Anti-age strategies and menopausal hormone therapy: from the regulation of cellular metabolism to the preservation of quality of life

Abstract

.

Full Text

Доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой акушерства и гинекологии факультета усовершенствования врачей ФГБОУ ВО «Волгоградский государственный медицинский университет» Минздрава России, член Ассоциации гинекологов-эндокринологов, Российской ассоциации по менопаузе Людмила Владимировна Ткаченко затронула крайне важные вопросы, касающиеся возможностей сохранения социального долголетия женщин. Известно, что с каждым годом отношение численности людей в возрасте старше трудоспособного ко всему населению России растет. При этом продолжительность жизни женщин выше, чем мужчин, и это связано с тем, что женщины позже, чем мужчины, начинают «терять» половые гормоны. Известно, что у мужчин уровень тестостерона начинает снижаться с возраста 35 лет, в то время как у женщин снижение половых гормонов начинается примерно на 10 лет позже. И это немаловажный факт, ведь половые гормоны (в особенности эстрогены) не только способствуют сохранению эстетической привлекательности, но и обладают кардиопротективным действием. А как известно, именно сердечно-сосудистые заболевания занимают лидирующие позиции в структуре причин смертности населения России. Но, говоря о трудностях, с которыми сталкиваются женщины в период менопаузального перехода и в постменопаузе, очень важно помнить, что на качество жизни влияет немало факторов, не только наличие вазомоторных симптомов в виде приливов (рис. 1). Нарушения сна и эмоционального состояния, лабильное настроение, тревожность и депрессии, возникновение и прогрессирование соматических заболеваний, изменения внешности - это еще не полный спектр проблем, которые существенно снижают качество жизни женщин, профессионально, социально и творчески активных. В последнее время происходит смена парадигмы в отношении диагностических и лечебных подходов к теме, которая долгое время оставалась в тени, поскольку является довольно интимной, требует от врача деликатного, но настойчивого подхода, поскольку самостоятельно женщины редко готовы ее обсуждать. Речь идет о расстройствах, объединенных единым термином - генитоуринарный менопаузальный синдром (ГУМС), который был предложен в 2014 г. вместо общепринятого ранее и неполноценно отражавшего суть проблемы термина «вульвовагинальная атрофия». Введение термина ГУМС представляется клинически очень значимым, поскольку позволяет рассматривать комплексное влияние дефицита всех половых стероидных гормонов (а не только эстрогенов) на урогенитальную область. К симптомам ГУМС относят вагинальные (сухость влагалища, гиперемия слизистой оболочки, зуд, жжение, диспареуния, опущение стенок влагалища) и урологические признаки (императивные позывы к мочеиспусканию, поллакиурия, никтурия, дизурия, инфекции мочевого тракта, недержание мочи), патогенез которых обусловлен возрастным снижением половых гормонов (не только эстрогенов, но и прогестерона). В менопаузе также происходят изменения биоценоза влагалища, характеризующиеся снижением концентрации лактобактерий на один-два порядка, возрастанием титра условно-патогенных микроорганизмов до умеренных значений (5-103 КОЕ/мл), наличием неспецифических воспалительных реакций, появлением парабазальных клеток эпителия (снижение титра лактофлоры в сочетании с присутствием в вагинальном содержимом отдельных парабазальных клеток может считаться признаком нарастания атрофических процессов в слизистой оболочке влагалища вследствие прогрессирующих гормональных дефицитов). Исходя из современных представлений о патогенезе формирования ГУМС, рациональным представляются оказание локальной сочетанной эстроген-прогестероновой гормональной поддержки и сохранение лактобациллярного пула. Препаратом выбора для терапии симптомов ГУМС является препарат Триожиналь®, сочетающий в себе комбинацию эстроген-прогестерон с пробиотическим компонентом (уникальный штамм лактобактерий LСR35), который воздействует на звенья патогенеза симптомов ГУМС и эффективнее, чем монотерапия эстриолом, устраняет симптомы ГУМС, снижает риск рецидивов и восходящего инфицирования у пациенток с ГУМС (рис. 2). Препарат показан пациенткам с атрофическим вульвовагинитом, а также в пред- и послеоперационной терапии при гинекологических операциях у женщин в постменопаузе (в том числе, малоинвазивных вмешательствах, таких как гистероскопия, раздельное диагностическое выскабливание). В завершение доклада профессор Л.