Pregravid preparation and management of pregnancy in patients with connective tissue dysplasia

Abstract

Connective tissue dysplasia is a genetically determined condition characterized by a violation of the structural organization and synthesis of the main components of connective tissue. The prevalence of non-syndromic forms is extremely high and to 46.6-72.0% is due to cofactor deficiency of magnesium. Typical obstetric complications in Ehlers-Danlos syndrome are bleeding, early formation of isthmicocervical insufficiciency, premature and rapid delivery, delayed fetal growth, symphysiopathy, rupture of the pubic joint, rupture of the perineum, spontaneous ruptures of the skin, vagina and internal organs, postpartum bleeding and incompetence of the pelvic floor muscles, bladder, urethra and rectum. Marfan syndrome in 40% of cases develop premature rupture of membranes, premature birth and miscarriage at an early age. Maternal mortality is 0.74 per 100 000 births and is associated with lamination (1%) or rupture of the aortic aneurysm (3%). With nonsynthetic forms of connective tissue dysplasia at the stage of pregravid preparation and throughout pregnancy, the appointment of magnesium preparations is indicated.

Full Text

Дисплазия соединительной ткани - ДСТ (от лат. dis - нарушения, рlasia - развитие, образование) - это генетически детерминированное состояние, характеризующееся нарушением развития соединительной ткани в эмбриональном и постнатальном периодах и проявляющееся дефектами волокнистых структур и основного вещества [1]. Соединительная ткань составляет до 50% массы тела и в основном представлена экстрацеллюлярным матриксом (гелеобразная среда, коллагеновые и эластические волокна) и незначительным количеством клеток (хондробласты, фибробласты, остеобласты) [1]. ДСТ морфологически характеризуется изменениями коллагеновых, эластических фибрилл, гликопротеидов, протеогликанов и фибробластов, в основе которых лежат наследуемые мутации генов, кодирующих синтез и пространственную организацию коллагена, структурных белков и белково-углеводных комплексов, а также ферментов и их кофакторов. Согласно данным ряда исследований при ДСТ в 46,6-72,0% выявляется дефицит магния, что позволяет расценивать его как важное звено патогенеза заболевания. Магний необходим для поддержания синтеза компонентов гелеобразной среды, синтеза строительных белков, обеспечения энергетических процессов, способствует замедлению деградации коллагена и нормализации образования сшивок коллагена и эластина [2]. Классификация ДСТ Предложено большое количество классификаций ДСТ, но в настоящее время единой не существует. В практике семейной медицины распространен синдромальный подход, основанный на выделении ведущих проявлений ДСТ (табл. 1) [1, 2]. По совокупности клинических признаков ДСТ классифицируют на [3]: • синдромную (дифференцированную), которая включает синдромы Элерса-Данлоса (СЭД), Марфана, Стиклера и несовершенный остеогенез; • несиндромную (недифференцированную), представленную марфаноидным, элерсоподобным и MASS-подобным фенотипами. Проявлению этих состояний способствуют кофакторные поломки, такие как дефицит магния. Марфаноидный фенотип характеризуется сочетанием признаков генерализованной ДСТ с астеническим телосложением, долихостеномелией, арахнодактилией, поражением клапанного аппарата сердца и аорты, нарушением зрения. При элерсоподобном фенотипе отмечается сочетание признаков генерализованной ДСТ с тенденцией к гиперрастяжимости кожи и разной степенью выраженности гипермобильности суставов. MASS-подобному фенотипу присущи признаки генерализованной ДСТ, ряд нарушений со стороны сердца, скелетные аномалии, а также кожные изменения в виде истончения или наличия участков субатрофии [3]. Единых подходов к лечению пациентов с ДСТ на сегодняшний день не существует. Наиболее широко практикуется синдромальный подход к терапии. Однако при планировании беременности необходимо проводить тщательное обследование с разработкой индивидуального плана. Наибольшие сложности возникают при ведении беременности при синдромальной ДСТ. Беременность у женщин с СЭД СЭД - это заболевание с аутосомно-доминантным или рецессивным типом наследования, который встречается с частотой 1:5 тыс. - 1:10 тыс. случаев. Основными его клиническими проявлениями является гипермобильность суставов, гиперэластичность кожи, ранимость тканей, сосудов, склонность к образованию синяков и гематом [3]. Выделяют несколько типов синдрома [4]. 