Лечебные неконтрацептивные свойства препарата, содержащего 0,03 мг этинилэстрадиола и 3 мг дроспиренона

Полный текст

Дроспиренон (ДРСП), производное 17a-спиролактона, имеет химическую структуру, сходную с антагонистом альдостерона спиронолактоном (см. рисунок). Он обладает низкой или средней способностью связываться с прогестероновыми рецепторами, превосходными свойствами связывания с минералокортикоидными рецепторами и низкой аффинностью связывания с андрогенными рецепторами [1]. При этом ДРСП имеет только 10% прогестогенной активности влияния левоноргестрела на эндометрий человека. ДРСП также обладает антиандрогенной активностью в диапазоне 30% от активности ципротерона ацетата. Кроме того, он не обладает эстрогенной и значительной глюкокортикоидной активностью [2]. Все ДРСП-содержащие комбинированные оральные контрацептивы (КОК) имеют доказанные преимущества в отношении влияния на угревую сыпь, предменструальный синдром и жировую ткань [2]. Комбинация 0,03 мг этинилэстрадиола (ЭЭ) и 3 мг ДРСП обладает отличным контрацептивным эффектом, индекс Перля препарата в исследовании, проведенном M. Angelova и соавт. (2016 г.) в Болгарии, составил 0,00. В этом исследовании комбинация 0,03 мг ЭЭ и 3 мг ДРСП также обеспечивала хороший контроль над менструальным циклом с низкой частотой межменструальных кровотечений (17%), имела очень хорошую переносимость с минимальными побочными эффектами [3]. По данным C. Klipping и соавт. (2012 г.), общий индекс ДРСП-содержащих контрацептивов даже в пролонгированных циклах составлял 0,64 [4]. В настоящее время единственной комбинацией в Российской Федерации с зарегистрированным показанием для контрацепции и лечения умеренной формы угрей (acne vulgaris) является 0,02 мг ЭЭ и 3 мг ДРСП [5]. Действительно, очень значимое количество исследований эффективности КОК при гиперандрогенных состояниях проводилось с применением 3 мг ДРСП в сочетании с 0,02 мг ЭЭ. Доказана эффективность этого сочетания в лечении угрей у женщин репродуктивного возраста [6-11]. J. Tan и соавт. (2009 г.) показали наибольшую эффективность в лечении угрей именно ДРСП-содержащих КОК, однако в проведенном ими обзоре указано, что требуются дальнейшие исследования, чтобы помочь врачам в выборе конкретного препарата [12]. В открытом рандомизированном исследовании, проведенном в параллельных группах M. De Nadai (2015 г.), показано отсутствие различий артериального давления (АД) в группах женщин, принимающих КОК с ДРСП и ЭЭ, независимо от дозировки ЭЭ 0,02 или 0,03 мг [13]. Сравнительная оценка влияния сочетания ДРСП и ЭЭ в дозе 0,02 и 0,03 мг на жировую ткань и андрогенный статус женщин выполнялась в единичных исследованиях [14, 15]. Так, например, в исследовании S. Bhattacharya (2016 г.) показано, что у пациенток с синдромом поликистозных яичников КОК, содержащие 0,02 мг ЭЭ, оказывают влияние на уровни андрогенов, аналогичное таблеткам, содержащим 0,03 мг [15]. В небольшом исследовании с участием 45 пациенток, проведенном D. Romualdi и соавт. (2013 г.), показано, что применение ДРСП в сочетании как с 0,02 мг, так и 0,03 мг ЭЭ вызывает значительное улучшение показателей гирсутизма, снижение уровня тестостерона, дегидроэпиандростерона и глобулина, связывающего половые гормоны. Уровень андростендиона значительно снизился только у пациенток, получавших 0,02 мг ЭЭ, в то время как 17(ОН)Р - только у пациенток, получавших 0,03 мг ЭЭ [16]. Цель исследования - провести сравнительную оценку влияния препарата, содержащего 0,03 мг ЭЭ и 3 мг ДРСП (Мидиана®), на состояние кожи и антропометрические показатели по сравнению с препаратом, содержащим 0,02 мг ЭЭ и 3 мг ДРСП (Джес®). Материалы и методы Дизайн исследования: проспективное сравнительное рандомизированное. Дизайн исследования утвержден этическим комитетом ФГБОУ ВО КемГМУ. Проведено на базе Кемеровского областного клинического перинатального центра им. Л.