В.Ткаченко резюмировала, что для женщин в пери- и постменопаузе крайне важно сохранять работоспособность, профессиональную востребованность и в целом качество жизни. Согласно рекомендациям Международного общества по менопаузе - IMS (2016 г.): «Менопаузальная гормональная терапия (МГТ) должна являться частью общей стратегии сохранения здоровья и качества жизни, быть индивидуализированной и назначаться как можно раньше. Причины для обязательного ограничения продолжительности МГТ отсутствуют. Вопрос о том, продолжать ли терапию, должен решаться по усмотрению женщины (хорошо информированной) и ее врача с учетом конкретных целей и объективной оценки текущих преимуществ и рисков». Продолжая тему соотношения пользы и рисков МГТ, профессор Томи С.Миккола, руководитель отделения урогинекологии в Университете Хельсинки, представил современные данные о влиянии МГТ на сердечно-сосудистую систему у разных категорий пациенток. Так, у здоровых женщин с недавно наступившей менопаузой соотношение пользы и риска приема препаратов этой группы весьма благоприятно. Гормональная терапия снижает риск сердечно-сосудистых заболеваний, при этом важно обращать внимание на гестагенный компонент МГТ: для прогестинов, сходных с натуральным прогестероном, характерно более выраженное положительное влияние на сердечно-сосудистую систему. При этом следует использовать минимальную эффективную дозу эстрогена. Согласно официальному заявлению Европейского общества по менопаузе и андропаузе (EMAS) и Североамериканского общества по менопаузе (NAMS), пациенткам с высоким риском венозной тромбоэмболии предпочтительно подобрать трансдермальные эстрогены и нейтральные прогестагены. Вопросы безопасности МГТ с позиций гинеколога и онколога рассмотрела доктор медицинских наук, доцент кафедры акушерства, гинекологии и перинатологии факультета повышения квалификации ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов» Лилиана Викторовна Покуль. Поскольку сегодня четких ограничений по продолжительности приема МГТ не сформулировано, чрезвычайно важными становятся вопросы минимизации потенциальных рисков длительной терапии, в первую очередь в отношении молочной железы. В этом аспекте с позиции изучения влияния разных форм и комбинаций гормональных препаратов на риски рака молочной железы (РМЖ) трансдермальная форма эстрадиола в сочетании с микронизированным прогестероном является оптимальным выбором. В ряде проведенных ранее исследований, в частности исследовании E3N, было показано, что сочетание эстрадиола с биоидентичным микронизированным прогестероном не повышает риск развития РМЖ. В более поздних работах оценивалось влияние различных комбинаций эстрогенов и гестагенов на пролиферацию клеток молочной железы и экспрессию белка Bcl-2 у здоровых женщин. Было показано, что комбинация трансдермального эстрадиола и микронизированного прогестерона не обладает неблагоприятными эффектами в отношении пролиферации нормальных клеток молочной железы, в отличие от комбинации пероральных эстрогенов с синтетическими гестагенами (рис. 3, 4). Терапия в течение 2 мес трансдермальным эстрадиолом в комбинации с микронизированным прогестероном обладает менее выраженными неблагоприятными эффектами в отношении пролиферации нормальных клеток молочной железы in vivo. Доктор медицинских наук, профессор, руководитель поликлинического отделения ГБУЗ «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии», президент Российской ассоциации по менопаузе Вера Ефимовна Балан представила обновленные руководства и рекомендации по ведению женщин в периоде менопаузального перехода, подготовленные Национальным институтом здоровья и клинического совершенствования Великобритании (NICE), IMS, NAMS, Американской ассоциацией клинических эндокринологов (AACE) и Американским колледжем эндокринологии (ACE) в 2017 г. Представлены новейшие доказательные рекомендации по применению MГТ для купирования симптомов, обусловленных менопаузой, и дана оценка эффективности препаратов