Herpes-viral infection: epidemiology, diagnosis, therapy

Abstract

Genital herpes is a common disease diagnosed in 90% of people and is characterized by a recurring lifelong course. Clinical manifestations are diverse and manifest in 20% of infected people. The gold standard for diagnosis is the detection of virus culture and polymerase chain reaction in real time. Conducting oral antiviral therapy significantly reduces the duration, severity of the disease and the risk of infection of the sexual partner. At the initial episode of genital herpes it is necessary to carry out system antiviral therapy with its earliest start. The effectiveness of the use of acyclovir, valaciclovir and famciclovir is comparable, but only with valaciclovir the efficacy of two-fold daily dosing is proved. For patients with 6 or more episodes of exacerbations per year, suppressive therapy is indicated, the drug of choice is valaciclovir. With a relapse rate of less than 6 per year, it is sufficient to conduct episodic antiviral therapy. Clinical trials have demonstrated comparable efficacy of acyclovir, famciclovir and valaciclovir. The three-day course of valaciclovir (500 mg 2 times a day) is most suitable in view of the high bioavailability and rapid relief of viremia.

Full Text

Герпес-вирусные инфекции - это группа заболеваний, вызываемых представителями семейства Herpesviridae. На сегодняшний день открыто более 100 типов вирусов герпеса, из них только 8 патогенны для людей (см. таблицу) [1]. Герпетическая инфекция, обусловленная вирусом простого герпеса (ВПГ), является одной из значимых проблем современного здравоохранения. Это связано с резким повышением заболеваемости, широким спектром клинических проявлений, возможностью бессимптомного течения и высокой контагиозностью возбудителя. Доказана вероятность внутриутробной передачи ВПГ, значительно ухудшающей перинатальные исходы. Свыше 90% людей в мире инфицированы ВПГ, и только у 20% он проявляется клинически [1, 2]. ВПГ 1 и 2-го типов относятся к подсемейству a-герпес-вирусов, представляют собой двухцепочечные ДНК-вирусы и гомологичны почти на 50%. Оба типа чрезвычайно распространены во всем мире и могут вызывать развитие генитальных высыпаний [1, 2]. Большинство случаев рецидивирующего генитального герпеса связаны с ВПГ 2-го типа [3, 4]. В 2010 г. были установлены превалирование среди всех пациентов с генитальным герпесом в возрасте от 14 до 49 лет, серопозитивных к ВПГ 2-го типа (на 16%), и преимущественное поражение женского населения (21% против 12%) [5-7]. Инфицирование ВПГ 1-го типа в популяции встречается примерно в 3 раза чаще, чем ВПГ 2-го типа, и ассоциировано с большей частотой последующего заражения инфекциями, передающимися половым путем [8, 9]. Патогенез герпетической инфекции Попадая в организм человека, вирус герпеса пожизненно персистирует в нем, периодически вызывая рецидивы различной тяжести. Паравертебральные сенсорные ганглии становятся тем местом, в котором вирусы находятся в латентном состоянии. У 3/4 всех пациенток заболевание протекает без симптомов или нетипично, но в то же время выделение вируса происходит. Заболевание передается преимущественно половым путем от больного генитальным герпесом или носителя. Классификация По клиническому течению выделяют первичный и рецидивирующий генитальный герпес, который может быть манифестным (с классическим, атипичным и абортивным течением) и субклиническим [10]. Первичный генитальный герпес Первичное заражение чаще всего протекает бессимптомно, с формированием латентного носительства ВПГ или рецидивирующей формы генитального герпеса. Однако в случаях клинически выраженного дебюта заболевание проявляется после 2-12-дневного инкубационного периода и отличается тяжелым и продолжительным течением [10, 11]. Первичный генитальный герпес всегда ассоциируется с виремией. Вспышка ВПГ определяется как первичная, если пациент был серонегативным для ВПГ 1 и 2-го типов до эпизода генитальных поражений. В