Combined oral contraceptives in the prevention of recurrence of typical endometrial hyperplasia of endometrium

Abstract

Changes in consideration of etiology and pathogenesis of hyperplastic endometrial processes allowed to claim that their preventive maintenance using modern hormonal contraceptives may significantly reduce the frequency and volume surgical treatment. The main protections are ovulation suppression COC mechanism and suppression folliculogenesis, i.e. monthly do not always adequately cyclic processes in endometrium.

Full Text

Диффузные гиперпластические процессы эндометрия относятся к одной из основных форм его пролиферативных заболеваний и считаются наиболее распространенной патологией слизистой полости матки [1]. Это гетерогенная группа патологических процессов, включающих доброкачественную эстрогензависимую пролиферацию желез или разрастание генетически измененной ткани. В настоящее время патогенез гиперпластических процессов эндометрия нецелесообразно рассматривать как последовательное увеличение степени тяжести пролиферативных, структурных и клеточных изменений. Прежде всего это касается так называемых рецидивирующих гиперплазий эндометрия, свидетельствующих, якобы, о «повышении онкологической настороженности», хотя все определяет гистология полученного тотального соскоба эндометрия, а не склонность к повторному его утолщению на фоне непрофилактируемых своевременно ановуляторных менструальных циклов преимущественно в соответствующие периоды жизни женщин. Гормональная терапия гиперпластических процессов эндометрия - это по сути противорецидивное лечение после раздельного диагностического выскабливания, когда исключены признаки атипии. При таких состояниях наиболее эффективными являются прогестины продленного действия и агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона - до 6 мес. А что дальше, если ановуляторные циклы возобновляются, если женщина еще достаточно молода, но уже или пока не планирует беременность? В литературе представлены сведения о влиянии оральных контрацептивов на снижение риска развития рака эндометрия, так как эта тема чрезвычайно актуальна с точки зрения общественного здоровья и профилактической медицины, а использование низкодозированных комбинированных оральных контрацептивов (КОК) отслежено в США и Западной Европе уже с 1973 г. На фоне применения КОК отмечается снижение частоты развития рака эндометрия при длительном использовании (риск снижается на 20% в год после 2 лет приема) [2]. Исследование, проведенное Центром по контролю за заболеваемостью и Национальным институтом здоровья США еще в конце XX в., показало снижение риска развития рака эндометрия на 50%, что связывалось с применением комбинированной гормональной контрацепции в течение минимум 12 мес. Защитный эффект сохраняется до 15 лет после прекращения применения КОК [1, 3, 4]. Отмечена также эффективность КОК в профилактике рецидивов гиперплазий эндометрия при отсутствии клеточной атипии по данным морфологического исследования у некурящих до 45 лет [5]. При этом Североамериканское общество по менопаузе (North American Menopause Society, NAMS) допускает использование КОК до 55 лет, т.е. до достижения среднестатистического возраста постменопаузы [6]. Подавляющее количество КОК с изученными неконтрацептивными протективными эффектами в качестве эстрогенного компонента, обеспечивающего стабилизацию и имитирование цикла, содержат в своем составе этинилэстрадиол, который обладает не только высокой биодоступностью, но и невозможностью из-за наличия этинильной группы трансформироваться в организме женщины в эстрадиол, эстрон, эстрон-сульфат и вновь в эстрадиол [7], т.е. исключает пролиферативные воздействия на эндометрий. Более важное значение для профилактики гиперпластических процессов эндометрия имеет вид прогестина, входящего в состав КОК. Эффективность прогестагенов в составе КОК определяется по следующим параметрам: способности блокировать овуляцию, связывать рецепторы прогестерона, вызывать гистологические изменения в тканях матки и задержку менструации. Прогестагены наряду с гестагенным влиянием обладают и другими биологическими эффектами. Особое место среди гестагенов, входящих в состав КОК, занимают прогестагены III поколения. Среди них имеются различия, но они не столь существенны, главное - это расположение отдельных восстановительных боковых цепочек основной молекулы стероида. Выраженность того или иного действия обусловлена разным сродством прогестагенов к рецепторам соответствующего стероида. Гестоден, входящий в состав КОК Линдинет, - это один из тщательно изученных прогестагенов III поколения. Данный прогестаген с высокой прогестагенной активностью при пероральном введении обладает также и высокой селективностью. Двойная связь в положении С15 у гестодена увеличивает его связывающую способность с рецепторами прогестерона по сравнению с рецепторами тестостерона. Поступая в кровь, а затем в эндометрий, гестоден связывается преимущественно с рецепторами к прогестерону и оказывает свое биологическое действие. По сравнению с другими гестагенами (дезогестрел, норгестимат) гестоден является наиболее активным. Он не метаболизируется при первичном прохождении через печень, обладает 100% биодоступностью и по своим эффектам наиболее близок к естественному прогестерону. Иными словами, весь принимаемый гестоден поступает в системный кровоток, что позволяет избежать как недостатка, так и превышения оптимальной дозировки и, соответственно, устранить зависимость действующей концентрации гестагена от скорости обменных процессов, которая определяется целым рядом факторов (особенностями питания, временем суток, психоэмоциональным состоянием и др.). Как и левоноргестрел, прогестагены III поколения входят в группу прогестагенов под названием «гонаны» - производные 19-нортестостерона, имеющие остаточную андрогеничность. Гестоден обладает большей способностью связываться с рецепторами прогестерона (следовательно, и подавлять овуляцию) по сравнению с левоноргестрелом, хотя различия между этими двумя прогестагенами в отношении способности контактировать с глобулином, связывающим половые стероиды, а следовательно, и в степени андрогеничности, не столь уж и велики. Гестоден обладает не только большей прогестагенной активностью по сравнению с левоноргестрелом, но и является существенно менее андрогеничным. Это подтверждается анализом изменений уровней HDL фракции холестерина и соотношением HDL/LDL в многочисленных исследованиях, посвященных КОК, содержащих гестоден [8]. Отношение между процентом связывания прогестагенов с прогестероновыми рецепторами и уровнем их связывания с рецепторами андрогенов называется индексом селективности. Некоторые исследования прогестероновых рецепторов in vitro как с участием человека, так и на мышах показали, что связывание норэтиндрона и левоноргестрела (прогестагенов I и II поколений) на 80 и 40% ниже, чем гестодена. А связывание гестодена с андрогенными рецепторами ниже, чем у левоноргестрела (прогестагена II поколения) [8, 9]. Итак, гестоден обладает выраженным гестагенным, чуть меньшим антиэстрогенным действием, практически не оказывает андрогенного эффекта, и не найден его эстрогенный эффект. Целью обычной схемы приема КОК служит моделирование естественных циклов путем индукции периодических кровотечений отмены, которых можно избежать, пропуская интервалы отмены гормонов, продолжающиеся 7 дней. Поэтому применение схем с продленным циклом, предусматривающих прием КОК в течение 3 мес с последующим интервалом отмены гормонов продолжительностью 7 дней, позволяет уменьшить частоту развития менструаций и жалоб, связанных с менструальным циклом. Отсрочка кровотечения отмены может снизить или устранить клинические проявления, связанные с менструацией, например обильное менструальное кровотечение и дисменорею, и оказывает благоприятное влияние на фоне рассматриваемых гинекологических заболеваний. Непрерывный прием КОК сопровождается более выраженной супрессией гипоталамо-гипофизарной системы, предотвращает циклические колебания уровня стероидов в сыворотке крови [10]. При пролонгированном применении КОК частота рецидивов типичных гиперплазий эндометрия после раздельного диагностического выскабливания у относительно молодых (до 45 лет) некурящих женщин не превышает 7%. При этом наблюдаются преждевременная секреторная и децидуоподобная трансформация эндометрия, угнетение спиральных артерий при уменьшении гиперандрогении, снижении менструальноподобной кровопотери, симптомов дисменореи [11]. Таким образом, II этап комплексного консервативного лечения пациенток с типичными гиперплазиями эндометрия рассчитан на применение препаратов, направленных на противорецидивный эффект. В эту группу можно включить оральный контрацептив Линдинет 30, в том числе с продленным циклом приема. Линдинет 30 применяется (в зависимости от планов женщины) либо до планируемой беременности, либо для профилактики и контрацепции вплоть до менопаузы, учитывая положительный неконтрацептивный эффект препарата на различные системы организма.