при различных состояниях и в разные периоды жизни пациенток. Так, по данным IMS, МГТ остается наиболее эффективным методом лечения и утверждена Управлением по контролю пищевых продуктов и лекарств в США (FDA) для терапии вазомоторных симптомов (эстрогены как в монорежиме, так и в комбинации с прогестагенами уменьшают еженедельную частоту приливов на 75%), ГУМС, профилактики потери костной массы и переломов. При отсутствии противопоказаний МГТ предпочтительна у пациенток с повышенным риском развития остеопороза, а также для купирования вазомоторных симптомов у женщин моложе 60 лет или в случае, если длительность менопаузы составляет менее 10 лет. Более того, метаанализ множества клинических исследований свидетельствует о значительном снижении смертности от всех причин у женщин этой группы. Согласно рекомендациям NAMS, МГТ значительно снижает вероятность возникновения сахарного диабета 2-го типа, однако для лечения СД 2-го типа FDA не зарегистрировала препараты этого типа. МГТ может уменьшить скорость накопления жировой ткани и роста массы тела, который нередко сопровождает переходный менопаузальный период. Важно, что раннее назначение МГТ способствует снижению риска развития болезни Альцгеймера. МГТ важно подбирать индивидуально каждой пациентке с учетом оценки состояния эндометрия, молочных желез, яичников и соотношения степени риска и пользы от приема лекарственных средств. Согласно рекомендациям ААСЕ от 2017 г., трансдермальные формы эстрогенов являются оптимальным выбором. При необходимости использования гестагенов (у женщин с интактной маткой) предпочтение следует отдавать биоидентичному микронизированному прогестерону (рис. 5, 6). Необходима ежегодная переоценка дозировки, формы введения и самого факта необходимости назначения МГТ, основанная на анализе состояния здоровья пациентки. Доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой акушерства и гинекологии факультета повышения квалификации врачей ФГБОУ ВО «Приволжский исследовательский медицинский университет» Минздрава России Надежда Юрьевна Катковапродолжила тему изменений в организме женщины в менопаузальный период. Известно, что на переходном этапе изменяется баланс, существующий между антиоксидантой системой и свободными радикалами - активными формами кислорода, синтезируемыми главным образом в митохондриях, энергетических фабриках клеток, и необходимыми для многих биохимических процессов. Со временем под воздействием агрессивной среды и внутренних причин собственная антиоксидантная система, представленная глутатионпероксидазой, супероксиддисмутазой, цистеином и мелатонином, может ослабевать. Оксидативный (окислительный) стресс - состояние, при котором свободных радикалов становится больше, чем может быть нейтрализовано антиоксидантами, - запускает сложный каскад биохимических реакций, приводящих к развитию митохондриальной дисфункции. Она становится важным фактором развития патологических процессов: ухудшения кровоснабжения органов (гипоксия), нарастания окислительного стресса, дефицита гормонов, снижения чувствительности клеток к инсулину и прогрессирования инсулинорезистентности. Именно поэтому чрезвычайно важной становится задача устранения оксидативного стресса и как следствие - митохондриальной дисфункции (рис. 7). К природным антиоксидантам относятся b-каротин (провитамин А), аскорбиновая кислота, селен, цинк, а также полифенолы, катехины и антоцианины, содержащиеся в некоторых растениях (например, в зеленом чае, экстракте виноградных косточек). Эти и другие компоненты представлены в составе французского запатентованного нутрицевтического комплекса Фамвиталь®. Его компоненты оказывают антиоксидантное действие, способствуют улучшению микроциркуляции тканей, в том числе и жировой, за счет омега-3-полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК), витаминов группы В, меди и железа, улучшают термогенез и способствуют повышению жизненного тонуса (рис. 8). Все компоненты разделены между капсулами двух типов - для утреннего и вечернего приема, что обеспечивает их поступление в организм в наиболее подходящее время суток с учетом биологических ритмов женского организма и с учетом синергии компонентов между собой, поэтому, в отличие от большинства других комплексов, отсутствует