Персонифицированный подбор гормонального контрацептива для пациенток, требующих контроля массы тела (обзор литературы)

Полный текст

В материалах ежегодной конференции Американской коллегии акушеров и гинекологов (American College of Obstetricians and Gynecologists, ACOG) отмечено, что «цель контрацепции должна состоять не только в снижении случаев нежелательной беременности, но также в предоставлении женщине возможности принимать наиболее подходящие для нее решения. Наилучший метод контрацепции - тот, который выбран самой женщиной, а не медицинскими работниками. В таком случае наиболее вероятно, что пациентка будет применять данный метод контрацепции долго» [1]. Гормональные контрацептивы (ГК) не только предупреждают наступление нежелательной беременности, но и оказывают ряд других благоприятных неконтрацептивных эффектов как в отношении репродуктивной системы, так и всего организма в целом. В этой связи немаловажную роль выполняют прогестагены, входящие в состав контрацептива [2]. Характеристика прогестагенов, входящих в состав ГК Прогестагены относятся к стероидным гормонам. Механизм их действия связан с воздействием на стероидные рецепторы. Первой структурой, с которой взаимодействуют прогестагены в процессе реализации биологической активности на клеточном уровне, является плазматическая мембрана клеток-мишеней. На ней расположены специфические рецепторы, которые выполняют очень важные функции. Во-первых, это этап узнавания, идентификации соответствующего гормона; во-вторых, при связывании с гормоном происходит изменение функционального состояния клетки за счет изменения проницаемости мембран для различных ионов и активности ферментов, образования вторичных посредников внутри клетки. Это опосредует негеномные эффекты прогестагенов, которые развиваются быстро, в течение нескольких минут или часов. Проникая внутрь клетки, прогестагены связываются с цитозольными рецепторами, представляющими собой ядерные белки. В результате изменяется транскрипция специфических генов, что обусловливает физиологические и морфологические трансформации в органах-мишенях. Это геномные, медленные эффекты прогестагенов. Они развиваются в течение нескольких часов и даже суток [2, 3]. Существует 5 типов стероидных рецепторов: для глюкокортикоидов, минералокортикоидов, эстрогенов, гестагенов и андрогенов. Прогестерон и прогестагены специфически связываются с гестагенными рецепторами, но могут в той или иной мере связываться и с другими типами стероидных рецепторов, что определяет особенности их действия. Так, прогестерон и дроспиренон помимо гестагенных рецепторов связываются с минералокортикоидными рецепторами, что обусловливает их антиминералокортикоидное действие, медроксипрогестерона ацетат - с глюкокортикоидными рецепторами, поэтому он обладает небольшой антиглюкокортикоидной активностью, ряд гестагенов (ципротерона ацетат, хлормадинон, диеногест, дроспиренон, номегестрол) связываются с андрогенными рецепторами, что обеспечивает их антиандрогенную активность [2-5]. Следует подчеркнуть, что контрацептивное действие гормональных препаратов обусловлено в основном действием прогестагенов. Эстрогены лишь потенцируют тормозящий эффект прогестагенов на овуляцию на уровне гипоталамо-гипофизарной системы и яичников. Кроме этого, прогестагены замедляют перистальтику маточных труб, в связи с чем затрудняется прохождение яйцеклетки в полость матки; оказывают антиимплантационный эффект, обусловленный ранней секреторной трансформацией эндометрия, и, наконец, повышают вязкость цервикальной слизи, что затрудняет продвижение сперматозоидов в полость матки. Каждый из перечисленных механизмов в отдельности способен обеспечить контрацептивный эффект, сочетание же их в гормональных препаратах обеспечивает высокую надежность метода [2-4, 6, 7]. В настоящее время синтезировано немалое количество разнообразных прогестагенов, что открывает большие возможности для индивидуального выбора гормонального препарата. Дроспиренон - прогестаген IV поколения Дроспиренон относится к прогестагенам IV поколения и является производным спиронолактона. С фармакологической, клинической и физиологической точек зрения существует тесная связь дроспиренона