отсутствие подавляющей противовирусной терапии средняя частота рецидивов после первого эпизода инфекции ВПГ 2-го типа составляет 4 в год, до 40% пациентов имеют по меньшей мере 6 рецидивов и 20% - более 10 [12, 13]. Рецидивы при инфицировании ВПГ 1-го типа встречаются гораздо реже (примерно 1 раз в год), со временем их частота и выраженность уменьшаются [14, 15]. Типичная клиническая картина заболевания характеризуется образованием на слизистых оболочках половых органов и прилежащих участках кожи сгруппированных везикул на гиперемированном основании. Субъективно появление высыпаний сопровождается болью внизу живота, зудом, повышением температуры тела, отечностью половых губ и регионарным лимфаденитом [10]. Продолжительность острого периода при первичном генитальном герпесе может достигать 3-5 нед. Экстрагенитальные осложнения первичного эпизода ВПГ 2-го типа встречаются редко и могут быть представлены асептическим менингитом (8%), острой задержкой мочи из-за дисфункции сакральной вегетативной нервной системы (2%) и поражением кожи вне половых органов (20%) [10]. ВПГ 2-го типа также может вызывать повторяющиеся эпизоды менингита (менингит Молларета) при отсутствии генитальных проявлений вируса. Рецидивирующая инфекция Средняя продолжительность высыпаний при рецидивирующем ВПГ не превышает 10 дней, а виремия обычно составляет от 2 до 5 дней [7]. Рецидив не является результатом экзогенного инфицирования, а возникает вследствие реактивации эндогенной инфекции. Его возникновению всегда предшествует продромальная симптоматика, характеризующаяся гиперестезией, невралгической болью и недомоганием. Примерно у 50% больных наблюдаются зуд, боль, дизурия и лимфоаденопатия. Заболевание приобретает рецидивирующий характер у 70-85% от общего числа инфицированных пациенток. По характеру клинического течения рецидивирующего генитального герпеса выделяют манифестную, атипичную, абортивную и субклиническую формы. Манифестная форма характеризуется типичным развитием герпетических элементов в очаге поражения. Постоянными признаками заболевания являются пузырьки, эрозии, язвочки, экссудация, рецидивирующий характер высыпаний. Больные часто отмечают недомогание, головную боль, иногда субфебрильную температуру, нарушение сна, нервозность. Обычно в начале заболевания отмечается чувство жжения, зуда и боли в области гениталий. Пораженное место слегка отекает, краснеет, затем на гиперемированном основании появляется группа мелких пузырьков величиной 2-3 мм. Их прозрачное содержимое впоследствии мутнеет. Через несколько дней пузырьки вскрываются, покрываются тонкими корочками, которые по мере эпителизации отпадают, оставляя временную гиперемию или вторичную пигментацию [1, 9]. К атипично протекающему рецидивирующему генитальному герпесу относятся отечная и зудящая формы. Очаг поражения может быть представлен глубокими рецидивирующими трещинами слизистой оболочки вульвы, которые эпителизируются в течение 4-7 дней [2]. Абортивная форма развивается у пациентов, получивших ранее противовирусное лечение и вакцинацию. Очаг поражения может проявляться в виде зудящего пятна или папулы, разрешающихся за 1-3 дня. К абортивным формам относят эритематозную, папулезную и пруриго-невротическую, при которых отсутствуют везикулы [2]. Для субклинической формы генитального герпеса характерна микросимптоматика (кратковременное появление на слизистой оболочке наружных гениталий поверхностных трещинок, сопровождающихся незначительным зудом) или полное отсутствие каких-либо проявлений. Влияние на течение и исход беременности При первичном эпизоде генитального герпеса у матери во время беременности риск передачи вируса плоду составляет 50%, рецидиве - 4%. Инфицирование плода может произойти антенатально (5%), интранатально (90%) и постнатально (5%). Внутриматочное инфицирование развивается крайне редко, составляет 1 случай на 2500 родов и всегда проявляется развитием тяжелого диссеминированного поражения у плода [1]. Клинические формы