A strategy of antimicrobial therapy of pelvic inflammatory diseases at antibiotic resistance of microbial pathogens

Full Text

Актуальность Воспалительные заболевания органов малого таза (ВЗОМТ) продолжают составлять в структуре гинекологической патологии не менее 50-60%, несмотря на блестящие успехи фармакотерапии и многократные пересмотры клинических рекомендаций по диагностике и терапии. Пик заболеваемости приходится на активный репродуктивный возраст (17-28 лет) и четко ассоциирован с сексуальной активностью и видом контрацепции [1, 2]. В России женщины с ВЗОМТ составляют 60-65% от общего числа пациенток, обратившихся в женскую консультацию, и 30% пациенток, направляемых в стационар [2, 3]. Высокий уровень хронических форм ВЗОМТ обусловлен не только особенностями их клинического течения, создающими значительные трудности, но и трудностями ранней диагностики воспалительного процесса и дальнейшего лечения. Ряд исследователей подчеркивают недостаточно высокую эффективность рутинных методов лечения. Все это способствует переходу острой стадии воспаления в хроническую. Одной из причин затяжного течения воспалительного процесса матки и придатков, частого рецидивирования заболевания является несостоятельность защитных систем организма [3, 4]. ВЗОМТ - полимикробный инфекционный процесс ВЗОМТ являются полимикробными инфекциями, так как вызываются разными инфекционными агентами, степень вирулентности которых служит одним из решающих факторов, оказывающих влияние на распространенность патологического процесса. В современной медицинской науке известно около 2500 разных инфекций. Теоретически женщина может заболеть любой из них [2, 4]. В эпоху использования мощных химиопрепаратов, обладающих антимикробным эффектом, возбудители воспалительного процесса гениталий меняются очень часто. В 1950-60-е годы причиной тяжелых воспалительных заболеваний гениталий были золотистый стафилококк и клостридии; в 1960-70-е - кишечная палочка, грамотрицательные анаэробы; в 1970-80-е - условно-патогенные и грамотрицательные микробы; в 1990-е - доминирующими стали стрептококки, пневмококки, микобактерии туберкулеза, энтерококки, грамотрицательные анаэробы и стафилококки, резистентные к действию широко применяемых антибиотиков [1, 5-8]. По результатам собственных исследований во время оперативного лечения у пациенток с ВЗОМТ в бактериологических посевах из брюшной полости чаще были выявлены грамотрицательные бактерии (Escherichia coli) и грамположительные кокки. Наличие микробных ассоциаций было отмечено у 47,51% пациенток. В структуре микробного пейзажа у пациенток с хроническими формами ВЗОМТ (цервикальный канал) преобладали Е. соli. Частота грамотрицательных бактерий (E. coli, Klebsiella, Proteus mirabilis) составляла 25,15%, из них E. сoli - 21,16%; грамположительных кокков - 32,34%, из них Staphylococcus spp. - 20,96%, Streptococcus spp. - 6,79%, Enterococcus faecalis - 4,59%; представителей класса Mollicutes - 28,14%, из них Ureaplasma urealуticum - 24,95% [9, 10]. Наиболее важной из разновидностей стафилококков (патогенных микроорганизмов для человека) является Staphylococcus aureus. Вызываемый этим возбудителем воспалительный процесс обычно имеет ограниченный характер, что связано с тем, что эти бактерии вырабатывают коагулазу - важный патогенный фактор, ограничивающий развитие абсцесса [11, 12]. E. coli относится к бактериям, которые чаще всего выявляются в урогенитальной области. Этот вид состоит из сильно различающихся между собой патогенных штаммов. E. coli может вызывать тяжелые воспалительные процессы, включая перитонит, сепсис и септический шок. Наряду со S. aureus E. coli относится к патогенам, чаще всего высеваемым из крови [13, 14]. Особенности антибиотикорезистентности возбудителей ВЗОМТ В последние годы рядом исследователей отмечена роль условно-патогенной микрофлоры в развитии ВЗОМТ. Энтеробактерии, к которым относится E. coli, являются большой