволяют сделать вывод о целесообразности вспомогательной иммунотерапии на фоне традиционных методов лечения ВПЧ-ассоциированной патологии слизистых оболочек и кожи [27]. Одной из крупных работ, посвященных изучению эффективности инозина пранобекса при гинекологических ВПЧ-ассоциированных заболеваниях, является многоцентровое (33 города) российское исследование, выполненное в период с 2010 по 2011 г. В работе проведен сравнительный анализ результатов лечения 5650 больных с ВПЧ-ассоциированными заболеваниями, по стандартизированной балльной системе оценки основных клинико-лабораторных параметров (жалобы, визуальные проявления болезни, полимеразная цепная реакция - ПЦР ДНК, ВПЧ-тест и побочные эффекты) до и после применения инозина пранобекса в моно- и комбинированном режиме. Согласно результатам исследования, спустя 6 мес элиминация ВПЧ при отсутствии какого-либо лечения произошла у 22,6% пациенток, у 35,5% - после использования хирургических методов лечения, у 54,8% - после применения инозина в монорежиме, а у 84,2% - после комбинированной терапии, т.е. после сочетания традиционных методов с инозина пранобексом. Именно в случае комбинированного лечения имела место наиболее выраженная регрессия ВПЧ-ассоциированных заболеваний со снижением частоты жалоб и размеров макроскопических изменений, а также элиминация ВПЧ [28, 29]. K.Moharty и C.Skott изучили эффективность лечения остроконечных кондилом гениталий у 165 пациенток на фоне использования инозина пранобекса и без него. Оказалось, что применение препарата увеличило эффективность терапии с 41 до 94% [30]. Ю.Н.Кузнецова и Н.В.Зильберберг привели результаты оценки эффективности терапии манифестных проявлений ПВИ аногенитальной области (аногенитальные бородавки) 40 больных, у которых использовали две схемы терапии: • 1-я группа - 20 пациентов, получавших комплексную терапию, включающую деструкцию и Гроприносин по 4 г/сут per os на протяжении 10 дней; • 2-я группа - 20 пациентов, которым была проведена только деструкция кожных разрастаний. Результаты исследования показали, что у 95,1% пациентов 1-й группы, получавших комплексную терапию, отмечалось отторжение струпа после деструкции пораженных тканей в среднем за 3-5 дней, тогда как во 2-й группе этот показатель составил 80%. Также у 90% пациентов, прошедших комплексную терапию, полная эпителизация тканей отмечалась раньше (за 7-14 дней) по сравнению с пациентами, которым проводилось только деструктивное лечение (более 2 нед). При динамическом наблюдении на протяжении 3 мес после окончания терапии рецидивы отсутствовали у всех пациентов 1-й группы, тогда как во 2-й группе рецидивы наблюдались у 20% [31]. В исследовании 232 женщин с различными доброкачественными и предраковыми заболеваниями шейки матки, проведенном П.С.Русакевич и соавт., при гистологическом исследовании биопсийного материала в 121 (52,2%) случае были выявлены поражения, обусловленные вирусом простого герпеса, ВПЧ и смешанными вирусными инфекциями. Кроме того, у них была диагностирована иммунологическая недостаточность разных стадий. Для лечения иммунологических нарушений и цервикальных поражений был использован инозин пранобекс (Гроприносин). Включение препарата Гроприносин в план комплексной терапии на этапах системного подхода к ведению пациенток без учета характера вирусного поражения способствовало нормализации измененных показателей иммунной системы в 90,1% случаев. Полный эффект от комплексной терапии вирусных изменений шейки матки, ассоциированных с доброкачественными и предраковыми поражениями, получен при вирусе простого герпеса - в 97,2% наблюдений, ВПЧ - 83,8%, смешанной вирусной инфекции - 78,2% [32]. Т.В.Клинышкова и соавт. в своей работе показали высокую частоту регресса CIN I (70%) и элиминации ВПЧ (83,3%) при использовании инозина пранобекса в режиме монотерапии и комбинированного лечения в сочетании с деструкцией у пациенток с ВПЧ-ассоциированными поражениями шейки матки. Инозина пранобекс назначали по 3 г/сут двумя 10-дневными курсами - за 1 мес до деструкции и с 1-го дня деструкции [33]. В исследовании А.Г.Кедровой и соавт. пациенткам с CIN I-III, РШМ in situ и рецидивами этих заболеваний назначали инозин пранобекс в суточной дозе 3 г на протяжении 10 дней дополнительно к хирургической терапии. По окончании курса комплексной терапии стало очевидно, что в 77,8% клинических наблюдений произошла полная элиминация ВПЧ, а повторные курсы лишь улучшали результат. Поэтому авторы считают, что на I этапе лечения больные с рассматриваемой патологией должны подвергаться хирургическим воздействиям, а на II этапе обязательно проведение противовирусного лечения, поскольку персистенция вируса - ключевой момент в возникновении заболевания [34, 35]. В.Г.