1. Классический тип (I, II), аутосомно-доминантный тип наследования, характеризуется гипермобильностью и дислокацией суставов, вялостью кожи, сколиозом. 2. Гипермобильный тип (III), аутосомно-доминантный тип наследования. Специфична разболтанность суставов. 3. Сосудистый тип (IV), аутосомно-доминантный и рецессивный типы наследования. Самый неблагоприятный вариант. Характерны спонтанные разрывы артерий, матки, кишечника, косолапость, вялость кожи. Средняя продолжительность жизни - около 50 лет. 4. Кифосколиоз (VI), аутосомно-рецессивный тип наследования. Характерны патологические изменения глазного яблока, хрупкость кожи и суставов, сильное искривление позвоночника. 5. Артроклазии (VIIB, артроклазийная мультикомплексная миотония). Низкорослость, гибкость и дислокации суставов. Аутосомно-доминантный и рецессивный типы наследования. 6. Дермоспараксис (VIIC): вялая, обвисшая, мягкая, одутловатая кожа. 7. Недостаток тинасцина-Х. Аутосомно-рецессивный тип наследования. Характерны гипермобильность суставов, гиперэластичность кожи и хрупкость тканей. Диагностика основана на анамнестических и клинических данных (визуальная оценка строения лица, состояния кожи), биохимических (дефицит коллагена III типа в кожных фибробластах) и молекулярных тестах (мутация гена COL3A1). У беременных синдром встречается с частотой 1:15 тыс. и преобладают I, II и III типы (30%); IV тип встречается редко (до 10%) и ассоциирован с самой высокой заболеваемостью и смертностью. При I и IV типе синдрома материнская смертность достигает 20-30% и вызвана чаще всего кровотечением, поэтому беременность не рекомендована. В случае ее наступления и отказа женщины от прерывания наблюдение должно осуществляться в условиях перинатального центра [4]. Типичными акушерскими осложнениями при СЭД являются кровотечение в связи с разрывом крупных сосудов, матки, раннее формирование истмико-цервикальной недостаточности, преждевременные и стремительные роды, задержка роста плода, симфизиопатия, разрыв лонного сочленения, разрыв промежности, спонтанные разрывы кожи, влагалища и внутренних органов, послеродовые кровотечения и несостоятельность мышц тазового дна, мочевого пузыря, уретры и прямой кишки [5]. Часть этих осложнений можно предотвратить при правильном ведении беременности и родов. Прегравидарная подготовка и ведение беременности включают [3, 5]: 1. Установление типа синдрома на прегравидарном этапе. 2. Роды у пациенток с I и IV типом должны проводиться в специализированных центрах с доступностью проведения эмболизации сосудов. 3. Обязательно проведение консультации гематолога при выявлении тромбоцитарной дисфункции. 4. При III типе синдрома показана консультация кардиолога. Обязательна цервикометрия для исключения истмико-цервикальной недостаточности в 14, 18 и 22 нед. По показаниям производится профилактический или лечебный церкляж. 5. Рутинное наблюдение врача акушера-гинеколога и проведение цервикометрии в 26, 30 и 34 нед. Допплерометрия маточно-плацентарного и плодового кровотока с 26 нед каждые 3-4 нед. 6. Если беременность наступила у женщин с I и IV типом, наблюдение осуществляется в перинатальном центре, рекомендовано кесарево сечение в 32-34 нед с предварительной профилактикой респираторного дистресс-синдрома плода. 