Herpes-viral infection: epidemiology, diagnosis, therapy

Full Text

Герпес-вирусные инфекции - это группа заболеваний, вызываемых представителями семейства Herpesviridae. На сегодняшний день открыто более 100 типов вирусов герпеса, из них только 8 патогенны для людей (см. таблицу) [1]. Герпетическая инфекция, обусловленная вирусом простого герпеса (ВПГ), является одной из значимых проблем современного здравоохранения. Это связано с резким повышением заболеваемости, широким спектром клинических проявлений, возможностью бессимптомного течения и высокой контагиозностью возбудителя. Доказана вероятность внутриутробной передачи ВПГ, значительно ухудшающей перинатальные исходы. Свыше 90% людей в мире инфицированы ВПГ, и только у 20% он проявляется клинически [1, 2]. ВПГ 1 и 2-го типов относятся к подсемейству a-герпес-вирусов, представляют собой двухцепочечные ДНК-вирусы и гомологичны почти на 50%. Оба типа чрезвычайно распространены во всем мире и могут вызывать развитие генитальных высыпаний [1, 2]. Большинство случаев рецидивирующего генитального герпеса связаны с ВПГ 2-го типа [3, 4]. В 2010 г. были установлены превалирование среди всех пациентов с генитальным герпесом в возрасте от 14 до 49 лет, серопозитивных к ВПГ 2-го типа (на 16%), и преимущественное поражение женского населения (21% против 12%) [5-7]. Инфицирование ВПГ 1-го типа в популяции встречается примерно в 3 раза чаще, чем ВПГ 2-го типа, и ассоциировано с большей частотой последующего заражения инфекциями, передающимися половым путем [8, 9]. Патогенез герпетической инфекции Попадая в организм человека, вирус герпеса пожизненно персистирует в нем, периодически вызывая рецидивы различной тяжести. Паравертебральные сенсорные ганглии становятся тем местом, в котором вирусы находятся в латентном состоянии. У 3/4 всех пациенток заболевание протекает без симптомов или нетипично, но в то же время выделение вируса происходит. Заболевание передается преимущественно половым путем от больного генитальным герпесом или носителя. Классификация По клиническому течению выделяют первичный и рецидивирующий генитальный герпес, который может быть манифестным (с классическим, атипичным и абортивным течением) и субклиническим [10]. Первичный генитальный герпес Первичное заражение чаще всего протекает бессимптомно, с формированием латентного носительства ВПГ или рецидивирующей формы генитального герпеса. Однако в случаях клинически выраженного дебюта заболевание проявляется после 2-12-дневного инкубационного периода и отличается тяжелым и продолжительным течением [10, 11]. Первичный генитальный герпес всегда ассоциируется с виремией. Вспышка ВПГ определяется как первичная, если пациент был серонегативным для ВПГ 1 и 2-го типов до эпизода генитальных поражений. В отсутствие подавляющей противовирусной терапии средняя частота рецидивов после первого эпизода инфекции ВПГ 2-го типа составляет 4 в год, до 40% пациентов имеют по меньшей мере 6 рецидивов и 20% - более 10 [12, 13]. Рецидивы при инфицировании ВПГ 1-го типа встречаются гораздо реже (примерно 1 раз в год), со временем их частота и выраженность уменьшаются [14, 15]. Типичная клиническая картина заболевания характеризуется образованием на слизистых оболочках половых органов и прилежащих участках кожи сгруппированных везикул на гиперемированном основании. Субъективно появление высыпаний сопровождается болью внизу живота, зудом, повышением температуры тела, отечностью половых губ и регионарным лимфаденитом [10]. Продолжительность острого периода при первичном генитальном герпесе может достигать 3-5 нед. Экстрагенитальные осложнения первичного эпизода ВПГ 2-го типа встречаются редко и могут быть представлены асептическим менингитом (8%), острой задержкой мочи из-за дисфункции сакральной вегетативной нервной системы (2%) и поражением кожи вне половых органов (20%) [10]. ВПГ 2-го типа также может вызывать повторяющиеся эпизоды менингита (менингит Молларета) при отсутствии генитальных проявлений вируса. Рецидивирующая инфекция Средняя продолжительность высыпаний при рецидивирующем ВПГ не превышает 10 дней, а виремия обычно составляет от 2 до 5 дней [7]. Рецидив не является результатом экзогенного инфицирования, а возникает вследствие реактивации эндогенной инфекции. Его возникновению всегда предшествует продромальная симптоматика, характеризующаяся гиперестезией, невралгической болью и недомоганием. Примерно у 50% больных наблюдаются зуд, боль, дизурия и лимфоаденопатия. Заболевание приобретает рецидивирующий характер у 70-85% от общего числа инфицированных пациенток. По характеру клинического течения рецидивирующего генитального герпеса выделяют манифестную, атипичную, абортивную и субклиническую формы. Манифестная форма характеризуется типичным развитием герпетических элементов в очаге поражения. Постоянными признаками заболевания являются пузырьки, эрозии, язвочки, экссудация, рецидивирующий характер высыпаний. Больные часто отмечают недомогание, головную боль, иногда субфебрильную температуру, нарушение сна, нервозность. Обычно в начале заболевания отмечается чувство жжения, зуда и боли в области гениталий. Пораженное место слегка отекает, краснеет, затем на гиперемированном основании появляется группа мелких пузырьков величиной 2-3 мм. Их прозрачное содержимое впоследствии мутнеет. Через несколько дней пузырьки вскрываются, покрываются тонкими корочками, которые по мере эпителизации отпадают, оставляя временную гиперемию или вторичную пигментацию [1, 9]. К атипично протекающему рецидивирующему генитальному герпесу относятся отечная и зудящая формы. Очаг поражения может быть представлен глубокими рецидивирующими трещинами слизистой оболочки вульвы, которые эпителизируются в течение 4-7 дней [2]. Абортивная форма развивается у пациентов, получивших ранее противовирусное лечение и вакцинацию. Очаг поражения может проявляться в виде зудящего пятна или папулы, разрешающихся за 1-3 дня. К абортивным формам относят эритематозную, папулезную и пруриго-невротическую, при которых отсутствуют везикулы [2]. Для субклинической формы генитального герпеса характерна микросимптоматика (кратковременное появление на слизистой оболочке наружных гениталий поверхностных трещинок, сопровождающихся незначительным зудом) или полное отсутствие каких-либо проявлений. Влияние на течение и исход беременности При первичном эпизоде генитального герпеса у матери во время беременности риск передачи вируса плоду составляет 50%, рецидиве - 4%. Инфицирование плода может произойти антенатально (5%), интранатально (90%) и постнатально (5%). Внутриматочное инфицирование развивается крайне редко, составляет 1 случай на 2500 родов и всегда проявляется развитием тяжелого диссеминированного поражения у плода [1]. Клинические формы неонатального герпеса представлены локальной формой с поражением кожи и слизистых (кожа, глаза, ротовая полость), локальной формой с поражением центральной нервной системы - ЦНС (энцефалит) с летальностью до 50% и диссеминированной формой (гепатит, энцефалит, пневмония) с летальностью до 90% [1, 3]. Диагностика герпетической инфекции Клинический диагноз генитального герпеса должен быть подтвержден лабораторно культуральным исследованием, методом полимеразной цепной реакции (ПЦР), флуоресцентным анализом или специфическими серологическими тестами [16]. Клеточная культура и тестирование на основе ПЦР являются предпочтительными при наличии активных высыпаний. Чувствительность культурального метода составляет 50%, что связано с быстрым уменьшением количества вирусных частиц в везикуле [16]. Образцы для культуры должны быть непосредственно помещены в вирусные культуральные среды и быстро транспортироваться в лабораторию. Вирусные изоляты растут в культуре тканей 5 дней. Проведение ПЦР является методом выбора в связи с его высокой специфичностью, чувствительностью и информативностью даже в случае бессимптомной пролиферации ВПГ [17]. Серологическое исследование с использованием поверхностных гликопротеинов (gG2 и gG1 для ВПГ 2-го и ВПГ 1-го типа соответственно) позволяет дифференцировать первичную и рецидивирующую инфекцию [18]. Положительные результаты серологии указывают на наличие острой или перенесенной ранее инфекции. Тестирование с определением иммуноглобулин (Ig)M-антител неинформативно для выявления первичных или рецидивирующих эпизодов инфекции [16]. Для определения антител к антигенам ВПГ в настоящее время используют иммуноферментный анализ. В течение 1-2 нед относительно медленно повышаются титры IgG-антител, что не всегда происходит с титрами IgM- и IgA-антител. Серологическая диагностика первичной вирусной инфекции основывается на выявлении сероконверсии (появление специфичных IgM- и IgG-антител) или на четырехкратном приросте специфических IgG-антител в парных сыворотках с интервалом в 3-4 нед. Выявление IgA-антител не является диагностически значимым [17]. Лечение вирусной инфекции Основой лечения является раннее начало системной терапии противовирусными препаратами. Минимально рекомендуемая длительность лечения составляет 5 дней, при первичном эпизоде - 7-10 дней. Терапия уменьшает длительность заболевания и показана во всех случаях, даже при легком течении. Рекомендуемые схемы лечения первичного эпизода ВПГ [4, 18]: • ацикловир по 200 мг 5 раз или 400 мг 3 раза в сутки 7-10 дней; • валацикловир по 500 мг 2 раза в сутки 7-10 дней; • фамцикловир по 250 мг 3 раза в сутки в течение 7-10 дней. При тяжелом течении герпетической инфекции с поражением ЦНС (асептический менингит, энцефалит, поперечный миелит), внутренних органов (гепатит, пневмония), диссеминированной форме показано проведение парентеральной терапии: ацикловир 5-10 мг/кг внутривенно каждые 8 ч 2-7 дней или дольше, пока не подтвердится клиническое улучшение, а затем переход на пероральную противовирусную терапию по крайней мере в течение 10 дней [4]. Рецидивирующий генитальный герпес При рецидивирующем характере течения заболевания проводят эпизодическое лечение (в продромальном периоде в первые часы клинических проявлений) [4]: • ацикловир по 400 мг 2 раза в день 5 дней или по 200 мг 5 раз в день 5 дней; • валацикловир по 500 мг 2 раза в день 3 дня или по 1000 мг 1 раз в день 5 дней; • фамцикловир по 1000 мг 2 раза в день 1 день, или 125 мг 2 раза в день 5 дней, или 500 мг 1 раз, затем 250 мг 2 раза в день 2 дня в течение 5 дней. При часто рецидивирующем генитальном герпесе возможно применение непрерывной (супрессивной) терапии, которая снижает частоту рецидивов у 75% пациентов. Препаратом выбора для проведения супрессивной терапии является валацикловир. • Валацикловир по 500 мг 1 раз в день или 1000 мг 1 раз в день. • Фамцикловир по 250 мг 2 раза в день. • Ацикловир по 400 мг 2 раза в день или по 200 мг 5 раз в день. Качество жизни у женщин с частыми рецидивами генитального герпеса значительно снижено. Проведение непрерывной супрессивной терапии позволяет не только сократить частоту рецидивов, но и исключить психологическое напряжение пациента, живущего в постоянном ожидании появления новых высыпаний [19, 20]. Эффективность супрессивной терапии доказана в многоцентровом открытом рандомизированном кроссоверном исследовании с участием 225 пациентов, в ходе которого оценивалось применение валацикловира для эпизодического (500 мг 2 раза в день 5 дней) и непрерывного лечения (500 мг в день непрерывно) [20]. Результаты показали, что вероятность развития рецидива генитального герпеса снижалась на 78% у пациентов, получавших курс супрессивной терапии. За 48-недельный период исследования не было сообщений о развитии токсических реакций. Длительная противовирусная терапия ацикловиром, фамцикловиром или валацикловиром хорошо переносится. Хотя исследования хронического супрессивного лечения не показали значимой токсичности, в большинстве исследований длительное наблюдение было ограничено одним годом [21, 22]. Мы предпочитаем назначение валацикловира по 500 мг 1 раз в день для супрессивной терапии при частоте обострений до 6 раз в год. Для пациентов с частотой рецидивов более 10 раз в год необходимо увеличить дозу валацикловира на 1000 мг в день [23]. Согласно данным одного прямого сравнительного исследования была продемонстрирована большая эффективность применения валацикловира по сравнению с фамцикловиром [24]. На российском рынке представлен противовирусный препарат Валвир (валацикловир), содержащий активное вещество валацикловира гидрохлорида гидрат в дозировке 500 или 1000 мг. В организме человека валацикловир быстро и полностью превращается в ацикловир и L-валин под воздействием валацикловиргидролазы. Активация ацикловира происходит специфическим вирусным ферментом тимидинкиназа, который присутствует в пораженных вирусом клетках и объясняет селективность действия препарата. Препарат обладает специфической ингибирующей активностью в отношении ВПГ 1 и 2-го типов, V. zoster, вируса Эпштейна-Барр (ВЭБ), цитомегаловируса (ЦМВ) и вируса герпеса человека (ВГЧ) 6-го типа. Лечебный эффект достигается за счет ингибирования синтеза вирусной ДНК. Резистентность к валацикловиру встречается крайне редко (менее 0,1%), но возможна у пациентов с иммунодефицитом, трансплантатом костного мозга, на фоне химиотерапии и у ВИЧ-инфицированных. После приема внутрь валацикловир хорошо абсорбируется из желудочно-кишечного тракта, при приеме в дозе от 1 г биодоступность препарата составляет 54% и не зависит от приема пищи. Ацикловир быстро распределяется по тканям организма, проникает в секрет влагалища, цереброспинальную жидкость и жидкость герпетических пузырьков. Валацикловир выводится с мочой, главным образом в виде ацикловира (более 80%) и его метаболита 9-карбоксиметоксиметилгуанина. В неизмененном виде препарат не определяется в плазме матери, грудном молоке и моче ребенка. При беременности фармакокинетические характеристики валацикловира не меняются, его применение возможно, в случае если ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода. Лечение во время беременности Применение ацикловира разрешено с первого дня беременности в связи с отсутствием доказанных тератогенных и эмбриотоксических свойств. Использование валацикловира возможно при наличии показаний. Фамцикловир во время беременности не применяется в связи с отсутствием информации о его безопасности [1]. При развитии первичного эпизода или рецидива генитального герпеса беременным назначается