Рецидивы эндометриоидных кист яичников и возможные пути их снижения

Полный текст

Распространенность эндометриоза среди женщин репродуктивного возраста достигает 10%, пик заболеваемости приходится на возраст 25–35 лет [1, 2]. В структуре НГЭ доля эндометриоза яичников составляет 17–55%. [3–6]. При наличии эндометриоидных кист (ЭК) размерами 4 см и более, а по некоторым рекомендациям более 3 см, проводится их удаление, что способствует уменьшению болевого синдрома и улучшению качества жизни пациенток. Частота послеоперационных рецидивов эндометриоза в случае последующей выжидательной тактики ведения в течение 2–5-летнего периода достигает 40% [7–8]. Эксперты Американского колледжа акушеров-гинекологов считают, что реальная частота рецидивов эндометриоза может быть даже более высокой, чем обычно сообщается в литературе. Это связано с тем, что в ряде публикаций рецидив рассматривают как возникновение характерных для эндометриоза клинических симптомов, в то время как бессимптомные ЭК могут не учитываться [9]. По результатам динамического ультразвукового исследования C. Exacoustos и соавт. установили, что в течение 3-летнего периода после лапароскопического удаления эндометриом частота рецидивов (появление эндометриом более 10 мм в диаметре) составила 26,4%, из них в 24% случаев наблюдалось бессимптомное течение [10, 11].

Как известно, после удаления ЭК отмечается снижение овариального резерва и увеличение риска развития ятрогенной формы преждевременной недостаточности яичников. В связи с этим одной из наиболее важных проблем является профилактика рецидивов эндометриоза и повторных оперативных вмешательств. Более того, результаты недавно проведенных исследований показали, что оперативное лечение по поводу перитонеального или овариального эндометриоза ассоциируется с риском развития глубокого инфильтративного и колоректального эндометриоза, что увеличивает риск повторных операций [12, 13].

В настоящее время в качестве вариантов послеоперационной гормональной терапии эндометриоза рассматривают использование прогестагенов в непрерывном режиме, в том числе левоноргестерелсодержащей внутриматочной системы (ЛНГ-ВМС), агонистов гонадотропин-рилизинг гормона (аГнРГ) или комбинированных оральных контрацептивов – КОК (off-label), которые не оказывают существенного влияния на хроническую тазовую боль (ХТБ). Однако исследований по сравнительной эффективности разных вариантов гормонотерапии все еще недостаточно, чтобы сделать вывод о наиболее оптимальном лечении. Одна из причин – это ограничение длительности терапии, как в случае с аГнРГ, другая – развитие побочных эффектов и снижение комплаентности пациенток к лечению, а также неориентированность врачей на проведение длительной супрессивной гормонотерапии.

Цель настоящего исследования – сравнительная оценка эффективности различных видов гормонотерапии для профилактики рецидивов ЭК.

Материалы и методы

В ретроспективное исследование были включены 122 пациентки в возрасте от 19 до 47 лет (средний возраст 31,7±6,12 года) после проведенного оперативного лечения по поводу генитального эндометриоза, включающего цистэктомию. Проведен ретроспективный анализ частоты рецидивов ЭК на фоне разных видов гормонотерапии или ее отсутствия, а также после отмены лечения. После оперативного лечения 65,6% (80/122) больных получали противорецидивную супрессивную гормонотерапию: 11 больных – в виде ежемесячных инъекций аГнРГ (диферелин 3,75 мг, гозерелин 3,6 мг), 56 – получали диеногест (Визанна^®) 2 мг/сут в непрерывном режиме, 13 – КОК, преимущественно содержащие диегногест. Группу сравнения составили 42 пациентки, не получавших терапию после оперативного вмешательства. Проводился анализ данных ультразвуковых исследований органов малого таза в динамике с частотой 1 раз в 6 мес. Овариальный резерв оценивали по уровню антимюллерова гормона (АМГ) в сыворотке крови до оперативного лечения и в течение 3 мес после него. В основной группе проводился анализ уровня СА-125 в сыворотке крови до операции, спустя 1 и 6 мес после оперативного лечения.