с прогестероном [2-4]. На основе дроспиренона были созданы комбинированные монофазные контрацептивы, каждая таблетка которых содержит 3 мг дроспиренона и 30 мкг этинилэстрадиола (ЭЭ). Одним из таких контрацептивов является препарат Мидиана. Дроспиренон, входящий в его состав, обладает умеренно выраженным антиандрогенным эффектом, хотя он менее выражен, чем у ципротерона ацетата. В основном этот эффект проявляется благоприятным косметическим действием контрацептива на кожу. Подобно прогестерону, дроспиренон имеет высокое сродство к рецепторам прогестерона и минералокортикоидов и низкое сродство к рецепторам андрогенов. Но в отличие от прогестерона дроспиренон не связывается ни с глюкокортикоидными, ни с эстрогеновыми рецепторами [8, 9]. Дроспиренон является аналогом спиронолактона и в дозе 3 мг обладает антиминералокортикоидной и антиандрогенной активностью, аналогичной 20-25 мг спиронолактона. Являясь производным спиролактона (который давно известен как блокатор периферических рецепторов к андрогенам), дроспиренон эффективен в лечении дерматологических проявлений гиперандрогении, особенно угревой сыпи. Известно, что эстрогенсодержащие оральные контрацептивы обладают антиандрогенным действием, которое основано на увеличении концентрации в крови глобулинов, связывающих половые стероиды, в результате чего снижается свободная (биологически активная) фракция андрогенов. Однако большинство прогестагенов предыдущего поколения нивелировало эти эффекты. Дроспиренон не влияет на вызванное эстрогенами повышение в крови содержания глобулинов, связывающих половые стероиды, а, напротив, снижает уровень тестостерона в плазме крови, увеличивает уровень синтеза глобулина, связывающего половые гормоны, снижает активность ферментов, которые катализируют превращение тестостерона в дигидротестостерон, в комплексе с ЭЭ блокирует гонадотропную функцию гипофиза. Эти антиандрогенные эффекты дроспиренона предоставляют женщинам дополнительные неконтрацептивные преимущества. Препарат Мидиана (30 мкг ЭЭ и 3 мг дроспиренона) обладает достаточно выраженными антиандрогенными свойствами, которые уменьшают проявления угревой сыпи и других кожных заболеваний [10, 11]. Неконтрацептивные эффекты препарата Мидиана Благодаря антиминералокортикоидной активности дроспиренон препятствует задержке натрия и жидкости в организме, что поддерживает стабильность массы тела, уровня артериального давления, а также препятствует нагрубанию молочных желез. Дроспиренон, оказывающий на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему эффект, подобный спиронолактону, открывает новые терапевтические возможности применения препарата Мидиана. В первую очередь это относится к терапии предменструального синдрома (ПМС). Не менее чем у 95% женщин репродуктивного возраста в той или иной степени за несколько дней до менструации наблюдаются такие симптомы, как раздражительность (93,8%), нагрубание и болезненность молочных желез (87,5%), метеоризм (75%), головная боль (56,3%), изменение настроения с наклонностью к депрессии (56,3%), отечность (50%) [12-14]. Применение препарата Мидиана является адекватной терапевтической тактикой при ПМС. В ряде исследований отмечается, что у женщин в возрасте 35 лет и старше повышается частота метаболического синдрома и экстрагенитальных заболеваний, что требует выбора наиболее безопасного ГК, такого, к каким относится Мидиана. Более того, в гетерогенной клинической картине ПМС всегда имеются симптомы, связанные с задержкой жидкости (отеки, мастодиния), что ограничивало использование ГК предыдущего поколения. Антиминералокортикоидное действие дроспиренона открывает новые возможности в лечении ПМС, наблюдаемого у большинства овулирующих женщин репродуктивного возраста. По результатам исследования уже через 3 цикла зафиксирована положительная динамика в регрессе симптомов ПМС, а через 6 циклов все женщины отметили значительное улучшение и были согласны на продолжение приема препарата Мидиана [15-17]. Данный эффект дроспиренона клинически благоприятен с позиций метаболизма и может рассматриваться как позитивный при наличии риска избыточных альдостероновых влияний. Полученные рядом исследователей данные позволяют считать, что Мидиана может использоваться у пациенток с индексом массы тела менее 30 кг/м2 как минимум в течение полугода, при этом не ожидается прибавки массы тела, а также выраженного нарушения содержания липидов сыворотки крови. Дополнительный контроль необходим только в отношении пациенток с андроидным типом ожирения и гипертриглицеридемией. Увеличение индекса НОМА заставляет с осторожностью подходить к назначению комбинированных оральных контрацептивов у пациенток с клиническими проявлениями инсулинорезистентности [18-21]. Повышение массы тела нередко трактуется как побочный эффект ГК. Опасения по этому поводу часто не дают женщинам начать использование современных ГК или приводят к преждевременному прекращению их приема. Знание основ метаболического влияния половых стероидов, ясное понимание механизмов регуляции массы тела и влияния на эти процессы оральных контрацептивов позволяют компетентно подойти к выбору препарата. Персонифицированный подбор ГК дает возможность обеспечить каждой пациентке эффективную контрацепцию при сохранении стройной фигуры в отсутствие неблагоприятного влияния на метаболические процессы в организме [22-24]. Масса тела - это важнейший физический параметр оценки состояния здоровья. Она складывается из массы всех компонентов, его составляющих. Понятие «body composition» (состав тела) - это соотношение масс следующих основных компонентов: мышечная масса, масса воды, масса жировой ткани (так как масса внутренних органов человеческого тела является достаточно стабильной). Оценка массы тела и ее отклонений от нормы как в сторону недостатка, так и в сторону избытка проводится на основании индекса массы тела [22, 23]. Следовательно, поддержание водно-солевого гомеостаза жизненно важно для осморегуляции, обеспечения оптимальных объемов интра- и экстрацеллюлярной жидкости, а также их соотношения и величины кровяного давления. Эти процессы регулируются группой гормонов. Одним из важнейших считается альдостерон. В дистальных отделах нефрона альдостерон стимулирует реабсорбцию Na+ и экскрецию К+. Конечным результатом действия альдостерона является обмен трех ионов Na+ на два иона К+ и один ион Н+. Секреция альдостерона контролируется тремя механизмами: 1) концентрацией ионов К+; 2) повышением выброса адренокортикотропного гормона; 3) активностью ренин-ангиотензиновой системы. Повышение выработки альдостерона индуцирует задержку жидкости, гипертензию и гипокалиемию. Недостаточность альдостерона сопровождается обезвоживанием организма, артериальной гипотензией, гипонатриемией и гиперкалиемией - наиболее грозным осложнением недостаточности альдостерона, способным приводить к серьезным нарушениям сердечной деятельности. Высокие дозы эстрогенов могут стимулировать в печени синтез таких белков, как факторы коагуляции, глобулин, связывающий половые стероиды, и ангиотензиноген. Повышение выработки последнего приводит к запуску ренин-ангиотензинового «каскада» и повышению уровня альдостерона, задержке натрия и воды путем увеличения реабсорбции натрия в почках [24, 25]. Современные ГК имеют высокую степень предупреждения нежелательной беременности. В то же время существуют группы пациенток, которые требуют дополнительных преимуществ при выборе ГК [26-28]. Среди таких потенциальных пользователей - женщины с предрасположенностью к увеличению массы тела и немало подростков. Поэтому данной категории пациенток необходимы ГК, у которых помимо прямого противозачаточного действия имеются профилактические и терапевтические свойства. К таким препаратам относится дроспиренонсодержащий контрацептив Мидиана, обладающий оптимальным метаболическим профилем, что дает возможность обеспечить стабильную массу тела при его приеме [29]. Таким образом, для персонифицированного подбора ГК одной из важных задач является оценка его неконтрацептивного эффекта, к которому относится стабильность массы тела.

Об авторах

Татьяна Юрьевна Пестрикова

ФГБОУ ВО ДВГМУ

Email: typ50@rambler.ru
д-р мед. наук, проф., зав. каф. акушерства и гинекологии

Елена Анатольевна Юрасова

ФГБОУ ВО ДВГМУ

Email: urasovaea@yandex.ru
д-р мед. наук, проф. каф. акушерства и гинекологии

Список литературы

Дополнительные файлы