Волков и соавт. обследовали 56 пациенток в возрасте от 18 до 29 лет с гистологически подтвержденными плоскоклеточными интраэпителиальными поражениями слабой степени выраженности (LSIL). В зависимости от применяемой терапии пациентки были разделены на основную группу (n=36), где применялось комплексное лечение с использованием Гроприносина и радиоволновой деструкции, и контрольную группу (n=20), где проводилась только локальная монодеструкция очагов LSIL. Полученные данные свидетельствуют о том, что эффективность комбинированного лечения с применением Гроприносина была выше и составила 86,1%, в то время как при монодеструкции - 65%. Рецидивирование ПВИ к 6-му месяцу наблюдения выявлено у 5,6 и 25% женщин основной и контрольной групп соответственно. Кроме того, при комплексной схеме лечения выявили более высокую частоту очищения от ВПЧ через 6 мес (66,7 и 45% в основной и контрольной группах соответственно) и более качественную эпителизацию. Адекватная иммунотерапия способствует более полной элиминации возбудителей и полноценной эпителизации шейки матки, что снижает частоту рецидивов и повышает эффективность терапии ВПЧ-ассоциированных заболеваний шейки матки [36]. Эффективность иммунотерапии при цервикальных интраэпителиальных неоплазиях подтверждена и в исследовании В.А.Потапова и соавт. При монотерапии инозина пранобексом по 3 г/сут у 44 женщин с CIN I (длительность лечения 10 дней) и CIN II (длительность лечения 21 день) установлено, что выраженный клинический эффект в виде полного исчезновения поражения эпителия экзоцервикса, подтвержденного кольпоскопически и гистологически, наблюдался у 88,6% пациенток. Полугодичный мониторинг пациенток позволил отметить рецидив лишь у 1 пациентки [37]. Собственный опыт Мы имеем опыт клинического применения препарата Гроприносин в комплексной терапии 72 женщин репродуктивного возраста с ВПЧ высокого риска и гистологически подтвержденными цервикальными LSIL. Всем пациенткам было проведено обследование, включающее: генотипирование ВПЧ 21-го типа с определением вирусной нагрузки методом ПЦР в режиме реального времени, цитологическое исследование мазков с шейки матки, расширенную кольпоскопию, гистологическое исследование биоптата (при атипической цитологической и/или кольпоскопической картине), микроскопическое исследование, оценку состояния биоценоза урогенитального тракта и диагностику инфекций, передаваемых половым путем, методом ПЦР. При необходимости перед деструктивным лечением назначались санация влагалища и противовоспалительная терапия. Пациентки были распределены в 2 группы в зависимости от проводимой терапии. В 1-ю группу вошли 36 женщин, которым проводилась комплексная терапия (лазерная деструкция шейки матки + Гроприносин). Гроприносин назначали за 10-14 дней до деструкции в дозе 1000 мг 2 раза в сутки в течение 10 дней и через 10-14 дней после нее. Во 2-ю группу вошли 36 пациенток, которым проводилась только лазерная деструкция шейки матки. Пациентки обеих групп были сравнимы по возрасту, репродуктивному анамнезу, характеру менструального цикла и наличию ВПЧ-ассоциированной патологии шейки матки (LSIL). Лазерную деструкцию проводили на 5-9-й день менструального цикла, при условии полной кольпоскопической визуализации зоны трансформации и отсутствия расхождения между результатами проведенных обследований. Согласно полученным данным у пациенток 1-й группы, которым проводилась комплексная терапия с применением препарата Гроприносин, отмечалась более быстрая и качественная эпителизация шейки матки по сравнению с пациентками 2-й группы (44±3,2 и 49±2,3 дня соответственно). Отсутствие ВПЧ по данным ПЦР-контроля и клиническое излечение по данным цитологического и кольпоскопического исследований через 6 мес наблюдения отмечались у 91,7% пациенток 1-й группы и 77,8% - 2-й. Следует также отметить, что при комплексной схеме лечения рецидивов ПВИ не отмечалось, в то время как при монодеструкции рецидивы отмечались у 19,4% пациенток. Заключение Таким образом, комплексный подход к лечению больных с ВПЧ-ассоциированными заболеваниями шейки матки, включающий деструктивное лечение поражений и применение препаратов с противовирусным и иммуномодулирующим действием, в частности Гроприносина, на современном этапе можно рассматривать как наиболее эффективный. Использование противовирусных препаратов снижает вероятность персистенции ВПЧ и возникновения рецидивов заболевания.

About the authors

P R Abakarova

V.I.Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: p_abakarova@oparina4.ru
117997, Russian Federation, Moscow, ul. Akademika Oparina, d. 4

V N Prilepskaya

V.I.Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology of the Ministry of Health of the Russian Federation

117997, Russian Federation, Moscow, ul. Akademika Oparina, d. 4

References

Supplementary files