Для статистического анализа материала использовали программу SPSS (IBM Statistical Package for the Social Science, 21 версия). Все данные представлены как средние ± стандартное отклонение. Сравнение проводили с помощью U-теста Манна–Уитни, для выявления корреляций был использован метод Спирмена. Статистическими значимыми считали результаты при достижении уровня ошибки р<0,05.

Результаты

Как видно из данных, представленных в табл. 1, статистически значимых различий по возрасту и индексу массы тела (ИМТ) между пациентками сформированных групп выявлено не было. Частота бесплодия была несколько выше в группе пациенток, получавших аГнРГ, однако статистически значимых различий не установлено.

 

Таблица 1. Основные клинические показатели пациенток, включенных в исследование Table 1. The main clinical indicators of patients included in the study
Параметр	аГнРГ (n=11)	КОК (n=13)	Диеногест (n=56)	Без лечения (n=42)	р-value
Возраст, лет	32,7±7,53	28,2±3,8	31,6±5,28	32,9±6,65	0,125
ИМТ, кг/м2	20,8±1,1	21,1±0,8	20,5±0,9	21,0±0,8	0,354
Частота бесплодия, n (%)	5 (45,5%)	3 (23,1%)	12 (21,4%)	10 (23,8%)	0,13
Дисменорея, n (%)	8 (72,7%)	9 (69,2%)	33 (61,1%)	27 (64,3%)	0,87
ХТБ, n (%)	3 (28,0%)	4 (31,0%)	21 (38,0%)	15 (36,0%)	0,81
Аденомиоз, n (%)	6 (54,5%)	5 (38,5%)	22 (40,7%)	18 (42,9%)	0,72
Миома матки, n (%)	4 (36,4%)	3 (23,1%)	15 (27,8%)	10 (23,8%)	0,91
Размер ЭК, мм	25,1±11,46	23,9±10,7	36,7±16,6	33,2±21,2	0,065
Эндометриомы, n (%)
• Односторонние	7 (63,6%)	9 (69,2%)	39 (72,2%)	28 (66,7%)	0,915
• Двусторонние	4 (36,4%)	4 (30,8%)	15 (27,8%)	14 (33,3%)
• Менее 3 см	4 (36,4%)	6 (46,2%)	12 (21,43%)	10 (23,8%)
• 3–6 см	7 (63,6%)	7 (53,8%)	32 (57,14%)	24 (57,1%)
• Более 6 см	–	–	12 (21,43%)	8 (19,1%)
Глубокий инфильтративный эндометриоз, n (%)	5 (45,5%)	1 (7,7%)	26 (48,1%)	15 (35,7%)	0,054
Длительность терапии, мес	5,54±2,65	16,2±11,1	13,5±10,5	0	0,01

 

 

Дисменорея была характерна для 91 (64,8%) больной с ЭК, синдром ХТБ – для 43 (36%). У 53 (43,4%) пациенток был диагностирован аденомиоз, у 33 (27,0%) – миома матки с субсерозным или интерстициальным расположением узлов без деформации полости матки, у 48 (39,3%) – глубокий инфильтративный эндометриоз. Односторонние ЭК наблюдались в 69,7% (85/122) случаев, двусторонние – в 30,3% (37/122). Не было выявлено статистически значимых различий по размерам ЭК между пациентками, получавшими разные виды гормонотерапии и не получавшими лечения (табл. 1).

Оценка овариального резерва до оперативного лечения была проведена 24,6% (30/122) больным, снижение уровня АМГ<1,0 нг/мл наблюдалось у 10,0% (3/30). Среднее значение АМГ до операции составило 2,49±1,69 нг/мл, после – 1,48±1,29 нг/мл (р<0,01). Доля пациенток с низким уровнем АМГ повысилась до 26,7% (8/30). 73,7% (59/80) пациенток начали противорецидивную терапию без предварительной оценки овариального резерва.