несовместимость между активными веществами или опасность передозировки. Следовательно, комплекс Фамвиталь® можно по праву назвать антивозрастным SMART-комплексом, компоненты которого способствуют замедлению процессов старения изнутри. Кроме того, результаты клинического исследования продемонстрировали эстетические эффекты комплекса: на фоне применения усиливается расщепление жиров, повышается сжигание калорий и происходит перераспределение жировой и мышечной массы, что способствует коррекции силуэта; улучшаются состояние кожи, волос и ногтей (рис. 9). Продолжила тему о ключевых трендах anti-age-медицины доктор медицинских наук, профессор, профессор кафедры акушерства, гинекологии и перинатологии факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки специалистов ФГБОУ ВО «Кубанский государственный медицинский университет» Минздрава России Людмила Юрьевна Карахалис. При неизбежном росте общей продолжительности жизни и увеличении доли населения среднего и пожилого возраста для поддержания достойного качества жизни (понятия, включающего физическую, психологическую, сексуальную, социальную, экономическую и духовную стороны жизни женщины) перед врачами встают непростые задачи профилактики биологического старения организма. Всего на сегодняшний день предложено более 300 теорий инициации этого процесса. Одна из них утверждает, что старение начинается с постоянного возрастания порога чувствительности гипоталамуса к уровню гормонов в крови. Старение является результатом укорочения хромосомы при каждом клеточном делении (особые концевые участки - теломеры - в определенный момент укорачиваются настолько, что клетка уже не может делиться). Кроме того, в организме происходят случайные вредоносные повреждения тканей свободными радикалами. Старение возникает из-за прогрессирующих ограничений в затратах энергии организма на поддержание и репарацию клеток. Также в процессах старения немаловажную роль играет апоптоз - процесс запрограммированной гибели клетки. По сути, все эти теории объединяет одна мысль: в основе старения макроорганизма лежит повреждение клетки с последующей ее гибелью. Молекулярно-митохондриальная теория, которая рассматривает оксидативный стресс как ключевое звено патофизиологии старения, объясняет целесообразность применения запатентованного комплекса Фамвиталь®, действие которого направлено на нормализацию окислительного метаболизма. Отличительной особенностью комплекса является разделение активных веществ на капсулы с учетом хронобиологических ритмов женщины и совместимости компонентов (рис. 10). Входящие в состав препарата экстракты зеленого чая и виноградных косточек - мощные антиоксиданты, используемые в фармакологии. Помимо антиоксидантных эффектов, которые были представлены в предыдущем докладе, катехины, которыми богат зеленый чай, обладают целым спектром благоприятных воздействий: оказывают противовоспалительное действие, укрепляют сосудистую стенку, обладают легким диуретическим эффектом, устраняя задержку жидкости, участвуют в регуляции органов эндокринной системы. Полифенолы нейтрализуют свободные радикалы, в сочетании с кофеином стимулируют выработку катехоламинов - естественных медиаторов термогенеза, что способствует повышению выработки и расхода энергии и уменьшению жировых отложений. Кофеин, помимо влияния на липолиз, в волосяных фолликулах оказывает противовоспалительное действие и стимулирует рост волос. Экстракт виноградных косточек является богатым источником флавоноидов, полифенолов, антоцианинов, ресвератрола, которые связывают свободные радикалы кислорода и препятствуют повреждению мембран клеток, стимулируют фазу роста волос, улучшают строение волокон и клеток соединительной ткани. Ресвератрол - антиоксидант, способный улучшать работу митохондрий, основных энергетических центров клетки. Результаты исследований подтверждают противомикробные, противовирусные, кардио- и гепатопротективные эффекты экстракта виноградных косточек. Кроме того, результаты экспериментальных исследований продемонстрировали его антиканцерогенные свойства. В предыдущем докладе также освещалась роль в anti-age-стратегиях b-каротина, богатым источником которого является экстракт водоросли Dunaliella salina. Помимо антиоксидантных свойств, b-каротин способствует укреплению иммунитета, снижает риск инфекционных заболеваний, смягчает действие вредных факторов окружающей среды, повышает адаптационные возможности организма и устойчивость к стрессам, защищает кожу от фотостарения, а сердце и сосуды - от атеросклероза, поддерживает функционирование половых желез и нейронов головного мозга. Масло бораго - источник g-линоленовой кислоты, неэстерифицированной жирной кислоты из группы омега-6-жирных кислот, необходимых для поддержания обмена кислорода в клетках, удержания влаги в кожных покровах, сохранения их эластичности и предотвращения образования морщин. Кроме того, g-линоленовая кислота оказывает антиоксидантное и противовоспалительное действие, регулирует уровень глюкозы, способствует улучшению нервной проводимости и состояния при синдроме хронической усталости, депрессии. Также важными нейропротекторами в составе комплекса являются витамины группы В и биотин. Помимо цинка и селена, комплекс содержит хром, играющий важную роль в снижении инсулинорезистентности; железо и медь, необходимые для достаточной оксигенации клеток. Рыбий хрящ и рыбий жир - источники гликозаминогликанов и омега-3-ПНЖК. Гликозаминогликаны вместе с эластином входят в состав матрикса соединительной ткани, необходимы для синтеза коллагена, способствуют обновлению и регенерации кожи, волос и ногтей, хрящевой ткани. Самый известный из представителей гликозаминогликанов - гиалуроновая кислота, способствующая увлажнению кожи. О полезных свойствах омега-3-ПНЖК - в первую очередь в отношении сердечно-сосудистой системы - известно достаточно много. Однако спектр полезного действия докозагексаеновой и эйкозапентаеновой жирных кислот не ограничивается только влиянием на эластичность и гибкость клеточных мембран. Доказано, что на фоне приема омега-3-ПНЖК у 70% женщин отмечено значительное облегчение всех проявлений климактерического синдрома: уменьшение тревожности, эмоциональной лабильности в 2,3 раза, головокружений, головных болей - в 4 раза; улучшение памяти в 5 раз и сна - в 3 раза. Таким образом, состав комплекса Фамвиталь® позволяет рассматривать его не только в качестве «витамина красоты», но в большей степени как базовый нутрицевтический антивозрастной комплекс в «умных» капсулах, особенно у женщин в период менопаузального перехода и постменопаузы, когда процессы нарушений клеточного метаболизма усугубляются нарушением функциональности органов, тканей и систем, обусловленным прогрессирующим снижением уровня половых гормонов, субклинические проявления которого начинают появляться уже на ранних этапах старения репродуктивной системы. Многие женщины испытывают сразу несколько симптомов дефицита половых гормонов в течение отдельных периодов старения репродуктивной системы, и у каждой пациентки эти проявления различаются: кто-то страдает от вазомоторных реакций (приливов, тахикардии, ночной потливости); кто-то обеспокоен нарушениями менструального цикла; кто-то обращается к врачу из-за симптомов ГУМС (атрофический вульвовагинит, дизурические расстройства, ургентное недержание мочи). Болевые синдромы разной локализации и сексуальные расстройства (снижение либидо, невозможность достижения оргазма, диспареуния) реже являются причиной обращения, но часто выявляются при тщательной беседе с пациенткой. У большинства пациенток с менопаузой связаны признаки когнитивной дисфункции, изменение настроения, усталость, раздражительность, тревога, напряжение, частые ночные пробуждения, нарушение концентрации внимания и пр. Все эти изменения объединены широким понятием - астения или астенический синдром, он же синдром хронической усталости, который официально внесен в Международную классификацию болезней 10-го пересмотра. Как показывают результаты исследований, астенический синдром оказывает более негативное влияние на качество жизни женщин, чем другие климактерические симптомы, особенно в период менопаузального перехода, когда пациентка наиболее социально активна (рис. 11). Согласно Российским клиническим рекомендациям по ведению женщин в менопаузе 2016 г. при сборе анамнеза и жалоб необходимо обращать внимание на психоэмоциональные симптомы и предлагать пациентке заполнение опросника - шкалы Грина, позволяющей выявить основные