неонатального герпеса представлены локальной формой с поражением кожи и слизистых (кожа, глаза, ротовая полость), локальной формой с поражением центральной нервной системы - ЦНС (энцефалит) с летальностью до 50% и диссеминированной формой (гепатит, энцефалит, пневмония) с летальностью до 90% [1, 3]. Диагностика герпетической инфекции Клинический диагноз генитального герпеса должен быть подтвержден лабораторно культуральным исследованием, методом полимеразной цепной реакции (ПЦР), флуоресцентным анализом или специфическими серологическими тестами [16]. Клеточная культура и тестирование на основе ПЦР являются предпочтительными при наличии активных высыпаний. Чувствительность культурального метода составляет 50%, что связано с быстрым уменьшением количества вирусных частиц в везикуле [16]. Образцы для культуры должны быть непосредственно помещены в вирусные культуральные среды и быстро транспортироваться в лабораторию. Вирусные изоляты растут в культуре тканей 5 дней. Проведение ПЦР является методом выбора в связи с его высокой специфичностью, чувствительностью и информативностью даже в случае бессимптомной пролиферации ВПГ [17]. Серологическое исследование с использованием поверхностных гликопротеинов (gG2 и gG1 для ВПГ 2-го и ВПГ 1-го типа соответственно) позволяет дифференцировать первичную и рецидивирующую инфекцию [18]. Положительные результаты серологии указывают на наличие острой или перенесенной ранее инфекции. Тестирование с определением иммуноглобулин (Ig)M-антител неинформативно для выявления первичных или рецидивирующих эпизодов инфекции [16]. Для определения антител к антигенам ВПГ в настоящее время используют иммуноферментный анализ. В течение 1-2 нед относительно медленно повышаются титры IgG-антител, что не всегда происходит с титрами IgM- и IgA-антител. Серологическая диагностика первичной вирусной инфекции основывается на выявлении сероконверсии (появление специфичных IgM- и IgG-антител) или на четырехкратном приросте специфических IgG-антител в парных сыворотках с интервалом в 3-4 нед. Выявление IgA-антител не является диагностически значимым [17]. Лечение вирусной инфекции Основой лечения является раннее начало системной терапии противовирусными препаратами. Минимально рекомендуемая длительность лечения составляет 5 дней, при первичном эпизоде - 7-10 дней. Терапия уменьшает длительность заболевания и показана во всех случаях, даже при легком течении. Рекомендуемые схемы лечения первичного эпизода ВПГ [4, 18]: • ацикловир по 200 мг 5 раз или 400 мг 3 раза в сутки 7-10 дней; • валацикловир по 500 мг 2 раза в сутки 7-10 дней; • фамцикловир по 250 мг 3 раза в сутки в течение 7-10 дней. При тяжелом течении герпетической инфекции с поражением ЦНС (асептический менингит, энцефалит, поперечный миелит), внутренних органов (гепатит, пневмония), диссеминированной форме показано проведение парентеральной терапии: ацикловир 5-10 мг/кг внутривенно каждые 8 ч 2-7 дней или дольше, пока не подтвердится клиническое улучшение, а затем переход на пероральную противовирусную терапию по крайней мере в течение 10 дней [4]. Рецидивирующий генитальный герпес При рецидивирующем характере течения заболевания проводят эпизодическое лечение (в продромальном периоде в первые часы клинических проявлений) [4]: • ацикловир по 400 мг 2 раза в день 5 дней или по 200 мг 5 раз в день 5 дней; • валацикловир по 500 мг 2 раза в день 3 дня или по 1000 мг 1 раз в день 5 дней; • фамцикловир по 1000 мг 2 раза в день 1 день, или 125 мг 2 раза в день 5 дней, или 500 мг 1 раз, затем 250 мг 2 раза в день 2 дня в течение 5 дней. При часто рецидивирующем генитальном герпесе возможно применение непрерывной (супрессивной) терапии, которая снижает частоту рецидивов у 75% пациентов. Препаратом выбора для проведения супрессивной терапии является валацикловир. • Валацикловир по 500 мг 1 раз в день или 1000 мг 1 раз в день. • Фамцикловир по 250 мг 2 раза в день. • Ацикловир по 400 мг 2 раза в день или по 200 мг 5 раз в день. Качество жизни у женщин с частыми рецидивами генитального герпеса значительно снижено. Проведение непрерывной супрессивной терапии позволяет не только сократить частоту рецидивов, но и исключить психологическое напряжение пациента, живущего в постоянном ожидании появления новых высыпаний [19, 20]. Эффективность супрессивной терапии доказана в многоцентровом открытом рандомизированном кроссоверном исследовании с участием 225 пациентов, в ходе которого оценивалось применение валацикловира для эпизодического (500 мг 2 раза в день 5 дней) и непрерывного лечения (500 мг в день непрерывно) [20]. Результаты показали, что вероятность развития рецидива генитального герпеса снижалась на 78% у пациентов, получавших курс супрессивной терапии. За 48-недельный период исследования не было сообщений о развитии токсических реакций. Длительная противовирусная терапия ацикловиром, фамцикловиром или валацикловиром хорошо переносится. Хотя исследования хронического супрессивного лечения не показали значимой токсичности, в большинстве исследований длительное наблюдение было ограничено одним годом [21, 22]. Мы предпочитаем назначение валацикловира по 500 мг 1 раз в день для супрессивной терапии при частоте обострений до 6 раз в год. Для пациентов с частотой рецидивов более 10 раз в год необходимо увеличить дозу валацикловира на 1000 мг в день [23]. Согласно данным одного прямого сравнительного исследования была продемонстрирована большая эффективность применения валацикловира по сравнению с фамцикловиром [24]. На российском рынке представлен противовирусный препарат Валвир (валацикловир), содержащий активное вещество валацикловира гидрохлорида гидрат в дозировке 500 или 1000 мг. В организме человека валацикловир быстро и полностью превращается в ацикловир и L-валин под воздействием валацикловиргидролазы. Активация ацикловира происходит специфическим вирусным ферментом тимидинкиназа, который присутствует в пораженных вирусом клетках и объясняет селективность действия препарата. Препарат обладает специфической ингибирующей активностью в отношении ВПГ 1 и 2-го типов, V. zoster, вируса Эпштейна-Барр (ВЭБ), цитомегаловируса (ЦМВ) и вируса герпеса человека (ВГЧ) 6-го типа. Лечебный эффект достигается за счет ингибирования синтеза вирусной ДНК. Резистентность к валацикловиру встречается крайне редко (менее 0,1%), но возможна у пациентов с иммунодефицитом, трансплантатом костного мозга, на фоне химиотерапии и у ВИЧ-инфицированных. После приема внутрь валацикловир хорошо абсорбируется из желудочно-кишечного тракта, при приеме в дозе от 1 г биодоступность препарата составляет 54% и не зависит от приема пищи. Ацикловир быстро распределяется по тканям организма, проникает в секрет влагалища, цереброспинальную жидкость и жидкость герпетических пузырьков. Валацикловир выводится с мочой, главным образом в виде ацикловира (более 80%) и его метаболита 9-карбоксиметоксиметилгуанина. В неизмененном виде препарат не определяется в плазме матери, грудном молоке и моче ребенка. При беременности фармакокинетические характеристики валацикловира не меняются, его применение возможно, в случае если ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода. Лечение во время беременности Применение ацикловира разрешено с первого дня беременности в связи с отсутствием доказанных тератогенных и эмбриотоксических свойств. Использование валацикловира возможно при наличии показаний. Фамцикловир во время беременности не применяется в связи с отсутствием информации о его безопасности [1]. При развитии первичного эпизода или рецидива генитального герпеса беременным назначается ацикловир по 400 мг 3 раза в сутки или валацикловир 500 мг 2 раза в сутки 5-10 дней [10]. Беременным с рецидивирующим генитальным герпесом с 36 нед в течение 4 нед может быть проведена супрессивная терапия ацикловиром (400 мг 3 раза в сутки или по 200 мг 5 раз в сутки) с целью предотвращения обострения заболевания накануне родов [1, 10]. Выбор противовирусного препарата Своевременное