группой грамотрицательных бактерий, основное место жизнедеятельности которых желудочно-кишечный тракт. Для этой группы бактерий характерна высокая вариабельность патогенных свойств и чувствительности к антибиотикам, которая обнаруживается не только среди разных родов, но также внутри одного рода или даже вида, в частности вида E. coli [11, 13, 14]. E. cоli считается ведущим патогеном для внебольничных инфекций мочевыводящих путей. В 70-90% случаев острого цистита и пиелонефрита этиологическим фактором является E. cоli. Частота устойчивости E. cоli к налидиксовой кислоте варьировала от 8,9 до 22,2%, между ципрофлоксацином и левофлоксацином была отмечена полная перекрестная резистентность, ее частота варьировала от 4,8 до 16%. К ампициллину были устойчивы 33,9-40,6% штаммов E. cоli, защищенным пенициллинам - 12,1-25,9%, цефуроксиму - 0,8-6,8%, устойчивость к цефалоспоринам ΙΙΙ поколения проявляли 0-3,1% штаммов. К нитрофурантоину устойчивость E. cоli колебалась от 1,2 до 11,6%. Наибольший уровень устойчивости E. cоli был отмечен к ко-тримоксазолу: от 19,4 до 31%. Среди более редких грамотрицательных возбудителей (Klebsiella spp., Proteus spp. и др.) частота устойчивости ко всем антибиотикам была на 5-7% выше [15]. Что касается представителей семейства энтеробактерий, то данные микроорганизмы обладают резистентностью к тетрациклинам, ампициллину, ингибиторозащищенным пенициллинам, цефалоспоринам I-III поколений вследствие продукции b-лактамаз расширенного спектра (БЛРС) [5, 16, 17]. Многообразие современных антибиотиков обеспечивает достаточные возможности их выбора, однако в основе адекватной терапии ВЗОМТ должны лежать прежде всего доказанные в ходе проведенных контролируемых клинических исследований эффективность и безопасность антибиотиков и обязательно данные об их резистентности. Обязательным условием терапии ВЗОМТ является эффективность антибиотиков в отношении Neisseria gonorrhoeae и Chlamydia trachomatis, даже в случае отрицательных результатов бактериоскопического, бактериологического исследования, метода полимеразной цепной реакции материала из цервикального канала, поскольку не исключена вероятность присутствия этих микроорганизмов в вышележащих отделах женских половых органов [18, 19]. Большинство авторов считают, что независимо от вида терапии (парентеральная, ступенчатая, пероральная) общая ее продолжительность должна составлять 14 дней [5, 8, 20, 21]. Рост антибактериальной резистентности энтеробактерий ограничивает выбор достоверно эффективных антибиотиков. Особое значение для общественного здравоохранения имеет распространение агентов, продуцирующих БЛРС, среди как негоспитальных, так и госпитальных штаммов энтеробактерий. Активность данного фермента обусловливает резистентность к цефалоспоринам III и IV поколений и монобактамам, а также часто связана с резистентностью к другим антибиотикам: фторхинолонам, ко-тримоксазолу, тетрациклину и аминогликозидам. С возрастающей частотой среди изолятов Enterobacteriaceae также выявляются другие типы b-лактамаз, такие как AmpC-b-лактамазы, сериновые карбапенемазы или металло-b-лактамазы, которые ответственны за резистентность к цефалоспоринам широкого спектра или даже карбапенемам [5, 15, 17, 22]. Исследователи обнаружили, что некоторая резистентность к антибиотикам у E. coli развивалась благодаря эпигенетической наследственности, а не путем прямого наследования мутировавшего гена. Это подтверждается данными, показывающими, что возвращение к антибиотикочувствительности было также довольно распространенным явлением. Это может быть объяснено только эпигенетикой [23, 24]. Полученные нами результаты свидетельствуют о том, что у пациенток с хроническими формами ВЗОМТ (при бактериологическом исследовании цервикального канала) выявлен обильный рост E. coli, обладающей признаками патогенности [9]. В этой связи целесообразным является поиск адекватных комбинаций антимикробной терапии, направленной