Как видно из данных, отображенных на рис. 1, в структуре противорецидивной терапии преобладала монотерапия диеногестом. Необходимо отметить, что за исключением аГнРГ, которые назначались только 6 мес, терапия КОК и диеногестом носила долгосрочный характер. Средняя продолжительность приема КОК составила 16,2±11,1 мес, диеногеста – 13,5±10,5 мес.

Анализ уровня СА-125 показал, что до оперативного лечения его повышение отмечалось у 52,5% (64/122) больных (табл. 2). Через 6 мес после оперативного лечения на фоне супрессивной гормонотерапии было отмечено статистически значимое снижение уровня СА-125 в группе женщин, получавших диеногест (р<0,001). Средние значения уровня СА-125 в группах больных на фоне 1 и 6 мес терапии аГнРГ и КОК были ниже в сравнении с исходными уровнями до оперативного лечения, однако статистической значимости достигнуто не было (р=0,18).

 

Таблица 2. Динамика показателей СА-125 на фоне супрессивной терапии Table 2. Dynamics of CA-125 indicators under suppressive therapy
	аГнРГ (n=11)	КОК (n=13)	Диеногест (n=56)
До оперативного лечения	44,7±5,1	24,4±19,1	50,14±40,94
Через 1 мес после оперативного лечения	27,4±4,8	20,1±9,4	26,6±6,1
На фоне 6 мес терапии	26,8±22,7	13,3±7,8	14,62±5,32
р-value	0,18	0,18	0,001

 

На терапии аГнРГ рецидив ЭК был зафиксирован в 1 (9,09%) случае, на фоне КОК – в 2 (15,4%) случаях через 6 мес, на диеногесте – рецидивов не было. Среди пациенток, не получавших терапию, частота рецидивов ЭК составила 38,1% (16/42), кумулятивная частота рецидивов к концу 1-го года составила 11,9% (5/42), к концу 3-го года – 26,2% (11/42), к 5-му – 38,1% (16/42). Время от проведенного оперативного лечения до рецидива ЭК варьировало от 6 мес до 5 лет и в среднем составило 2,6±1,3 года.

Анализ частоты рецидивов ЭК после отмены гормонотерапии показал, что в группе пациенток, получавших терапию аГнРГ, рецидивы возникли у 63,6% (7/11) больных, после отмены КОК – у 50% (4/8), после отмены диеногеста – у 24% (6/25); р=0,019. Время возникновения рецидивов ЭК после отмены супрессивной терапии, а также их кумулятивная частота представлены на рис. 2. Обращает на себя внимание то, что значимых различий в частоте рецидивов ЭК через 1 год после отмены выявлено не было. Начиная со 2-го года после отмены гормонотерапии, рост частоты рецидивов прогрессивно увеличивался в группах аГнРГ и КОК, в то время как в группе пациенток, получавших ранее диеногест, частота рецидивов ЭК была в 2–3 раза ниже и не было отмечено значимой тенденции к кумулятивному росту.

Корреляционный анализ не выявил взаимосвязи между возникновением рецидива эндометриоза, клинико-анамнестическими данными и сопутствующей гинекологической патологией.

Обсуждение

Хирургическое лечение широко используется для лечения ЭК яичников, по некоторым данным эндометриоз является 3-й по частоте причиной госпитализации в гинекологические стационары [14]. Частота рецидивов ЭК колеблется от 6 до 67%, в зависимости от временного послеоперационного интервала, а также критериев, положенных в основу диагностики рецидива [15, 16].

Причины рецидива эндометриоза остаются до конца не изученными. Тем не менее, принято считать, что есть два возможных варианта патогенеза: рост остаточных поражений после недостаточной циторедукции эндометриоидных очагов и формирование очагов de novo. Следует отметить, что в большинстве случаев (88,7%) рецидивы ЭК возникают в ранее прооперированном яичнике [17]. Считается, что если ретроградный заброс содержимого полости матки может приводить к рецидиву эндометриоза брюшины, то ЭК могут развиваться из растущего фолликула или желтого тела [18]. С другой стороны, было показано, что при применении эксцизии по поводу эндометриомы риск рецидива эндометриомы ниже, а показатель фертильности выше, в сравнении с дренированием кист или абляцией. Иммунологические факторы также могут играть роль в рецидиве эндометриоза. Ранее было показано более высокое присутствие CD158a-положительных клеток естественных киллеров как в брюшной жидкости, так и в периферической крови у женщин с эндометриозом [19]. Представляется интересным, что даже после хирургического лечения или на фоне медикаментозного лечения их уровень не уменьшаются, что может приводить к поддержанию воспалительной среды и рецидиву.

. К факторам риска рецидива ЭК относятся молодой возраст, двусторонний характер поражений яичников, больший размер ЭК при первой операции, недостаточный объем оперативного вмешательства и более тяжелая степень распространенности по системе rAFS [20–25]. В исследовании F. Parazzini и соавт. сообщается, что 2-летняя частота рецидивов для эндометриоза I и II стадии составила 5,7%, тогда как для эндометриоза III и IV стадии – 14,3% [26]. Вместе с тем есть данные, что частота рецидивов не зависит от распространенности процесса.

Проведенный ретроспективный анализ не выявил взаимосвязи между частотой рецидивов эндометриоза, клинико-анамнестическими данными и сопутствующей гинекологической патологией. Единственным фактором, повлиявшим на риск рецидива ЭК, можно считать проведение послеоперационной адъювантной гормонотерапии. Важно учитывать, что риски рецидива ЭК, как и эндометриоза в целом, могут быть связаны с недостаточным объемом оперативного вмешательства. Более того, показатель частоты рецидивов ЭК зависит от длительности периода наблюдения после операции. В исследовании M. Busacca и соавт. было показано, что частота рецидивов за 4-летний период наблюдения после оперативного лечения различных форм эндометриоза составила 24,6, 17,8 и 23,7% для яичникового, перитонеального и глубокого инфильтративного эндометриоза соответственно. Частота рецидивов увеличилась с течением времени после операции, 8-летние показатели рецидивов составили 42, 24,1, 43,4% соответственно [27]. В исследовании X. Liu и соавт. сообщается, что частота рецидивов заболевания приблизительно одинаковая в течение первых 30 мес после операции, однако после этого периода риск резко возрастает, что подчеркивает целесообразность проведения длительной терапии [28]. В проведенном нами исследовании противорецидивную терапию не получали 34,4% больных, среди них частота рецидивов ЭК составила 38,1%, среднее время их возникновения – 2,5 года. Это в целом соответствует данным, приведенным в других исследованиях, и указывает на необходимость проведения долгосрочной противорецидивной гормонотерапии.

Рецидив ЭК, как и эндометриоза в целом, зачастую обусловливает необходимость проведения повторного хирургического лечения, что несет риски снижения овариального резерва. Резекция даже небольшой ЭК может быть связана с потерей яичниковой ткани и, как следствие, со снижением овариального резерва [29]. Полученные нами данные указывают на то, что доля пациенток с низким овариальным резервом или оккультной формой преждевременной недостаточности яичников после удаления ЭК увеличилась в 2,5 раза. К сожалению, эти результаты получены на небольшой выборке больных, поскольку предоперационное определение уровня АМГ было проведено лишь у каждой 4-й пациентки, включенной в ретроспективный анализ. Можно полагать, что скрининг уровня АМГ в сыворотке крови пациенток с ЭК на предоперационном этапе, особенно это касается женщин с нереализованной репродуктивной функцией, позволит индивидуализировать подходы к терапии и при необходимости проводить хирургическое лечение после сохранения генетического материала.

Рекомендации по проведению противорецидивной терапии эндометриоза пациенткам, перенесшим оперативное лечение и не планирующим беременность, приняты международными сообществами и не вызывают сомнений. До сих пор актуальным представляется вопрос о выборе оптимального варианта и длительности курса адъювантной медикаментозной терапии с целью снижения частоты повторных оперативных вмешательств, особенно у пациенток, перенесших резекцию яичников по поводу ЭК.