начало пероральной противовирусной терапии в течение 72 ч после появления высыпаний может уменьшить продолжительность и тяжесть заболевания [25]. Кроме того, лечение позволяет снизить риск развития осложнений первичной инфекции (менингит, сакральный радикулит) [26]. Проведение местной терапии не имеет доказанной эффективности, и она не должна использоваться [27]. Ацикловир, фамцикловир и валацикловир имеют схожую эффективность для лечения первичного генитального герпеса и предотвращения его рецидивов [28, 29]. Однако фамцикловир и валацикловир обладают большей биодоступностью, чем ацикловир. Было проведено несколько исследований для определения наиболее эффективной схемы терапии как по выбору препарата, так и по продолжительности его приема. Все работы, посвященные эффективности применения ацикловира, валацикловира и фамцикловира в сравнении с плацебо, показали высокую эффективность лекарственных средств [15, 30]. Фамцикловир по сравнению с ацикловиром имеет большую биодоступность и значительно более длительный период полувыведения. Это позволяет уменьшить кратность введения препарата. Оба препарата обладают сравнимой эффективностью для лечения первичного генитального герпеса. В трех отдельных контролируемых двойных слепых исследованиях несколько различных режимов дозирования фамцикловира (125, 250, 500, 750 мг) сравнивали с ацикловиром в течение 5 или 10 дней приема в общей сложности у 951 пациента [31]. Была доказана высокая и схожая эффективность препаратов, за исключением применения 125 мг фамцикловира. Валацикловир и ацикловир одинаково эффективны, однако применение валацикловира более удобно и дает лучшую комплаентность в связи с более удобной дозой и меньшей кратностью применения. В большом многоцентровом сравнительном рандомизированном исследовании 643 взрослым пациентам с первичным эпизодом генитального герпеса были назначены 10-дневные курсы терапии ацикловиром (по 200 мг 5 раз в день) или валацикловиром (500 мг 2 раза в день) [32]. Не было выявлено существенных различий по срокам излечения, купированию болевых ощущений и продолжительности виремии. Однако приверженность пациентов терапии валацикловиром была больше, и зафиксирована меньшая частота отказа от продолжения лечения в группе получавших данный препарат. Заключение Проведение пероральной противовирусной терапии значительно снижает продолжительность, тяжесть заболевания и риск инфицирования полового партнера. Любой из трех доступных лекарственных средств можно использовать, так как эффективность их сравнима [4, 33]. Наиболее частое назначение валацикловира обосновано меньшей кратностью применения препарата и высокой его биодоступностью. Герпетическая инфекция является крайне распространенным заболеванием, передающимся половым путем и характеризующимся рецидивирующим пожизненным течением. Ацикловир, фамцикловир и валацикловир обладают сходной противовирусной активностью и безопасностью, хотя два последних препарата имеют большую биодоступность. Для пациентов с первичным эпизодом генитального герпеса необходимо проводить системную противовирусную терапию с максимально ранним ее стартом (класс 1А). Клинические испытания продемонстрировали сопоставимую эффективность применения ацикловира, валацикловира и фамцикловира, но только у валацикловира доказана эффективность двухкратного ежедневного дозирования. Для пациентов с рецидивирующим генитальным герпесом объем терапии определяется частотой рецидивов в год. Для больных с 6 эпизодами и более в год и/или тяжелым течением болезни показано проведение длительной супрессивной антивирусной терапии, а не эпизодического лечения (класс 2B). Препаратом выбора в этом случае является валацикловир в связи с более удобным режимом приема в сравнении с ацикловирами. При частоте рецидивов менее 6 в год или умеренном течении заболевания достаточно проведение эпизодической противовирусной терапии (класс 2B). Клинические испытания продемонстрировали сопоставимую эффективность ацикловира, ф
×

About the authors

Yu E Dobrokhotova

N.I.Pirogov Russian National Research Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

117997, Russian Federation, Moscow, ul. Ostrovitianova, d. 1

E I Borovkova

N.I.Pirogov Russian National Research Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: katyanikitina@mail.ru
117997, Russian Federation, Moscow, ul. Ostrovitianova, d. 1

References

  1. Bernstein D.I, Bellamy A.R, Hook E.W. et al. Epidemiology, clinical presentation, and antibody response to primary infection with herpes simplex virus type 1 and type 2 in young women. Clin Infect Dis 2013; 56: 344.
  2. Schillinger J.A, McKinney C.M, Garg R. et al. Seroprevalence of herpes simplex virus type 2 and characteristics associated with undiagnosed infection: New York City, 2004. Sex Transm Dis 2008; 35: 599.
  3. Xu F, Sternberg M.R, Kottiri B.J. et al. Trends in herpes simplex virus type 1 and type 2 seroprevalence in the United States. JAMA 2006; 296: 964.
  4. Workowski K.A, Bolan G.A, Centers for Disease Control and Prevention. Sexually transmitted diseases treatment guidelines, 2015. MMWR Recomm Rep 2015; 64: 1.
  5. Bradley H, Markowitz L.E, Gibson T, McQuillan G.M. Seroprevalence of herpes simplex virus types 1 and 2. United States, 1999-2010. J Infect Dis 2014; 209: 325.
  6. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Seroprevalence of herpes simplex virus type 2 among persons aged 14-49 years. United States, 2005-2008. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2010; 59: 456.
  7. Sizemore J.M Jr, Lakeman F, Whitley R. et al. The spectrum of genital herpes simplex virus infection in men attending a sexually transmitted disease clinic. J Infect Dis 2006; 193: 905.
  8. Langenberg A.G, Corey L, Ashley R.L. et al. A prospective study of new infections with herpes simplex virus type 1 and type 2. Chiron HSV Vaccine Study Group. N Engl J Med 1999; 341: 1432.
  9. Roberts C.M, Pfister J.R, Spear S.J. Increasing proportion of herpes simplex virus type 1 as a cause of genital herpes infection in college students. Sex Transm Dis 2003; 30: 797.
  10. Jin F., Prestage G.P, Mao L. et al. Transmission of herpes simplex virus types 1 and 2 in a prospective cohort of HIV-negative gay men: the health in men study. J Infect Dis 2006; 194: 561.
  11. Kimberlin D.W, Rouse D.J. Clinical practice. Genital herpes. N Engl J Med 2004; 350: 1970.
  12. Gupta R., Warren T, Wald A. Genital herpes. Lancet 2007; 370: 2127.
  13. Corey L, Adams H.G, Brown Z.A, Holmes K.K. Genital herpes simplex virus infections: clinical manifestations, course, and complications. Ann Intern Med 1983; 98: 958.
  14. Benedetti J.K, Zeh J, Corey L. Clinical reactivation of genital herpes simplex virus infection decreases in frequency over time. Ann Intern Med 1999; 131: 14.
  15. Mertz G.J, Critchlow C.W, Benedetti J. et al. Double-blind placebo-controlled trial of oral acyclovir in first-episode genital herpes simplex virus infection. JAMA 1984; 252: 1147.
  16. Johnston C, Magaret A, Selke S. et al. Herpes simplex virus viremia during primary genital infection. J Infect Dis 2008; 198: 31.
  17. Gupta R, Warren T, Wald A. Genital herpes. Lancet 2007; 370: 2127.
  18. Gupta R, Wald A, Krantz E. et al. Valacyclovir and acyclovir for suppression of shedding of herpes simplex virus in the genital tract. J Infect Dis 2004; 190: 1374.
  19. Fife K.H, Almekinder J, Ofner S. A comparison of one year of episodic or suppressive treatment of recurrent genital herpes with valacyclovir. Sex Transm Dis 2007; 34: 297.
  20. Mills J, Mindel A. Genital herpes simplex infections: some therapeutic dilemmas. Sex Transm Dis 2003; 30: 232.
  21. Lebrun-Vignes B, Bouzamondo A, Dupuy A et al. A meta-analysis to assess the efficacy of oral antiviral treatment to prevent genital herpes outbreaks. J Am Acad Dermatol 2007; 57: 238.
  22. Fife K.H, Crumpacker C.S., Mertz G.J. et al. Recurrence and resistance patterns of herpes simplex virus following cessation of > or = 6 years of chronic suppression with acyclovir. Acyclovir Study Group. J Infect Dis 1994; 169: 1338.
  23. Reitano M, Tyring S, Lang W. et al. Valaciclovir for the suppression of recurrent genital herpes simplex virus infection: a large-scale dose range-finding study. International Valaciclovir HSV Study Group. J Infect Dis 1998; 178: 603.
  24. Wald A, Selke S, Warren T et al. Comparative efficacy of famciclovir and valacyclovir for suppression of recurrent genital herpes and viral shedding. Sex Transm Dis 2006; 33: 529.
  25. Cernik C, Gallina K, Brodell R.T. The treatment of herpes simplex infections: an evidence-based review. Arch Intern Med 2008; 168: 1137.
  26. Corey L, Fife K.H., Benedetti J.K. et al. Intravenous acyclovir for the treatment of primary genital herpes. Ann Intern Med 1983; 98: 914.
  27. Corey L, Benedetti J, Critchlow C et al. Treatment of primary first-episode genital herpes simplex virus infections with acyclovir: results of topical, intravenous and oral therapy. J Antimicrob Chemother 1983; 12 (Suppl. B): 79.
  28. Perry C.M, Wagstaff A.J. Famciclovir. A review of its pharmacological properties and therapeutic efficacy in herpesvirus infections. Drugs 1995; 50: 396.
  29. Perry C.M, Faulds D. Valaciclovir. A review of its antiviral activity, pharmacokinetic properties and therapeutic efficacy in herpesvirus infections. Drugs 1996; 52: 754.
  30. Bryson Y.J, Dillon M, Lovett M. et al. Treatment of first episodes of genital herpes simplex virus infection with oral acyclovir. A randomized double-blind controlled trial in normal subjects. N Engl J Med 1983; 308: 916.
  31. Loveless M, Sacks S.L, Harris J.R.W. Famciclovir in the management of first episode genital herpes. Infect Dis Clin Pract 1997; 6: S12.
  32. Fife K.H, Barbarash R.A, Rudolph T. et al. Valaciclovir versus acyclovir in the treatment of first-episode genital herpes infection. Results of an international, multicenter, double-blind, randomized clinical trial. The Valaciclovir International Herpes Simplex Virus Study Group. Sex Transm Dis 1997; 24: 481.
  33. Wald A, Benedetti J, Davis G. et al. A randomized, double-blind, comparative trial comparing high- and standard-dose oral acyclovir for first-episode genital herpes infections. Antimicrob Agents Chemother 1994; 38: 174

Statistics

Views

Abstract: 200

PDF (Russian): 55

Dimensions

Article Metrics

Metrics Loading ...

PlumX

Refbacks

  • There are currently no refbacks.


Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies