Therapeutic non-contraceptive properties of the drug containing ethinylestradiol 0.03 mg and drospirenone 3 mg

Full Text

Дроспиренон (ДРСП), производное 17a-спиролактона, имеет химическую структуру, сходную с антагонистом альдостерона спиронолактоном (см. рисунок). Он обладает низкой или средней способностью связываться с прогестероновыми рецепторами, превосходными свойствами связывания с минералокортикоидными рецепторами и низкой аффинностью связывания с андрогенными рецепторами [1]. При этом ДРСП имеет только 10% прогестогенной активности влияния левоноргестрела на эндометрий человека. ДРСП также обладает антиандрогенной активностью в диапазоне 30% от активности ципротерона ацетата. Кроме того, он не обладает эстрогенной и значительной глюкокортикоидной активностью [2]. Все ДРСП-содержащие комбинированные оральные контрацептивы (КОК) имеют доказанные преимущества в отношении влияния на угревую сыпь, предменструальный синдром и жировую ткань [2]. Комбинация 0,03 мг этинилэстрадиола (ЭЭ) и 3 мг ДРСП обладает отличным контрацептивным эффектом, индекс Перля препарата в исследовании, проведенном M. Angelova и соавт. (2016 г.) в Болгарии, составил 0,00. В этом исследовании комбинация 0,03 мг ЭЭ и 3 мг ДРСП также обеспечивала хороший контроль над менструальным циклом с низкой частотой межменструальных кровотечений (17%), имела очень хорошую переносимость с минимальными побочными эффектами [3]. По данным C. Klipping и соавт. (2012 г.), общий индекс ДРСП-содержащих контрацептивов даже в пролонгированных циклах составлял 0,64 [4]. В настоящее время единственной комбинацией в Российской Федерации с зарегистрированным показанием для контрацепции и лечения умеренной формы угрей (acne vulgaris) является 0,02 мг ЭЭ и 3 мг ДРСП [5]. Действительно, очень значимое количество исследований эффективности КОК при гиперандрогенных состояниях проводилось с применением 3 мг ДРСП в сочетании с 0,02 мг ЭЭ. Доказана эффективность этого сочетания в лечении угрей у женщин репродуктивного возраста [6-11]. J. Tan и соавт. (2009 г.) показали наибольшую эффективность в лечении угрей именно ДРСП-содержащих КОК, однако в проведенном ими обзоре указано, что требуются дальнейшие исследования, чтобы помочь врачам в выборе конкретного препарата [12]. В открытом рандомизированном исследовании, проведенном в параллельных группах M. De Nadai (2015 г.), показано отсутствие различий артериального давления (АД) в группах женщин, принимающих КОК с ДРСП и ЭЭ, независимо от дозировки ЭЭ 0,02 или 0,03 мг [13]. Сравнительная оценка влияния сочетания ДРСП и ЭЭ в дозе 0,02 и 0,03 мг на жировую ткань и андрогенный статус женщин выполнялась в единичных исследованиях [14, 15]. Так, например, в исследовании S. Bhattacharya (2016 г.) показано, что у пациенток с синдромом поликистозных яичников КОК, содержащие 0,02 мг ЭЭ, оказывают влияние на уровни андрогенов, аналогичное таблеткам, содержащим 0,03 мг [15]. В небольшом исследовании с участием 45 пациенток, проведенном D. Romualdi и соавт. (2013 г.), показано, что применение ДРСП в сочетании как с 0,02 мг, так и 0,03 мг ЭЭ вызывает значительное улучшение показателей гирсутизма, снижение уровня тестостерона, дегидроэпиандростерона и глобулина, связывающего половые гормоны. Уровень андростендиона значительно снизился только у пациенток, получавших 0,02 мг ЭЭ, в то время как 17(ОН)Р - только у пациенток, получавших 0,03 мг ЭЭ [16]. Цель исследования - провести сравнительную оценку влияния препарата, содержащего 0,03 мг ЭЭ и 3 мг ДРСП (Мидиана®), на состояние кожи и антропометрические показатели по сравнению с препаратом, содержащим 0,02 мг ЭЭ и 3 мг ДРСП (Джес®). Материалы и методы Дизайн исследования: проспективное сравнительное рандомизированное. Дизайн исследования утвержден этическим комитетом ФГБОУ ВО КемГМУ. Проведено на базе Кемеровского областного клинического перинатального центра им. Л.