В литературе имеются достаточно противоречивые данные об эффективности применяемой в настоящее время гормонотерапии после оперативного лечения эндометриоза. Так, в исследовании L. Muzii и соавт. приведены данные о более низкой частоте рецидивов в 1-й год приема низкодозированных КОК в циклическом режиме и отсутствии различий в сравнении с группой пациенток, не получавших лечение, через 24 и 36 мес [30]. В исследовании K. Koga и соавт. также сообщается, что частота рецидивов существенно не изменилась в ответ на послеоперационную гормонотерапию аГнРГ, даназолом и КОК [22]. Другим важным аспектом применения КОК является режим терапии. По данным R. Seracchioli и соавт., частота рецидивов эндометриоза на фоне непрерывного и циклического режима КОК составила 8,2 и 14,7% соответственно, среди пациенток без терапии – 29% [31]. Согласно результатам проведенного нами исследования в течение первого года приема КОК было отмечено 2 случая рецидива ЭК, что с учетом малого размера выборки составило 15,4%. Однако после отмены КОК рецидивы ЭК были зафиксированы у 1/2 пациенток этой группы, в среднем через 23,3±15,8 мес после отмены лечения. На фоне 6-месячного курса аГнРГ был зафиксирован 1 случай рецидива ЭК в ранее прооперированном яичнике. Нельзя исключить, что это может быть связано с нерадикальным удалением ЭК, поскольку введение аГнРГ считается одним из наиболее эффективных методов лечения всех форм эндометриоза. Как и в случае с КОК, после отмены аГнРГ почти у каждой 2-й пациентки наблюдался рецидив ЭК. Столь высокая частота рецидивов, возможно, также связана с малым размером выборки, что накладывает некоторые ограничения на интерпретацию результатов. По данным исследования Y. Ota и соавт., частота рецидивов эндометриоза на фоне 5 лет приема диеногеста была оценена в 4%, в группе без терапии – в 69% [32]. Однако следует отметить, что, по нашим данным, на фоне терапии диеногестом, средняя длительность которой составила примерно 13 мес, рецидивов ЭК отмечено не было, а после отмены диеногеста частота рецидивов ЭК достигла 24% через 3 года после отмены. Это в 2–3 раза ниже в сравнении с группами пациенток, получавшими КОК и аГнРГ, где частота рецидивов после 3 лет отсутствия терапии достигала 50 и 64% соответственно. Полученные результаты указывают, что частота рецидивов после отмены гормонотерапии увеличивается прогрессивно. Если к концу 1-го года после отмены разных видов гормонотерапии статистических различий в частоте рецидивов ЭК не было выявлено, то после 3-го года вероятность увеличивается до 25–64%. При этом наиболее низкая вероятность рецидива отмечается в случае предшествующего приема диеногеста. Это подтверждает необходимость проведения не только терапии гестагенами, но и определяет целесообразность их длительного приема.

Заключение

Результаты ретроспективного анализа свидетельствуют о том, что удаление ЭК яичников без проведения последующей гормонотерапии сопряжено с возникновением рецидива заболевания у каждой 4-й пациентки к концу 3-го года и почти у каждой 2-й к концу 5-го года после оперативного вмешательства, независимо от возраста, размеров кист, их расположения и сопутствующего глубокого инфильтративного эндометриоза. Гормонотерапия существенно снижает риск рецидива ЭК или даже его нивелирует при назначении диеногеста. Прогрессивное увеличение частоты рецидивов ЭК яичников после отмены гормонотерапии свидетельствует о необходимости проведения максимально длительных курсов лечения при незаинтересованности женщины в беременности или отсроченном ее планировании при условии достаточного овариального резерва или наличия сохраненного генетического материала.

Об авторах

Дмитрий Вадимович Гусев

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Минздрава России

Автор, ответственный за переписку.
Email: doctor.dgusev@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-7661-3389

науч. сотр.

Россия, Москва

Виктория Юрьевна Прилуцкая

ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет),

Email: anturiumvika@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-3319-182X

аспирант 1-го года обучения

Россия, Москва

Галина Евгеньевна Чернуха

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Минздрава России

Email: c-galina1@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-9065-5689

д-р мед. наук, проф.

Россия, Москва

Список литературы

Дополнительные файлы