Pregravid preparation and management of pregnancy in patients with connective tissue dysplasia

Full Text

Дисплазия соединительной ткани - ДСТ (от лат. dis - нарушения, рlasia - развитие, образование) - это генетически детерминированное состояние, характеризующееся нарушением развития соединительной ткани в эмбриональном и постнатальном периодах и проявляющееся дефектами волокнистых структур и основного вещества [1]. Соединительная ткань составляет до 50% массы тела и в основном представлена экстрацеллюлярным матриксом (гелеобразная среда, коллагеновые и эластические волокна) и незначительным количеством клеток (хондробласты, фибробласты, остеобласты) [1]. ДСТ морфологически характеризуется изменениями коллагеновых, эластических фибрилл, гликопротеидов, протеогликанов и фибробластов, в основе которых лежат наследуемые мутации генов, кодирующих синтез и пространственную организацию коллагена, структурных белков и белково-углеводных комплексов, а также ферментов и их кофакторов. Согласно данным ряда исследований при ДСТ в 46,6-72,0% выявляется дефицит магния, что позволяет расценивать его как важное звено патогенеза заболевания. Магний необходим для поддержания синтеза компонентов гелеобразной среды, синтеза строительных белков, обеспечения энергетических процессов, способствует замедлению деградации коллагена и нормализации образования сшивок коллагена и эластина [2]. Классификация ДСТ Предложено большое количество классификаций ДСТ, но в настоящее время единой не существует. В практике семейной медицины распространен синдромальный подход, основанный на выделении ведущих проявлений ДСТ (табл. 1) [1, 2]. По совокупности клинических признаков ДСТ классифицируют на [3]: • синдромную (дифференцированную), которая включает синдромы Элерса-Данлоса (СЭД), Марфана, Стиклера и несовершенный остеогенез; • несиндромную (недифференцированную), представленную марфаноидным, элерсоподобным и MASS-подобным фенотипами. Проявлению этих состояний способствуют кофакторные поломки, такие как дефицит магния. Марфаноидный фенотип характеризуется сочетанием признаков генерализованной ДСТ с астеническим телосложением, долихостеномелией, арахнодактилией, поражением клапанного аппарата сердца и аорты, нарушением зрения. При элерсоподобном фенотипе отмечается сочетание признаков генерализованной ДСТ с тенденцией к гиперрастяжимости кожи и разной степенью выраженности гипермобильности суставов. MASS-подобному фенотипу присущи признаки генерализованной ДСТ, ряд нарушений со стороны сердца, скелетные аномалии, а также кожные изменения в виде истончения или наличия участков субатрофии [3]. Единых подходов к лечению пациентов с ДСТ на сегодняшний день не существует. Наиболее широко практикуется синдромальный подход к терапии. Однако при планировании беременности необходимо проводить тщательное обследование с разработкой индивидуального плана. Наибольшие сложности возникают при ведении беременности при синдромальной ДСТ. Беременность у женщин с СЭД СЭД - это заболевание с аутосомно-доминантным или рецессивным типом наследования, который встречается с частотой 1:5 тыс. - 1:10 тыс. случаев. Основными его клиническими проявлениями является гипермобильность суставов, гиперэластичность кожи, ранимость тканей, сосудов, склонность к образованию синяков и гематом [3]. Выделяют несколько типов синдрома [4]. 1. Классический тип (I, II), аутосомно-доминантный тип наследования, характеризуется гипермобильностью и дислокацией суставов, вялостью кожи, сколиозом. 2. Гипермобильный тип (III), аутосомно-доминантный тип наследования. Специфична разболтанность суставов. 3. Сосудистый тип (IV), аутосомно-доминантный и рецессивный типы наследования. Самый неблагоприятный вариант. Характерны спонтанные разрывы артерий, матки, кишечника, косолапость, вялость кожи. Средняя продолжительность жизни - около 50 лет. 4. Кифосколиоз (VI), аутосомно-рецессивный тип наследования. Характерны патологические изменения глазного яблока, хрупкость кожи и суставов, сильное искривление позвоночника. 