А. Решетовой. Критерии включения: репродуктивный возраст, необходимость контрацепции, желание участвовать в исследовании и соблюдать протокол. Критерии исключения: возраст младше 18 и старше 45 лет, наличие противопоказаний к КОК согласно Медицинским критериям приемлемости методов контрацепции РФ (2013 г.) [17]. В исследование были включены 40 пациенток: в 1-ю группу - 20 женщин, которым назначена комбинация 0,03 мг ЭЭ и 3 мг ДРСП согласно инструкции по схеме 21/7; во 2-ю группу - 20 пациенток, которым назначена комбинация 0,02 мг ЭЭ и 3 мг ДРСП согласно инструкции по схеме 24/4. Всем женщинам, включенным в исследование, проводились общеклиническое и специальное гинекологическое обследование, измерение АД, определение антропометрических показателей: массы тела, роста, окружности талии (ОТ), окружности бедер (ОБ); определение индекса массы тела (ИМТ). Оценка степени гирсутизма выполнялась по шкале Ферримана-Галвея. Оценка жирности кожи и волос, акне, степени нарушений пищевого поведения осуществлялась пациенткой по 10-балльной визуальной шкале. Протокол исследования включал 8 визитов: на 0-м проводилась оценка критериев включения и исключения, на 1-м - рандомизация пациентки (метод конвертов) и назначение препарата, 2-7-м (один раз в месяц) - выполнялась оценка указанных показателей на фоне приема препарата. Статистическая обработка полученных результатов проводилась с использованием пакета прикладных программ StatSoft Statistica 6.1 (лицензия№BXXR006B092218FAN11). Сравнение групп в случае количественных и порядковых признаков выполняли с помощью непараметрического U-критерия Манна-Уитни для независимых выборок. Нулевую гипотезу во всех случаях отвергли при критическом уровне значимости р<0,05. Результаты и обсуждения Из исследования выбыла 1 пациентка 2-й группы на 5-м месяце исследования в связи с желанием планировать беременность. Результаты динамического исследования основных показателей состояния кожи у женщин при приеме комбинаций 0,03 мг ЭЭ и 3 мг ДРСП и 0,02 мг ЭЭ и 3 мг ДРСП представлены в табл. 1. Установлено, что жирность кожи при приеме комбинации 0,03 мг ЭЭ и 3 мг ДРСП статистически значимо уменьшается к 5-му месяцу лечения - 3,4±0,9 и 2,8±0,6 балла (р=0,04) и значимо не отличается от аналогичного показателя у пациенток, получавших комбинацию 0,02 мг ЭЭ и 3 мг ДРСП - 3,1±0,9 балла (р=0,07). Выраженность акне у пациенток, принимавших как комбинацию 0,03 мг ЭЭ и 3 мг ДРСП - 2,8±0,8 и 2,2±0,6 балла (р=0,04), так и комбинацию 0,02 мг ЭЭ и 3 мг ДРСП, также значимо уменьшалась к 6-му месяцу - 3,2±0,9 и 2,5±0,8 балла (р=0,02). Статистически значимых различий между группами как до, так и через 6 мес после начала лечения не выявлено (р=0,08). Кроме того, у пациенток обеих групп к 6-му месяцу приема зарегистрировано статистически значимое снижение индекса Ферримана-Галвея: при приеме комбинации 0,03 мг ЭЭ и 3 мг ДРСП - с 3,2±0,9 до 2,8±0,5 балла, при приеме комбинации 0,02 мг ЭЭ и 3 мг ДРСП - с 3,5±0,9 до 3,0±0,6 балла (р=0,03). Результаты исследования основных антропометрических показателей в динамике приема КОК представлены в табл. 2. Основные антропометрические показатели: масса тела, ИМТ, ОТ, ОБ в обеих группах в динамике приема КОК статистически значимо не изменялись (р>0,05). Более того, у 15 (75%) женщин, принимавших комбинацию 0,03 мг ЭЭ и 3 мг ДРСП, отмечено некоторое снижение массы тела от 0,5 до 6 кг, в среднем на 1,7 кг за 6 мес; только у одной женщины отмечалось увеличение массы тела на 1 кг. Экспериментальные данные, полученные в последние годы, свидетельствуют о положительном влиянии ДРСП на ремоделирование жировой ткани. Эти результаты подтверждают нейтральное влияние ДРСП на массу тела женщин-пользователей и пользу для пациенток с избыточной массой тела, страдающих синдромом поликистозных яичников [2]. М. Rezk и соавт. (2016 