на антибиотикорезистентных возбудителей. Стратегия антимикробной терапии ВЗОМТ Антибиотикорезистентность представляет собой междисциплинарную и межгосударственную проблему, имеющую важное медицинское и социально-экономическое значение [15]. В научных публикациях ряда исследователей отмечается, что фосфомицин, известный уже на протяжении четырех десятилетий, имеет уникальный механизм антимикробного воздействия, включающий в себя ингибирование УДФ-N-ацетилглюкозамин-энолпрувил-трансферазы (MurA), фермента, который катализирует первый этап внутриклеточного синтеза клеточной стенки [17, 25, 26]. Согласно имеющимся доказательствам фосфомицин обладает высоким уровнем активности против БЛРС-продуцирующих изолятов энтеробактерий с повышенной резистентностью к антибиотикам. Данное утверждение более справедливо в отношении изолятов E. coli, продуцирующих БЛРС. Это особенно важно, когда показатели резистентности к прочим пероральным антибиотикам возрастают, что делает выбор препарата для эмпирической терапии затруднительным [17, 25-28]. Одним из препаратов, активность которого сохраняется для ряда микробных возбудителей, является фосфомицин (например, компании «Эспарма»). Фосфомицин, структурный аналог фосфоэнола пирувата, вступает в конкурентное взаимодействие с ферментом N-ацетил-D-глюкозамино-3-о-энолпирувил-трансферазой. В результате происходит специфическое, избирательное и необратимое ингибирование этого фермента, что обеспечивает отсутствие перекрестной резистентности с другими классами антибиотиков и возможность синергизма с другими антибиотиками (in vitro отмечают синергизм с амоксициллином, цефалексином, пипемидовой кислотой) [29-31]. Фосфомицин обладает широким спектром антибактериального воздействия, включая грамположительные и грамотрицательные аэробные бактерии. Препарат наделен большой эффективностью воздействия на Pseudomonas aeruginosa и E. coli, анаэробные бактерии (P. mirabilis и Klebsiella pneumoniae), а также грамположительные микроорганизмы (Staphylococcus spp., в том числе S. aureus, S. epidermidis; Streptococcus spp., в том числе Enterococcus faecalis) [29, 32]. Для парентерального введения фосфомицин может быть использован при инфекциях разной локализации, вызываемых чувствительными микроорганизмами с множественной лекарственной резистентностью. В составе комбинированной терапии фосфомицин показан при септицемии, перитоните, пиелонефрите, цистите, аднексите, инфекции малого таза, параметрите, бартолините и др. [29, 33-35]. Выводы Таким образом, при обнаружении мультирезистентной микробной флоры у пациенток с острыми или хроническими формами ВЗОМТ, устойчивой к ряду антибактериальных препаратов, включая фторхинолоны, следует обсудить целесообразность назначения фосфомицина. Современные тенденции роста мультирезистентных грамотрицательных инфекций и сужение круга вариантов альтернативного лечения диктуют необходимость проведения дальнейших исследований. Изучение эффективности фосфомицина в лечении ВЗОМТ и разработка оптимальных режимов его дозирования, способов введения и длительности терапии данного антибактериального средства являются архиважными в современных условиях.

About the authors

Tatiana Yu Pestrikova

Far Eastern State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: typ50@rambler.ru
PhD, Professor, Heard of the Department of Obstetrics and Gynecology 35, Murav'eva-Amurskogo st., Khabarovsk, 680000, Russian Federation

Elena A Yurasova

Far Eastern State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: urasovaea@yandex.ru
PhD, Professor of the Department of Obstetrics and Gynecology 35, Murav'eva-Amurskogo st., Khabarovsk, 680000, Russian Federation

Igor V Yurasov

Far Eastern State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

PhD, Assistant Professor of the Department of Obstetrics and Gynecology 35, Murav'eva-Amurskogo st., Khabarovsk, 680000, Russian Federation

References

Supplementary files