А. Решетовой. Критерии включения: репродуктивный возраст, необходимость контрацепции, желание участвовать в исследовании и соблюдать протокол. Критерии исключения: возраст младше 18 и старше 45 лет, наличие противопоказаний к КОК согласно Медицинским критериям приемлемости методов контрацепции РФ (2013 г.) [17]. В исследование были включены 40 пациенток: в 1-ю группу - 20 женщин, которым назначена комбинация 0,03 мг ЭЭ и 3 мг ДРСП согласно инструкции по схеме 21/7; во 2-ю группу - 20 пациенток, которым назначена комбинация 0,02 мг ЭЭ и 3 мг ДРСП согласно инструкции по схеме 24/4. Всем женщинам, включенным в исследование, проводились общеклиническое и специальное гинекологическое обследование, измерение АД, определение антропометрических показателей: массы тела, роста, окружности талии (ОТ), окружности бедер (ОБ); определение индекса массы тела (ИМТ). Оценка степени гирсутизма выполнялась по шкале Ферримана-Галвея. Оценка жирности кожи и волос, акне, степени нарушений пищевого поведения осуществлялась пациенткой по 10-балльной визуальной шкале. Протокол исследования включал 8 визитов: на 0-м проводилась оценка критериев включения и исключения, на 1-м - рандомизация пациентки (метод конвертов) и назначение препарата, 2-7-м (один раз в месяц) - выполнялась оценка указанных показателей на фоне приема препарата. Статистическая обработка полученных результатов проводилась с использованием пакета прикладных программ StatSoft Statistica 6.1 (лицензия№BXXR006B092218FAN11). Сравнение групп в случае количественных и порядковых признаков выполняли с помощью непараметрического U-критерия Манна-Уитни для независимых выборок. Нулевую гипотезу во всех случаях отвергли при критическом уровне значимости р<0,05. Результаты и обсуждения Из исследования выбыла 1 пациентка 2-й группы на 5-м месяце исследования в связи с желанием планировать беременность. Результаты динамического исследования основных показателей состояния кожи у женщин при приеме комбинаций 0,03 мг ЭЭ и 3 мг ДРСП и 0,02 мг ЭЭ и 3 мг ДРСП представлены в табл. 1. Установлено, что жирность кожи при приеме комбинации 0,03 мг ЭЭ и 3 мг ДРСП статистически значимо уменьшается к 5-му месяцу лечения - 3,4±0,9 и 2,8±0,6 балла (р=0,04) и значимо не отличается от аналогичного показателя у пациенток, получавших комбинацию 0,02 мг ЭЭ и 3 мг ДРСП - 3,1±0,9 балла (р=0,07). Выраженность акне у пациенток, принимавших как комбинацию 0,03 мг ЭЭ и 3 мг ДРСП - 2,8±0,8 и 2,2±0,6 балла (р=0,04), так и комбинацию 0,02 мг ЭЭ и 3 мг ДРСП, также значимо уменьшалась к 6-му месяцу - 3,2±0,9 и 2,5±0,8 балла (р=0,02). Статистически значимых различий между группами как до, так и через 6 мес после начала лечения не выявлено (р=0,08). Кроме того, у пациенток обеих групп к 6-му месяцу приема зарегистрировано статистически значимое снижение индекса Ферримана-Галвея: при приеме комбинации 0,03 мг ЭЭ и 3 мг ДРСП - с 3,2±0,9 до 2,8±0,5 балла, при приеме комбинации 0,02 мг ЭЭ и 3 мг ДРСП - с 3,5±0,9 до 3,0±0,6 балла (р=0,03). Результаты исследования основных антропометрических показателей в динамике приема КОК представлены в табл. 2. Основные антропометрические показатели: масса тела, ИМТ, ОТ, ОБ в обеих группах в динамике приема КОК статистически значимо не изменялись (р>0,05). Более того, у 15 (75%) женщин, принимавших комбинацию 0,03 мг ЭЭ и 3 мг ДРСП, отмечено некоторое снижение массы тела от 0,5 до 6 кг, в среднем на 1,7 кг за 6 мес; только у одной женщины отмечалось увеличение массы тела на 1 кг. Экспериментальные данные, полученные в последние годы, свидетельствуют о положительном влиянии ДРСП на ремоделирование жировой ткани. Эти результаты подтверждают нейтральное влияние ДРСП на массу тела женщин-пользователей и пользу для пациенток с избыточной массой тела, страдающих синдромом поликистозных яичников [2]. М. Rezk и соавт. (2016 г.) в проспективном исследовании «случай-контроль» в течение 3 лет у 202 женщин с избыточной массой тела и 7 пациенток с ожирением старше 35 лет, которые получали ЭЭ/ДРСП в течение 36 циклов или которым установлен внутриматочный контрацептив, показали отсутствие различий в отношении массы тела, ОТ, АД и уровня глюкозы в крови натощак. Статистически значимое различие наблюдалось в пользу группы ЭЭ/ДРСП при анализе уровня триглицеридов, общего холестерина, холестерина липопротеинов низкой плотности и холестерина липопротеинов высокой плотности после 24 и 36 циклов использования [18]. Основу этих результатов можно увидеть во влиянии ДРСП на минералокортикоидные рецепторы. В исследовании А. Armani и соавт. (2014 г.) показано, что минералокортикоидные рецепторы контролируют функцию адипоцитов. Они исследовали ответы на антагонисты минералокортикоидных рецепторов спиронолактона (20 мг/кг в сутки) и ДРСП (6 мг/кг в сутки) у мышей. Эти животные получали диету с высоким содержанием жиров в течение 90 дней. ДРСП и спиронолактон улучшали вызванное диетой с высоким содержанием жиров ухудшение толерантности к глюкозе и предотвращали увеличение массы тела и рост белой жировой ткани [19]. Последние проведенные исследования показали увеличение частоты угрей у взрослых женщин. Угри существенно влияют на качество жизни, а назначение КОК является более эффективной опцией по сравнению с местными методами лечения [20]. В обзоре, проведенном J. Maloney и соавт. (2009 г.), показано, что 889 женщин в возрасте от 14 до 45 лет, которые страдали от умеренных угрей, получали лечение в 2 многоцентровых двойных слепых рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях с комбинацией ЭЭ/ДРСП или плацебо в течение 6 мес. Первичными конечными точками эффективности стали процент изменения воспалительных, невоспалительных и общих поражений. Второй основной конечной точкой было число женщин с «чистым» или «почти чистым» рейтингом по шкале Статической глобальной оценки исследователя (ISGA) на 15-й день цикла [6]. Отмечены улучшение на 21% по шкале ISGA, уменьшение общих поражений на 46%, воспалительных поражений на 51%, невоспалительных поражений на 42% в группе пациенток, принимавших ДРСП. В работе W. Koltun и соавт. (2011 г.) эти значения составляли 15, 42, 48 и 39% соответственно [7]. Три рандомизированных плацебо-контролируемых исследования не выявили достоверного влияния ДРСП-содержащих КОК на массу тела [2, 18, 21]. У 10 (50%) женщин, принимавших комбинацию 0,02 мг ЭЭ и 3 мг ДРСП, отмечено некоторое снижение массы тела от 1 до 3 кг, в среднем на 0,9 кг за 6 мес; у 1 женщины также отмечалось увеличение массы тела на 1 кг. В рандомизированном открытом многоцентровом исследовании, проведенном F. Guang-Sheng и соавт. (2010 г.) с участием китайских женщин (n=573), принимавших 0,03 мг ЭЭ и 3 мг ДРСП, также показано достоверное снижение массы тела в среднем на 0,28 кг [22]. Заключение Таким образом, результаты проведенного обследования показали, что комбинация 0,03 мг ЭЭ и 3 мг ДРСП не оказывает значительного влияния на массу и ИМТ, ОТ и ОБ. К 6-му месяцу приема препарат приводит к статистически значимому уменьшению жирности кожи и выраженности акне, а также уменьшению проявлений гирсутизма, что сопоставимо с клинической эффективностью комбинации 0,02 мг ЭЭ и 3 мг ДРСП. Полученные данные позволяют предположить, что влияние на уровень андрогенов и жировую ткань ДРСП-содержащих КОК обусловлено именно влиянием ДРСП, а не дозировкой ЭЭ. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interests. The authors declare that there is not conflict of interests.

Об авторах

Наталья Владимировна Артымук

ФГБОУ ВО КемГМУ

Email: artymuk@gmail.com
д-р мед. наук, проф., зав. каф. акушерства и гинекологии им. проф. Г.А. Ушаковой

Ольга Анатольевна Тачкова

ФГБОУ ВО КемГМУ

канд. мед. наук, доц. каф. госпитальной терапии и клинической фармакологии

Дополнительные файлы