г.) в проспективном исследовании «случай-контроль» в течение 3 лет у 202 женщин с избыточной массой тела и 7 пациенток с ожирением старше 35 лет, которые получали ЭЭ/ДРСП в течение 36 циклов или которым установлен внутриматочный контрацептив, показали отсутствие различий в отношении массы тела, ОТ, АД и уровня глюкозы в крови натощак. Статистически значимое различие наблюдалось в пользу группы ЭЭ/ДРСП при анализе уровня триглицеридов, общего холестерина, холестерина липопротеинов низкой плотности и холестерина липопротеинов высокой плотности после 24 и 36 циклов использования [18]. Основу этих результатов можно увидеть во влиянии ДРСП на минералокортикоидные рецепторы. В исследовании А. Armani и соавт. (2014 г.) показано, что минералокортикоидные рецепторы контролируют функцию адипоцитов. Они исследовали ответы на антагонисты минералокортикоидных рецепторов спиронолактона (20 мг/кг в сутки) и ДРСП (6 мг/кг в сутки) у мышей. Эти животные получали диету с высоким содержанием жиров в течение 90 дней. ДРСП и спиронолактон улучшали вызванное диетой с высоким содержанием жиров ухудшение толерантности к глюкозе и предотвращали увеличение массы тела и рост белой жировой ткани [19]. Последние проведенные исследования показали увеличение частоты угрей у взрослых женщин. Угри существенно влияют на качество жизни, а назначение КОК является более эффективной опцией по сравнению с местными методами лечения [20]. В обзоре, проведенном J. Maloney и соавт. (2009 г.), показано, что 889 женщин в возрасте от 14 до 45 лет, которые страдали от умеренных угрей, получали лечение в 2 многоцентровых двойных слепых рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях с комбинацией ЭЭ/ДРСП или плацебо в течение 6 мес. Первичными конечными точками эффективности стали процент изменения воспалительных, невоспалительных и общих поражений. Второй основной конечной точкой было число женщин с «чистым» или «почти чистым» рейтингом по шкале Статической глобальной оценки исследователя (ISGA) на 15-й день цикла [6]. Отмечены улучшение на 21% по шкале ISGA, уменьшение общих поражений на 46%, воспалительных поражений на 51%, невоспалительных поражений на 42% в группе пациенток, принимавших ДРСП. В работе W. Koltun и соавт. (2011 г.) эти значения составляли 15, 42, 48 и 39% соответственно [7]. Три рандомизированных плацебо-контролируемых исследования не выявили достоверного влияния ДРСП-содержащих КОК на массу тела [2, 18, 21]. У 10 (50%) женщин, принимавших комбинацию 0,02 мг ЭЭ и 3 мг ДРСП, отмечено некоторое снижение массы тела от 1 до 3 кг, в среднем на 0,9 кг за 6 мес; у 1 женщины также отмечалось увеличение массы тела на 1 кг. В рандомизированном открытом многоцентровом исследовании, проведенном F. Guang-Sheng и соавт. (2010 г.) с участием китайских женщин (n=573), принимавших 0,03 мг ЭЭ и 3 мг ДРСП, также показано достоверное снижение массы тела в среднем на 0,28 кг [22]. Заключение Таким образом, результаты проведенного обследования показали, что комбинация 0,03 мг ЭЭ и 3 мг ДРСП не оказывает значительного влияния на массу и ИМТ, ОТ и ОБ. К 6-му месяцу приема препарат приводит к статистически значимому уменьшению жирности кожи и выраженности акне, а также уменьшению проявлений гирсутизма, что сопоставимо с клинической эффективностью комбинации 0,02 мг ЭЭ и 3 мг ДРСП. Полученные данные позволяют предположить, что влияние на уровень андрогенов и жировую ткань ДРСП-содержащих КОК обусловлено именно влиянием ДРСП, а не дозировкой ЭЭ. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interests. The authors declare that there is not conflict of interests.

About the authors

Natalia V Artymuk

Kemerovo State Medical University

Email: artymuk@gmail.com
D. Sci. (Med.), Prof. Kemerovo, Russia

Olga A Tachkova

Kemerovo State Medical University

Cand. Sci. (Med.) Kemerovo, Russia

Supplementary files