проявления астенического синдрома и оценить их тяжесть исходно при обращении и в динамике в течение проводимой терапии. В этой связи докладчица подчеркнула, что симптомы астении, развивающиеся в период менопаузального периода, обусловлены не только дефицитом эстрогенов, но в числе прочего и дефицитом прогестерона и его метаболитов в головном мозге. Их физиологические эффекты многочисленны: это и регуляция сексуального и эмоционального возбуждения, и влияние на когнитивные функции (концентрацию мышления, мотивацию, внимательность, память, процессы обучения), настроение, сон, аппетит и пр. Таким образом, прогестерон имеет гораздо больший диапазон нерепродуктивных эффектов, чем наступление и пролонгация беременности и защита эндометрия от пролиферативных процессов. Микронизированный прогестерон, содержащийся в препарате Утрожестан®, является биоидентичным аналогом эндогенного прогестерона. Его метаболиты обладают теми же эффектами, что и природный стероид (рис. 12). В частности, аллопрегнанолон обладает анксиолитическим и нейропротекторным эффектами, способствует регуляции сна и настроения, улучшению эмоционального состояния, что особенно важно при наличии астенического синдрома у женщин в пери- и постменопаузе. Это обосновывает целесообразность его назначения в качестве гестагенного компонента МГТ в пери- и постменопаузе в сочетании с трансдермальным препаратом Эстрожель® (рис. 13). Говоря о выборе формы эстрадиола для проведения МГТ, профессор Л.Ю.Карахалис подробно остановилась на современных рекомендациях международных и российских гинекологических и эндокринологических сообществ, согласно которым, наиболее безопасным путем применения эстрогенов в пери- и постменопаузе являются трансдермальные формы, и в этой связи отметила появление инновационной формы препарата Эстрожель® во флаконе с помпой-дозатором, который позволяет совместить безопасность трансдермального пути введения эстрадиола с точностью дозирования. Возвращаясь к теме ГУМС, которая уже была затронута в одном из предыдущих докладов, профессор Л.Ю.Карахалис отметила, что ГУМС - второй по частоте встречаемости после вазомоторных нарушений, характерных для климактерия: признаки вагинальной атрофии наблюдают у 15% пациенток в перименопаузе и у 40-57% - в постменопаузальном периоде. Поэтому ГУМС - это симптомокомплекс, включающий физиологические и анатомические изменения, возникающие на фоне дефицита эстрогенов и других половых стероидов у женщин в наружных половых органах, промежности, влагалище, уретре и мочевом пузыре. Прогестерон является важнейшим инструментом поддержания здоровья слизистой урогенитального тракта: способствует пролиферации и дифференцировке клеток урогенитального эпителия, активирует процесс синтеза гликогена и его накопления в цитоплазме клеток, влияет на апоптоз и слущивание эпителиоцитов. Доказаны локальные противовоспалительные и аналгезирующие эффекты прогестерона за счет его способности регулировать активность фермента циклооксигеназы, который, в свою очередь, влияет на синтез простагландинов. Это объясняет распространенность болевого синдрома различной локализации у женщин в пери- и постменопаузе, в том числе диспареунии и синдрома хронической тазовой боли, возникающей, в частности, и из-за снижения уровня прогестерона в организме. Соответственно, дефицит и эстрогенов, и прогестерона играет существенную роль в формировании ГУМС, что еще раз обосновывает патогенетическое воздействие локальной гормональной терапии 3-компонентным препаратом Триожиналь® - единственным в России комплексом, сочетающим эстриол, микронизированный прогестерон и лактобактерии, способствующие предотвращению колонизации слизистой условно-патогенными бактериями и предупреждению развития инфекционных заболеваний урогенитального тракта (рис. 14). Завершая выступление, профессор Л.Ю.Карахалис резюмировала основной принцип anti-age-медицины, который заключается в комплексном системном подходе и включает не только системную и локальную гормональную терапию, но и комплексы метаболических веществ, антиоксидантов и репарантов для синергического воздействия на разные звенья процесса биологического старения и сохранения качества жизни женщин в физическом, психологическом, сексуальном и социальном аспектах.