ацикловир по 400 мг 3 раза в сутки или валацикловир 500 мг 2 раза в сутки 5-10 дней [10]. Беременным с рецидивирующим генитальным герпесом с 36 нед в течение 4 нед может быть проведена супрессивная терапия ацикловиром (400 мг 3 раза в сутки или по 200 мг 5 раз в сутки) с целью предотвращения обострения заболевания накануне родов [1, 10]. Выбор противовирусного препарата Своевременное начало пероральной противовирусной терапии в течение 72 ч после появления высыпаний может уменьшить продолжительность и тяжесть заболевания [25]. Кроме того, лечение позволяет снизить риск развития осложнений первичной инфекции (менингит, сакральный радикулит) [26]. Проведение местной терапии не имеет доказанной эффективности, и она не должна использоваться [27]. Ацикловир, фамцикловир и валацикловир имеют схожую эффективность для лечения первичного генитального герпеса и предотвращения его рецидивов [28, 29]. Однако фамцикловир и валацикловир обладают большей биодоступностью, чем ацикловир. Было проведено несколько исследований для определения наиболее эффективной схемы терапии как по выбору препарата, так и по продолжительности его приема. Все работы, посвященные эффективности применения ацикловира, валацикловира и фамцикловира в сравнении с плацебо, показали высокую эффективность лекарственных средств [15, 30]. Фамцикловир по сравнению с ацикловиром имеет большую биодоступность и значительно более длительный период полувыведения. Это позволяет уменьшить кратность введения препарата. Оба препарата обладают сравнимой эффективностью для лечения первичного генитального герпеса. В трех отдельных контролируемых двойных слепых исследованиях несколько различных режимов дозирования фамцикловира (125, 250, 500, 750 мг) сравнивали с ацикловиром в течение 5 или 10 дней приема в общей сложности у 951 пациента [31]. Была доказана высокая и схожая эффективность препаратов, за исключением применения 125 мг фамцикловира. Валацикловир и ацикловир одинаково эффективны, однако применение валацикловира более удобно и дает лучшую комплаентность в связи с более удобной дозой и меньшей кратностью применения. В большом многоцентровом сравнительном рандомизированном исследовании 643 взрослым пациентам с первичным эпизодом генитального герпеса были назначены 10-дневные курсы терапии ацикловиром (по 200 мг 5 раз в день) или валацикловиром (500 мг 2 раза в день) [32]. Не было выявлено существенных различий по срокам излечения, купированию болевых ощущений и продолжительности виремии. Однако приверженность пациентов терапии валацикловиром была больше, и зафиксирована меньшая частота отказа от продолжения лечения в группе получавших данный препарат. Заключение Проведение пероральной противовирусной терапии значительно снижает продолжительность, тяжесть заболевания и риск инфицирования полового партнера. Любой из трех доступных лекарственных средств можно использовать, так как эффективность их сравнима [4, 33]. Наиболее частое назначение валацикловира обосновано меньшей кратностью применения препарата и высокой его биодоступностью. Герпетическая инфекция является крайне распространенным заболеванием, передающимся половым путем и характеризующимся рецидивирующим пожизненным течением. Ацикловир, фамцикловир и валацикловир обладают сходной противовирусной активностью и безопасностью, хотя два последних препарата имеют большую биодоступность. Для пациентов с первичным эпизодом генитального герпеса необходимо проводить системную противовирусную терапию с максимально ранним ее стартом (класс 1А). Клинические испытания продемонстрировали сопоставимую эффективность применения ацикловира, валацикловира и фамцикловира, но только у валацикловира доказана эффективность двухкратного ежедневного дозирования. Для пациентов с рецидивирующим генитальным герпесом объем терапии определяется частотой рецидивов в год. Для больных с 6 эпизодами и более в год и/или тяжелым течением болезни показано проведение длительной супрессивной антивирусной терапии, а не эпизодического лечения (класс 2B). Препаратом выбора в этом случае является валацикловир в связи с более удобным режимом приема в сравнении с ацикловирами. При частоте рецидивов менее 6 в год или умеренном течении заболевания достаточно проведение эпизодической противовирусной терапии (класс 2B). Клинические испытания продемонстрировали сопоставимую эффективность ацикловира, ф

About the authors

Yu E Dobrokhotova

N.I.Pirogov Russian National Research Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

117997, Russian Federation, Moscow, ul. Ostrovitianova, d. 1

E I Borovkova

N.I.Pirogov Russian National Research Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: katyanikitina@mail.ru
117997, Russian Federation, Moscow, ul. Ostrovitianova, d. 1

References

Supplementary files