7. При естественных родах наложение акушерских щипцов и вакуум-экстрактора запрещено! Общими рекомендациями, направленными на улучшение качества жизни пациенток с СЭД как во время, так и вне беременности, являются [3]: • Исключить тяжелые физические нагрузки и спорт. При появлении боли в суставах - остановиться. Рекомендованы общеукрепляющие виды спорта, такие как плавание. • Для уменьшения боли и скованности в суставах - локально можно использовать теплые грелки и компрессы (при подвывихах суставов в остром периоде использовать холодный компресс). • Не жевать жевательную резинку, не кусать твердую пищу, при стоматологических работах делать перерывы. • Эффективны физиотерапия, защитные корсеты и бандажи для бедра, коленей и лодыжек. • Необходимо развивать мелкую моторику в кистях рук. Беременность у женщин с синдромом Марфана Синдром Марфана - это аутосомно-доминантное заболевание, которое в 95% случаев вызвано мутацией генов FBN1 и FBN2 в хромосоме 15 и 3, кодирующих строение фибриллина-1 и/или фибриллина-2 [6]. Выделяют стертую (признаки мало выражены и могут оставаться незамеченными всю жизнь, изменения затрагивают не более 2 систем органов) и клинически выраженную формы (симптомы выражены, изменения затрагивают более 2 систем органов). Клинические проявления синдрома крайне разнообразны и включают костные, кожные, сердечные, мышечные, суставные, глазные симптомы и поражение органов желудочно-кишечного тракта - ЖКТ (табл. 2) [6, 7]. В контексте наступления беременности и возможных акушерских осложнений прежде всего следует обращать внимание на сердечные проявления, а именно пролапсы клапанов и дилатацию аорты [7]. Независимо от формы заболевания в 40% случаев развиваются такие осложнения, как преждевременный разрыв плодных оболочек, преждевременные роды и невынашивание беременности на ранних сроках. Материнская смертность составляет 0,74 на 100 тыс. родов и чаще всего ассоциирована с расслоением (1%) или разрывом аневризмы аорты (3%). В связи с этим на этапе прегравидарного обследования обязательными являются проведение эхокардиографии, компьютерной, магнитно-резонансной томографии, коррекция или подбор адекватной антикоагулянтной терапии в случае наличия у пациентки искусственных клапанов. При дилатации аорты более 4-4,5 см беременность противопоказана [8]. Ведение беременности При прогрессировании дилатации аорты на 1 см и более в течение первых 20 нед показано прерывание беременности. В случае пролонгирования беременности и диаметра аорты более 4 см показано назначение b1-адреноблокаторов (лабетолол, метопролол), несмотря на их возможные побочные эффекты для плода (задержка роста, гипогликемия, брадикардия) [8]. В каждом триместре необходимо проводить эхокардиографию для оценки состояния аорты, при выявлении ее дилатации исследование проводят каждые 4-6 нед [9, 10]. Допустимо вести роды через естественные родовые пути с использованием региональной анестезии, но только при нормальном размере аорты, с обязательным проведением эпизио-/перинеотомии или (по показаниям) с укорочением потужного периода (акушерские щипцы). При выявлении дилатации аорты методом родоразрешения является кесарево сечение [11, 12]. Ведение беременности у пациенток с несиндромной ДСТ Несиндромная ДСТ является генетически детерминированным мультифакториальным заболеванием, т.е. оно манифестирует и прогрессирует только при воздействии внешних факторов, таких как дефицит микро- и макроэлементов (гипомагниемия, гиповитаминоз, дефицит белка), чрезмерных физических нагрузках, стрессе, изменении климата и т.д. [13]. Распространенность ДСТ у беременных достигает 46-48%, при этом в 1/2 случаев пациентки считают себя совершенно здоровыми. Наиболее частыми проявлениями несиндромной ДСТ являются сколиоз, миопия, межпозвонковые грыжи, пролапс митрального клапана и наличие келлоидных рубцов. При наступлении беременности в 40-80% развивается угроза ее прерывания, в 18,2-31% преждевременные роды и около 41% пациенток страдают привычным невынашиванием беременности [14, 15]. Обследование женщин с ДСТ На этапе прегравидарной подготовки необходимо активно выявлять признаки ДСТ. При подозрении на заболевание пациентка должна быть проконсультирована ревматологом. В рамках первичного осмотра обязательными являются оценка индекса массы тела, проведение скрининга на субклинический гипотериоз, заболевания мочевыводящих путей и гестационный сахарный диабет. Данные состояния развиваются значительно чаще в группе женщин с несиндромальной ДСТ и требуют раннего выявления и коррекции [16]. Ведущим компонентом терапии должны быть немедикаментозные воздействия, направленные на улучшение гемодинамики (лечебная физкультура, дозированные нагрузки, аэробный режим). Однако нередко существенным фактором, ограничивающим достижения целевого уровня физических нагрузок у пациентов с ДСТ, оказывается плохая субъективная переносимость тренировок (обилие астенических, вегетативных жалоб, эпизоды гипотонии), что снижает приверженность пациентов этому виду реабилитационных мероприятий [17, 18]. Целесообразным является назначение препаратов магния. Многогранность его метаболических эффектов, способность повышать энергетический потенциал миокардиоцитов, участие в регуляции гликолиза, синтезе белков, жирных кислот и липидов, вазодилатационные свойства широко отражены в многочисленных экспериментальных и клинических исследованиях [19-22]. В ряде работ, проведенных к настоящему времени, показана принципиальная возможность устранения характерной кардиальной симптоматики и ультразвуковых изменений у больных с ДСТ в результате лечения препаратами магния [23-25]. Магний является одним из основополагающих нутрициальных факторов, определяющих физиологическое развитие и рост соединительной ткани. Наиболее общий эффект воздействия Mg2+ на любую ткань заключается в том, что ионы Mg2+ необходимы для стабилизации некодирующих РНК. В частности, ионы Mg2+ стабилизируют структуру транспортной РНК, и дефицит магния приведет к увеличению числа дисфункциональных молекул транспортной РНК, таким образом снижая и замедляя общую скорость белкового синтеза. Магний поддерживает энергетические и пластические процессы, стабилизирует аденозинтрифосфат, участвует в окислении жирных кислот, гликолизе и биосинтезе белка, синтезе оксида азота в эндотелии сосудов и др. Mg2+ также является физиологическим регулятором возбудимости клетки и совершенно необходим для нормального функционирования процессов деполяризации нервных и мышечных клеток. Для компенсации диетарного дефицита магния перспективно использование органических солей магния, прежде всего цитратов. Дело в том, что современное «цивилизованное» питание характеризуется избытком пищевых продуктов, способствующих сдвигам метаболизма в сторону ацидоза и снижению уровня цитрата в крови, первичной моче и других жидкостях организма. Цитрат магния характеризуется высокой растворимостью и биоусвояемостью. В связи с этим рекомендуется отдавать предпочтение цитрату магния, например в составе препарата Магне B6 форте, среди других таблетированных препаратов органических солей магния (оротат) [29]. Применение препаратов магния у пациенток с ДСТ обязательно на этапе прегравидарной подготовки и в течение всей беременности. Это позволяет нивелировать проявления ДСТ у потомства (передаются менее активные гены). Магне В6 является базовым препаратом для восполения дефицита магния при ведении пациенток с ДСТ и включен в национальное руководство по акушерству, гинекологии и ДСТ. Суточная дозировка для пациенток с ДСТ - 400-500 мг/сут. Для повышения комплаентности и приема минимального количества таблеток рекомендуется назначать препараты с более высоким содержанием магния в 1 таблетке (Магне В6 форте). При невозможности приема таблетированных форм или токсикозе можно использовать ампульную питьевую форму Магне В6. Кроме того, женщинам с ДСТ рекомендуется добавлять в рацион продукты, богатые магнием и витаминами группы В. Пациентки, которые едят 3-4 раза в день, включая несколько порций различных овощей, фруктов, цельнозерновых, обезжиренных молочных продуктов и белка (мясо, птица, морепродукты, фасоль, горох, яйца, соевые продукты, орехи, семена), получают необходимое количество питательных веществ [26, 27]. Однако ряд веществ необходимо добавлять к рациону в связи с тем, что даже при соблюдении всех правил невозможно получить с пищей требуемую суточную дозу. К ним относятся ежедневные добавки препаратов железа - 27 мг, кальция - 250 мг (элементарный кальций 1000 мг), фолиевой кислоты - 400 мкг в I триместре, йода - 150 мкг, витамина D 200-600 МЕ и магния 300-500 мг/сут [28].
×

About the authors

Yu E Dobrokhotova

N.I.Pirogov Russian National Research Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

117997, Russian Federation, Moscow, ul. Ostrovitianova, d. 1

E I Borovkova

N.I.Pirogov Russian National Research Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: katyanikitina@mail.ru
117997, Russian Federation, Moscow, ul. Ostrovitianova, d. 1

References

  1. Tinkle B.T, Bird H.A, Grahame R et al. The lack of clinical distinction between the hypermobility type of Ehlers-Danlos syndrome and the joint hypermobility syndrome (a.k.a. hypermobility syndrome). Am J Med Genet A 2009; 149A: 2368.
  2. Callewaert B, Malfait F, Loeys B, De Paepe A. Ehlers-Danlos syndromes and Marfan syndrome. Best Pract Res Clin Rheumatol 2008; 22: 165.
  3. De Paepe A, Malfait F. The Ehlers-Danlos syndrome, a disorder with many faces. Clin Genet 2012; 82: 1.
  4. Ritelli M, Dordoni C, Venturini M et al. Clinical and molecular characterization of 40 patients with classic Ehlers-Danlos syndrome: identification of 18 COL5A1 and 2 COL5A2 novel mutations. Orphanet J Rare Dis 2013; 8: 58.
  5. Castori M, Morlino S, Ghibellini G et al. Connective tissue, Ehlers-Danlos syndrome(s), and head and cervical pain. Am J Med Genet C Semin Med Genet 2015; 169C: 84.
  6. Donnelly R.T, Pinto N.M, Kocolas I, Yetman A.T. The immediate and long-term impact of pregnancy on aortic growth rate and mortality in women with Marfan syndrome. J Am Coll Cardiol 2012; 60: 224.
  7. Meijboom L.J, Vos F.E, Timmermans J. et al. Pregnancy and aortic root growth in the Marfan syndrome: a prospective study. Eur Heart J 2005; 26: 914.
  8. Bonow R.O, Carabello B.A, Chatterjee K.et al. 2008 Focused update incorporated into the ACC/AHA 2006 guidelines for the management of patients with valvular heart disease: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation 2008; 118: e523.
  9. De Santis M, Straface G, Cavaliere A.F. et al. Gadolinium periconceptional exposure: pregnancy and neonatal outcome. Acta Obstet Gynecol Scand 2007; 86: 99.
  10. http://www.marfan.org/resource/fact-sheet/family-planning-and-pregnancy#. VGzS9Y0o72d (Accessed on November 19, 2014).
  11. Houston L, Tuuli M, Macones G. Marfan syndrome and aortic dissection in pregnancy. Obstet Gynecol 2011; 117: 956.
  12. Meijboom L.J, Drenthen W, Pieper P.G.et al. Obstetric complications in Marfan syndrome. Int J Cardiol 2006; 110: 53.
  13. Bodolay E, Csiki Z, Szekanecz Z. et al. Five-year follow-up of 665 Hungarian patients with undifferentiated connective tissue disease (UCTD). Clin Exp Rheumatol 2003; 21: 313.
  14. Mosca M, Tani C, Neri C. et al. Undifferentiated connective tissue diseases (UCTD). Autoimmun Rev 2006; 6: 1.
  15. Aringer M, Steiner G, Smolen J.S. Does mixed connective tissue disease exist? Yes. Rheum Dis Clin North Am 2005; 31: 411.
  16. Cappelli S, Bellando Randone S, Martinović D. et al. "To be or not to be," ten years after: evidence for mixed connective tissue disease as a distinct entity. Semin Arthritis Rheum 2012; 41: 589.
  17. Bodolay E, Szegedi G. Undifferentiated connective tissue disease. Orv Hetil 2009; 150: 867.
  18. Greidinger E.L, Hoffman R.W. Autoantibodies in the pathogenesis of mixed connective tissue disease. Rheum Dis Clin North Am 2005; 31: 437.
  19. Hojaili B, Barland P. Trigeminal neuralgia as the first manifestation of mixed connective tissue disorder. J Clin Rheumatol 2006; 12: 145.
  20. Hajas A, Szodoray P, Barath S et al. Sensorineural hearing loss in patients with mixed connective tissue disease: immunological markers and cytokine levels. J Rheumatol 2009; 36: 1930.
  21. Fujita Y, Fujii T, Nakashima R. et al. Aseptic meningitis in mixed connective tissue disease: cytokine and anti-U1RNP antibodies in cerebrospinal fluids from two different cases. Mod Rheumatol 2008; 18: 184.
  22. Bhinder S, Harbour K, Majithia V. Transverse myelitis, a rare neurological manifestation of mixed connective tissue disease - a case report and a review of literature. Clin Rheumatol 2007; 26: 445.
  23. Pope J.E. Other manifestations of mixed connective tissue disease. Rheum Dis Clin North Am 2005; 31: 519.
  24. Lambova S.N, Kuzmanova S.I. Raynaud's phenomenon in common rheumatic diseases. Folia Med (Plovdiv) 2006; 48: 22.
  25. Lundberg I.E. The prognosis of mixed connective tissue disease. Rheum Dis Clin North Am 2005; 31: 535.
  26. Haider B.A, Bhutta Z.A. Multiple-micronutrient supplementation for women during pregnancy. Cochrane Database Syst Rev 2017; 4: CD004905.
  27. Vitamin supplementation in pregnancy. Drug Ther Bull 2016; 54: 81.
  28. Доброхотова Ю.Э., Боровкова Е.И. Прегравидарная подготовка: цели, задачи, возможности. Эффективная фармакотерапия. 2017; 1: 14-8
  29. Национальные рекомендации по диагностике, лечению и реабилитации пациентов с дисплазиями соединительной ткани. Под ред. А.И.Мартынова, Г.И.Нечаевой. М.: Бионика Медиа, 2016.

Statistics

Views

Abstract: 179

PDF (Russian): 42

Article Metrics

Metrics Loading ...

Refbacks

  • There are currently no refbacks.


Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies