Обоснование использования комбинированных оральных контрацептивов для профилактики рецидивов типичных гиперплазий эндометрия

Полный текст

Диффузные гиперпластические процессы эндометрия относятся к одной из основных форм его пролиферативных заболеваний и считаются наиболее распространенной патологией слизистой полости матки [1]. Это гетерогенная группа патологических процессов, включающих доброкачественную эстрогензависимую пролиферацию желез или разрастание генетически измененной ткани. В настоящее время патогенез гиперпластических процессов эндометрия нецелесообразно рассматривать как последовательное увеличение степени тяжести пролиферативных, структурных и клеточных изменений. Прежде всего это касается так называемых рецидивирующих гиперплазий эндометрия, свидетельствующих, якобы, о «повышении онкологической настороженности», хотя все определяет гистология полученного тотального соскоба эндометрия, а не склонность к повторному его утолщению на фоне непрофилактируемых своевременно ановуляторных менструальных циклов преимущественно в соответствующие периоды жизни женщин. Гормональная терапия гиперпластических процессов эндометрия - это по сути противорецидивное лечение после раздельного диагностического выскабливания, когда исключены признаки атипии. При таких состояниях наиболее эффективными являются прогестины продленного действия и агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона - до 6 мес. А что дальше, если ановуляторные циклы возобновляются, если женщина еще достаточно молода, но уже или пока не планирует беременность? В литературе представлены сведения о влиянии оральных контрацептивов на снижение риска развития рака эндометрия, так как эта тема чрезвычайно актуальна с точки зрения общественного здоровья и профилактической медицины, а использование низкодозированных комбинированных оральных контрацептивов (КОК) отслежено в США и Западной Европе уже с 1973 г. На фоне применения КОК отмечается снижение частоты развития рака эндометрия при длительном использовании (риск снижается на 20% в год после 2 лет приема) [2]. Исследование, проведенное Центром по контролю за заболеваемостью и Национальным институтом здоровья США еще в конце XX в., показало снижение риска развития рака эндометрия на 50%, что связывалось с применением комбинированной гормональной контрацепции в течение минимум 12 мес. Защитный эффект сохраняется до 15 лет после прекращения применения КОК [1, 3, 4]. Отмечена также эффективность КОК в профилактике рецидивов гиперплазий эндометрия при отсутствии клеточной атипии по данным морфологического исследования у некурящих до 45 лет [5]. При этом Североамериканское общество по менопаузе (North American Menopause Society, NAMS) допускает использование КОК до 55 лет, т.е. до достижения среднестатистического возраста постменопаузы [6]. Подавляющее количество КОК с изученными неконтрацептивными протективными эффектами в качестве эстрогенного компонента, обеспечивающего стабилизацию и имитирование цикла, содержат в своем составе этинилэстрадиол, который обладает не только высокой биодоступностью, но и невозможностью из-за наличия этинильной группы трансформироваться в организме женщины в эстрадиол, эстрон, эстрон-сульфат и вновь в эстрадиол [7], т.е. исключает пролиферативные воздействия на эндометрий. Более важное значение для профилактики гиперпластических процессов эндометрия имеет вид прогестина, входящего в состав КОК. Эффективность прогестагенов в составе КОК определяется по следующим параметрам: способности блокировать овуляцию, связывать рецепторы прогестерона, вызывать гистологические изменения в тканях матки и задержку менструации. Прогестагены наряду с гестагенным влиянием обладают и другими биологическими эффектами. Особое место среди гестагенов, входящих в состав КОК, занимают прогестагены III поколения. Среди них имеются различия, но они не столь существенны, главное - это расположение отдельных восстановительных боковых цепочек основной молекулы стероида. Выраженность того или иного действия обусловлена разным сродством прогестагенов к рецепторам соответствующего стероида. Гестоден, входящий в состав КОК Линдинет, - это один из тщательно изученных прогестагенов III поколения. Данный прогестаген с высокой прогестагенной активностью при пероральном введении обладает также и высокой селективностью. Двойная связь в положении С15 у гестодена увеличивает его связывающую способность с рецепторами