5. Артроклазии (VIIB, артроклазийная мультикомплексная миотония). Низкорослость, гибкость и дислокации суставов. Аутосомно-доминантный и рецессивный типы наследования. 6. Дермоспараксис (VIIC): вялая, обвисшая, мягкая, одутловатая кожа. 7. Недостаток тинасцина-Х. Аутосомно-рецессивный тип наследования. Характерны гипермобильность суставов, гиперэластичность кожи и хрупкость тканей. Диагностика основана на анамнестических и клинических данных (визуальная оценка строения лица, состояния кожи), биохимических (дефицит коллагена III типа в кожных фибробластах) и молекулярных тестах (мутация гена COL3A1). У беременных синдром встречается с частотой 1:15 тыс. и преобладают I, II и III типы (30%); IV тип встречается редко (до 10%) и ассоциирован с самой высокой заболеваемостью и смертностью. При I и IV типе синдрома материнская смертность достигает 20-30% и вызвана чаще всего кровотечением, поэтому беременность не рекомендована. В случае ее наступления и отказа женщины от прерывания наблюдение должно осуществляться в условиях перинатального центра [4]. Типичными акушерскими осложнениями при СЭД являются кровотечение в связи с разрывом крупных сосудов, матки, раннее формирование истмико-цервикальной недостаточности, преждевременные и стремительные роды, задержка роста плода, симфизиопатия, разрыв лонного сочленения, разрыв промежности, спонтанные разрывы кожи, влагалища и внутренних органов, послеродовые кровотечения и несостоятельность мышц тазового дна, мочевого пузыря, уретры и прямой кишки [5]. Часть этих осложнений можно предотвратить при правильном ведении беременности и родов. Прегравидарная подготовка и ведение беременности включают [3, 5]: 1. Установление типа синдрома на прегравидарном этапе. 2. Роды у пациенток с I и IV типом должны проводиться в специализированных центрах с доступностью проведения эмболизации сосудов. 3. Обязательно проведение консультации гематолога при выявлении тромбоцитарной дисфункции. 4. При III типе синдрома показана консультация кардиолога. Обязательна цервикометрия для исключения истмико-цервикальной недостаточности в 14, 18 и 22 нед. По показаниям производится профилактический или лечебный церкляж. 5. Рутинное наблюдение врача акушера-гинеколога и проведение цервикометрии в 26, 30 и 34 нед. Допплерометрия маточно-плацентарного и плодового кровотока с 26 нед каждые 3-4 нед. 6. Если беременность наступила у женщин с I и IV типом, наблюдение осуществляется в перинатальном центре, рекомендовано кесарево сечение в 32-34 нед с предварительной профилактикой респираторного дистресс-синдрома плода. 7. При естественных родах наложение акушерских щипцов и вакуум-экстрактора запрещено! Общими рекомендациями, направленными на улучшение качества жизни пациенток с СЭД как во время, так и вне беременности, являются [3]: • Исключить тяжелые физические нагрузки и спорт. При появлении боли в суставах - остановиться. Рекомендованы общеукрепляющие виды спорта, такие как плавание. • Для уменьшения боли и скованности в суставах - локально можно использовать теплые грелки и компрессы (при подвывихах суставов в остром периоде использовать холодный компресс). • Не жевать жевательную резинку, не кусать твердую пищу, при стоматологических работах делать перерывы. • Эффективны физиотерапия, защитные корсеты и бандажи для бедра, коленей и лодыжек. • Необходимо развивать мелкую моторику в кистях рук. Беременность у женщин с синдромом Марфана Синдром Марфана - это аутосомно-доминантное заболевание, которое в 95% случаев вызвано мутацией генов FBN1 и FBN2 в хромосоме 15 и 3, кодирующих строение фибриллина-1 и/или фибриллина-2 [6]. Выделяют стертую (признаки мало выражены и могут оставаться незамеченными всю жизнь, изменения затрагивают не более 2 систем органов) и клинически выраженную формы (симптомы