прогестерона по сравнению с рецепторами тестостерона. Поступая в кровь, а затем в эндометрий, гестоден связывается преимущественно с рецепторами к прогестерону и оказывает свое биологическое действие. По сравнению с другими гестагенами (дезогестрел, норгестимат) гестоден является наиболее активным. Он не метаболизируется при первичном прохождении через печень, обладает 100% биодоступностью и по своим эффектам наиболее близок к естественному прогестерону. Иными словами, весь принимаемый гестоден поступает в системный кровоток, что позволяет избежать как недостатка, так и превышения оптимальной дозировки и, соответственно, устранить зависимость действующей концентрации гестагена от скорости обменных процессов, которая определяется целым рядом факторов (особенностями питания, временем суток, психоэмоциональным состоянием и др.). Как и левоноргестрел, прогестагены III поколения входят в группу прогестагенов под названием «гонаны» - производные 19-нортестостерона, имеющие остаточную андрогеничность. Гестоден обладает большей способностью связываться с рецепторами прогестерона (следовательно, и подавлять овуляцию) по сравнению с левоноргестрелом, хотя различия между этими двумя прогестагенами в отношении способности контактировать с глобулином, связывающим половые стероиды, а следовательно, и в степени андрогеничности, не столь уж и велики. Гестоден обладает не только большей прогестагенной активностью по сравнению с левоноргестрелом, но и является существенно менее андрогеничным. Это подтверждается анализом изменений уровней HDL фракции холестерина и соотношением HDL/LDL в многочисленных исследованиях, посвященных КОК, содержащих гестоден [8]. Отношение между процентом связывания прогестагенов с прогестероновыми рецепторами и уровнем их связывания с рецепторами андрогенов называется индексом селективности. Некоторые исследования прогестероновых рецепторов in vitro как с участием человека, так и на мышах показали, что связывание норэтиндрона и левоноргестрела (прогестагенов I и II поколений) на 80 и 40% ниже, чем гестодена. А связывание гестодена с андрогенными рецепторами ниже, чем у левоноргестрела (прогестагена II поколения) [8, 9]. Итак, гестоден обладает выраженным гестагенным, чуть меньшим антиэстрогенным действием, практически не оказывает андрогенного эффекта, и не найден его эстрогенный эффект. Целью обычной схемы приема КОК служит моделирование естественных циклов путем индукции периодических кровотечений отмены, которых можно избежать, пропуская интервалы отмены гормонов, продолжающиеся 7 дней. Поэтому применение схем с продленным циклом, предусматривающих прием КОК в течение 3 мес с последующим интервалом отмены гормонов продолжительностью 7 дней, позволяет уменьшить частоту развития менструаций и жалоб, связанных с менструальным циклом. Отсрочка кровотечения отмены может снизить или устранить клинические проявления, связанные с менструацией, например обильное менструальное кровотечение и дисменорею, и оказывает благоприятное влияние на фоне рассматриваемых гинекологических заболеваний. Непрерывный прием КОК сопровождается более выраженной супрессией гипоталамо-гипофизарной системы, предотвращает циклические колебания уровня стероидов в сыворотке крови [10]. При пролонгированном применении КОК частота рецидивов типичных гиперплазий эндометрия после раздельного диагностического выскабливания у относительно молодых (до 45 лет) некурящих женщин не превышает 7%. При этом наблюдаются преждевременная секреторная и децидуоподобная трансформация эндометрия, угнетение спиральных артерий при уменьшении гиперандрогении, снижении менструальноподобной кровопотери, симптомов дисменореи [11]. Таким образом, II этап комплексного консервативного лечения пациенток с типичными гиперплазиями эндометрия рассчитан на применение препаратов, направленных на противорецидивный эффект. В эту группу можно включить оральный контрацептив Линдинет 30, в том числе с продленным циклом приема. Линдинет 30 применяется (в зависимости от планов женщины) либо до планируемой беременности, либо для профилактики и контрацепции вплоть до менопаузы, учитывая положительный неконтрацептивный эффект препарата на различные системы организма.

Об авторах

Александр Леонидович Тихомиров

ФГБОУ ВО «МГМСУ им. А.И.Евдокимова»

Email: pacificoff@mail.ru
д-р мед. наук, проф., проф. каф. акушерства и гинекологии лечебного фак-та

Список литературы

Дополнительные файлы