выражены, изменения затрагивают более 2 систем органов). Клинические проявления синдрома крайне разнообразны и включают костные, кожные, сердечные, мышечные, суставные, глазные симптомы и поражение органов желудочно-кишечного тракта - ЖКТ (табл. 2) [6, 7]. В контексте наступления беременности и возможных акушерских осложнений прежде всего следует обращать внимание на сердечные проявления, а именно пролапсы клапанов и дилатацию аорты [7]. Независимо от формы заболевания в 40% случаев развиваются такие осложнения, как преждевременный разрыв плодных оболочек, преждевременные роды и невынашивание беременности на ранних сроках. Материнская смертность составляет 0,74 на 100 тыс. родов и чаще всего ассоциирована с расслоением (1%) или разрывом аневризмы аорты (3%). В связи с этим на этапе прегравидарного обследования обязательными являются проведение эхокардиографии, компьютерной, магнитно-резонансной томографии, коррекция или подбор адекватной антикоагулянтной терапии в случае наличия у пациентки искусственных клапанов. При дилатации аорты более 4-4,5 см беременность противопоказана [8]. Ведение беременности При прогрессировании дилатации аорты на 1 см и более в течение первых 20 нед показано прерывание беременности. В случае пролонгирования беременности и диаметра аорты более 4 см показано назначение b1-адреноблокаторов (лабетолол, метопролол), несмотря на их возможные побочные эффекты для плода (задержка роста, гипогликемия, брадикардия) [8]. В каждом триместре необходимо проводить эхокардиографию для оценки состояния аорты, при выявлении ее дилатации исследование проводят каждые 4-6 нед [9, 10]. Допустимо вести роды через естественные родовые пути с использованием региональной анестезии, но только при нормальном размере аорты, с обязательным проведением эпизио-/перинеотомии или (по показаниям) с укорочением потужного периода (акушерские щипцы). При выявлении дилатации аорты методом родоразрешения является кесарево сечение [11, 12]. Ведение беременности у пациенток с несиндромной ДСТ Несиндромная ДСТ является генетически детерминированным мультифакториальным заболеванием, т.е. оно манифестирует и прогрессирует только при воздействии внешних факторов, таких как дефицит микро- и макроэлементов (гипомагниемия, гиповитаминоз, дефицит белка), чрезмерных физических нагрузках, стрессе, изменении климата и т.д. [13]. Распространенность ДСТ у беременных достигает 46-48%, при этом в 1/2 случаев пациентки считают себя совершенно здоровыми. Наиболее частыми проявлениями несиндромной ДСТ являются сколиоз, миопия, межпозвонковые грыжи, пролапс митрального клапана и наличие келлоидных рубцов. При наступлении беременности в 40-80% развивается угроза ее прерывания, в 18,2-31% преждевременные роды и около 41% пациенток страдают привычным невынашиванием беременности [14, 15]. Обследование женщин с ДСТ На этапе прегравидарной подготовки необходимо активно выявлять признаки ДСТ. При подозрении на заболевание пациентка должна быть проконсультирована ревматологом. В рамках первичного осмотра обязательными являются оценка индекса массы тела, проведение скрининга на субклинический гипотериоз, заболевания мочевыводящих путей и гестационный сахарный диабет. Данные состояния развиваются значительно чаще в группе женщин с несиндромальной ДСТ и требуют раннего выявления и коррекции [16]. Ведущим компонентом терапии должны быть немедикаментозные воздействия, направленные на улучшение гемодинамики (лечебная физкультура, дозированные нагрузки, аэробный режим). Однако нередко существенным фактором, ограничивающим достижения целевого уровня физических нагрузок у пациентов с ДСТ, оказывается плохая субъективная переносимость тренировок (обилие астенических, вегетативных жалоб, эпизоды гипотонии), что снижает приверженность пациентов этому виду реабилитационных мероприятий [17, 18]. Целесообразным является назначение препаратов магния. Многогранность его метаболических эффектов, способность повышать энергетический потенциал миокардиоцитов, участие в регуляции гликолиза, синтезе белков, жирных кислот и липидов, вазодилатационные свойства широко отражены в многочисленных экспериментальных и клинических исследованиях [19-22]. В ряде работ, проведенных к настоящему времени, показана принципиальная возможность устранения характерной кардиальной симптоматики и ультразвуковых изменений у больных с ДСТ в результате лечения препаратами магния [23-25]. Магний является одним из основополагающих нутрициальных факторов, определяющих физиологическое развитие и рост соединительной ткани. Наиболее общий эффект воздействия Mg2+ на любую ткань заключается в том, что ионы Mg2+ необходимы для стабилизации некодирующих РНК. В частности, ионы Mg2+ стабилизируют структуру транспортной РНК, и дефицит магния приведет к увеличению числа дисфункциональных молекул транспортной РНК, таким образом снижая и замедляя общую скорость белкового синтеза. Магний поддерживает энергетические и пластические процессы, стабилизирует аденозинтрифосфат, участвует в окислении жирных кислот, гликолизе и биосинтезе белка, синтезе оксида азота в эндотелии сосудов и др. Mg2+ также является физиологическим регулятором возбудимости клетки и совершенно необходим для нормального функционирования процессов деполяризации нервных и мышечных клеток. Для компенсации диетарного дефицита магния перспективно использование органических солей магния, прежде всего цитратов. Дело в том, что современное «цивилизованное» питание характеризуется избытком пищевых продуктов, способствующих сдвигам метаболизма в сторону ацидоза и снижению уровня цитрата в крови, первичной моче и других жидкостях организма. Цитрат магния характеризуется высокой растворимостью и биоусвояемостью. В связи с этим рекомендуется отдавать предпочтение цитрату магния, например в составе препарата Магне B6 форте, среди других таблетированных препаратов органических солей магния (оротат) [29]. Применение препаратов магния у пациенток с ДСТ обязательно на этапе прегравидарной подготовки и в течение всей беременности. Это позволяет нивелировать проявления ДСТ у потомства (передаются менее активные гены). Магне В6 является базовым препаратом для восполения дефицита магния при ведении пациенток с ДСТ и включен в национальное руководство по акушерству, гинекологии и ДСТ. Суточная дозировка для пациенток с ДСТ - 400-500 мг/сут. Для повышения комплаентности и приема минимального количества таблеток рекомендуется назначать препараты с более высоким содержанием магния в 1 таблетке (Магне В6 форте). При невозможности приема таблетированных форм или токсикозе можно использовать ампульную питьевую форму Магне В6. Кроме того, женщинам с ДСТ рекомендуется добавлять в рацион продукты, богатые магнием и витаминами группы В. Пациентки, которые едят 3-4 раза в день, включая несколько порций различных овощей, фруктов, цельнозерновых, обезжиренных молочных продуктов и белка (мясо, птица, морепродукты, фасоль, горох, яйца, соевые продукты, орехи, семена), получают необходимое количество питательных веществ [26, 27]. Однако ряд веществ необходимо добавлять к рациону в связи с тем, что даже при соблюдении всех правил невозможно получить с пищей требуемую суточную дозу. К ним относятся ежедневные добавки препаратов железа - 27 мг, кальция - 250 мг (элементарный кальций 1000 мг), фолиевой кислоты - 400 мкг в I триместре, йода - 150 мкг, витамина D 200-600 МЕ и магния 300-500 мг/сут [28].

About the authors

Yu E Dobrokhotova

N.I.Pirogov Russian National Research Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

117997, Russian Federation, Moscow, ul. Ostrovitianova, d. 1

E I Borovkova

N.I.Pirogov Russian National Research Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: katyanikitina@mail.ru
117997, Russian Federation, Moscow, ul. Ostrovitianova, d. 1

References

Supplementary files