Возможности профилактики эндотелиальной дисфункции и атеросклеротического поражения сосудов у пациенток в перименопаузе

Полный текст

Введение

Ведущей причиной смертности во всем мире по-прежнему остаются сердечно-сосудистые заболевания [1]. В отличие от мужчин у женщин кардиоваскулярные заболевания, такие как ишемическая болезнь сердца (ИБС), острое нарушение мозгового кровообращения и тромбозы различной локализации, развиваются в более позднем возрасте. Кратное увеличение риска начинается в период менопаузального перехода [2, 3]. Учитывая увеличение постменопаузального периода жизни женщины, представляется интересным поиск новых методов ранней профилактики кардиометаболических осложнений (КМО) уже в перименопаузе.

Доказано, что только в 1/2 случаев сердечно-сосудистым катастрофам предшествовало наличие принятых факторов риска: артериальной гипертонии, ожирения, увеличения индекса окружности талии к окружности бедер, высокого уровня гликированного гемоглобина и гипергликемии натощак, гиперхолестеринемии [4]. Даже при их отсутствии у значительного числа женщин развиваются изменения сосудов, связанные с эндотелиальной дисфункцией, нарастанием жесткости сосудистой стенки и снижением ее эластических свойств. Согласно результатам многоцентрового британского исследования у 2/3 женщин, внезапно умерших от ИБС, клинические симптомы заболевания отсутствовали [5].

Всеми авторитетными сообществами менопаузальная гормональная терапия (МГТ), являющаяся «золотым стандартом» лечения климактерического синдрома (КС) и отдаленных менопаузальных расстройств, не рекомендована к приему без жалоб [1, 6, 7]. При ожирении и ряде сопутствующих заболеваний применение МГТ ограничено, но кардиоваскулярные риски в постменопаузе высоки, что диктует необходимость поиска альтернативных способов протективной терапии.

Одной из перспективных групп препаратов, влияющих на вазомоторные симптомы, являются фитоэстрогены, которые могут быть назначены в качестве вспомогательной негормональной терапии (НГТ) КС женщинам, которые отказываются от МГТ или имеют противопоказания к ней [3].

Известно, что менопауза приводит к вторичному снижению функции эндотелия, зависящему в первую очередь от возраста, а во вторую – от дефицита эстрогенов. По данным многочисленных исследований, поражение эндотелиального слоя, характерное для постменопаузального периода, провоцирует развитие вегетативных КМО у женщин [8–10]. Одним из эндотелиотропных препаратов является сулодексид, обладающий многообразными свойствами, позволяющими восстановить сосудистую стенку и предотвратить осложнения. Множественное защитное воздействие сулодексида (препарата Вессел Дуэ Ф) на сердечно-сосудистую систему способствует развитию новых терапевтических стратегий в лечении и профилактике атеросклероза, артериальной гипертензии, ИБС, острого коронарного синдрома, тромбофлебита и метаболического синдрома [3, 8]. Соответственно, целесообразным представляется добавление в состав комплексной терапии гликозаминогликанов, которые оказывают положительное влияние на сосудистую стенку [10].

Цель исследования – оптимизировать раннюю негормональную профилактику эндотелиальной дисфункции и менопаузальных сердечно-сосудистых осложнений в перименопаузе.

Материалы и методы

В проспективное исследование включены 50 пациенток в возрасте 45–55 лет в перименопаузе без ожирения и другой соматической, гинекологической патологии с КС различной степени тяжести. Терапию до начала исследования все женщины не получали. Их разделили на 2 группы по 25 человек. В группе 1 осуществляли комбинированную НГТ климактерических симптомов и профилактику кардиоваскулярных осложнений [сулодексид 250 ЛЕ 2 раза в день, продолжительность курса 2 мес с перерывом на 3 мес, всего 3 курса в год + фитоэстроген (экстракт цимицифуги) по 1 капсуле 2 раза в день, 2 мес приема и перерыв на 4 мес] по схеме в соответствии с инструкцией препаратов. Группу 2 составили 25 человек, в которой пациентки получали только фитоэстроген по аналогичной схеме.

Начало терапии у подавляющего большинства (88%) пациенток пришлось на 1-й год постменопаузы. В первые 6 мес начали получать коррекцию 60% больных, а в последующие полгода – еще 28%.

В двух контрольных точках – при включении в исследование и через 1 год – проводили комплексное обследование, в частности исследование различных гемостазиологических и метаболических показателей, динамическую оценку степени тяжести климактерических симптомов, веса, индекса массы тела, измерение артериального давления (АД), ультразвуковое исследование органов малого таза и брахиоцефальных артерий.

Одним из основных структурных показателей артериальной стенки является определение толщины комплекса интима–медиа (КИМ) в миллиметрах. Измерения показателей толщины КИМ производили согласно международным рекомендациям по ультрасонографии на расстоянии 1,0–1,5 см от бифуркации общей сонной артерии (ОСА).

Учитывали толщину КИМ ОСА в поперечном и продольном срезах, при этом неблагоприятным маркером считали ее величину более 1 мм. Акцент делали на появлении таких изменений, как извитость, неравномерное утолщение артерий, сужение просвета сосудов и появление атеросклеротических изменений (бляшек); рис. 1.

 

Рис. 1. Ультразвуковая оценка толщины КИМ ОСА: а – продольный УЗ-срез; b – поперечный УЗ-срез.

Fig. 1. Ultrasound assessment of the thickness of the intima-media complex of the common carotid artery (IMT-CCA): a – longitudinal view; b – transverse view.

 

Полученные данные подвергли соответствующей статистической обработке при помощи программного обеспечения STATISTICA 13.5 (разработчик – StatSoft.Inc) и программы Excel пакета Microsoft Office 2019. Критерием статистической значимости стал p<0,05.

Результаты

В исследование включены пациентки с различной степенью тяжести проявлений КС. КС средней и тяжелой степени имели 28% пациенток от общего числа (n=50) участниц, в частности в группе 1 – 6 из 25 пациенток, в группе 2 – 8 из 25. У остальных (подавляющего большинства) выявлен КС легкой степени.

Через 1 год комплексной терапии в обеих группах отмечено статистически значимое снижение практически всех симптомов (табл. 1).

 

Таблица 1. Жалобы пациенток до начала исследования и через 1 год, абс. (%) Table 1. Pre-study and 1-year symptoms in the groups, abs. (%)
Жалобы	Группа 1 (n=25)		Группа 2 (n=25)
	до	через 1 год	до	через 1 год
Приливы жара	14 (56)	5 (20)*	15 (60)	7 (28)*
Ночная потливость	13 (52)	5 (20)*	13 (52)	7 (28)*
Чувство раздражительности и возбудимости	15 (60)	7 (28)*	14 (56)	7 (28)*
Дисфория или депрессия	5 (20)	2 (8)*	5 (20)	2 (8)*
Снижение либидо	7 (28)	2 (8)*	7 (28)	2 (8)*
Давление в области головы и головные боли	4 (16)	3 (6)*	3 (12)	2 (8)
Учащенное или усиленное сердцебиение	8 (32)	3 (12)*	8 (32)	7 (28)
Боли в области сердца	4 (16)	1 (4)*	4 (16)	2 (8)
Приступы паники	6 (24)	1 (4)*	7 (28)	5 (20)
Общее среднее число по климактерической шкале Грина	12,3±2,4	7,2±3,3*	12,1±2,4	8,4±4,7*
*Статистически значимые различия между группами (р<0,05).

 

Средние значения структурных показателей стенки ОСА (толщины КИМ) исходно статистически значимо в группах не отличались (p>0,05). Сводные значения КИМ ОСА как раннего маркера атеросклероза и повышенного риска кардиоваскулярных событий приведены в табл. 2. Через 1 год наблюдения среднее значение КИМ ОСА в группе 1, где пациентки получали комплексную курсовую терапию с добавлением эндотелиотропного препарата, снизилось на 3,7%, а в группе 2 выросло на 26,8%.

 

Таблица 2. Результаты ультразвукового исследования брахиоцефальных артерий в динамике в группах (М±SD) Table 2. Results of ultrasound examination of brachiocephalic arteries over time in groups (M±SD)
		КИМ ОСА ср., мм (норма <1)
Группа 1 (n=25)	Исходно	0,82±0,1
	Через 1 год	0,79±0,08*
Группа 2 (n=25)	Исходно	0,82±0,2
	Через 1 год	0,99±0,09
*Статистически значимые различия между группами.

 

Толщина КИМ>1 мм через 1 год наблюдения выявлена только в группе 2 (рис. 2). Здесь же отмечены более выраженные атеросклеротические изменения, в том числе появление атеросклеротических бляшек.

 

Рис. 2. Ультразвуковая оценка толщины КИМ ОСА у пациентки из группы 2: а – при включении в исследование (0,87 мм); b – через 1 год (1,06 мм).

Fig. 2. Ultrasound assessment of the IMT-CCA in a patient from group 2: a – at enrollment (0.87 mm); b – after 1 year (1.06 mm).

 

Учитывая важную роль в развитии КМО, у всех пациенток оценивали в динамике расширенный липидный профиль. Исходно состояние липидного обмена у обследованных женщин характеризовалось гиперхолестеринемией, незначительным увеличением уровня общего холестерина и липопротеидов низкой плотности (ЛПНП).

Курсовой прием комплекса сулодексид + фитоэстроген в группе 1 привел к изменению липидного профиля в сторону снижения уровня общего холестерина, ЛПНП и повышения липопротеидов высокой плотности.

В группе 1 изначально повышенный уровень общего холестерина за год терапии снизился на 16,1%, тогда как в группе приема только фитоэстрогена его уровень вырос на 31% (с 5,8 до 7,6 ммоль/л). В группе 1 установлено статистически значимое снижение уровня ЛПНП на 9,09% и триглицеридов на 22,7% через 1 год наблюдения (р<0,05), а также выявлено достоверное повышение концентрации липопротеидов высокой плотности (на 40%). Изменения содержания липопротеидов очень низкой плотности на фоне лечения не произошло.

При оценке эффективности терапии рассматривали и параметры системы гемостаза, которые в группах исходно, за исключением гомоцистеина, находились в пределах референсных значений. В группе 1 при курсовой терапии с применением сулодексида через 1 год лечение способствовало снижению уровня фибриногена в крови на 11,8% и увеличению тромбинового времени на 24,5%, что в сочетании со снижением концентрации протромбина на фоне удлинения активированного частичного тромбопластинового времени на 4,7 с свидетельствует о выраженном терапевтическом эффекте в системе гемостаза (табл. 3). В группе 2, наоборот, практически все показатели, характеризующие активность коагуляционного звена и ингибиторов свертывания, на фоне наблюдения не претерпели значительных изменений, а некоторые даже ухудшились.

 

Таблица 3. Параметры базовой коагулограммы в группах исходно и через 1 год наблюдения (М±SD) Table 3. Basic coagulation parameters in groups at baseline and after 1 year of follow-up (M±SD)
		Фибриноген, г/л	Активированное частичное тромбопластиновое время, с	Тромбиновое время, с	Протромбин, %
Группа 1 (n=25)	Исходно	3,4±0,5	25,2±4,5	15,9±1,7	98,4±8,3
	Через 1 год	3,0±0,4*/**	29,9±3,6*/**	19,8±2,2*/**	91,1±10,3*/**
Группа 2 (n=25)	Исходно	3,2±0,6	25,7±4,1	16,3±2,1	98,1±8,8
	Через 1 год	3,9±0,4**	23,4±5,7*	15,8±1,6	104,3±8,9
*Статистически значимые различия между группами (p<0,05); **статистически значимые различия в одной группе по сравнению с исходными данными (p<0,05).

 

Следует отметить, что в результате применения сулодексида у пациенток группы 1 отмечено снижение маркера цитотоксического повреждения – гомоцистеина – на 34,9% (за 1 год с 12,6±1,3 до 8,2±0,4 мкмоль/л), что свидетельствует о благоприятном воздействии на эндотелий сосудов.

Показатели АД и частоты сердечных сокращений (ЧСС) представлены в табл. 4. Отмечена положительная динамика в группе 1 по сравнению с группой 2. До начала исследования диагноз «гипертоническая болезнь» не установлен в отношении всех исследуемых. В контрольной точке через 1 год наблюдения данный диагноз был правомочен у 1 (4%) и 4 (16%) пациенток групп 1 и 2 соответственно, что может говорить о протективном действии сулодексида и, соответственно, требует углубленного изучения.

 

Таблица 4. Показатели АД и ЧСС в динамике в группах (М±SD) Table 4. Blood pressure and heart rate over time in groups (M±SD)
		Систолическое АД, мм рт. ст.	Диастолическое АД, мм рт. ст.	ЧСС ср. дневная, уд/мин	ЧСС ср. ночная, уд/мин
Группа 1 (n=25)	Исходно	121,4±10,7	74,5±6,2	72,8±7,7	64,4±4,1
	Через 1 год	124,5±11,9*	77,6±4,1*	75,0±6,9*	65,1±3,7*
Группа 2 (n=25)	Исходно	119,8±16,9	77,1±4,7	71,9±6,6	64,2±5,2
	Через 1 год	129,1±17,1**	84,4±6,1**	81,1±4,2**	68,8±4,4**
*Статистически значимые различия между группами (р<0,05); **статистически значимые различия по сравнению с исходным значением в этой же группе (р<0,05).

 

Заключение

Исследование провели в связи с актуальностью проблемы снижения рисков прокоагулянтной активности, метаболических изменений, выявления маркеров ранних проявлений атеросклероза и последующих сердечно-сосудистых осложнений у пациенток в перименопаузе.

С течением постменопаузы и увеличением возраста все маркеры раннего атеросклероза и сосудистых осложнений прогрессируют. Однако назначение комплексной протективной терапии с включением гликозаминогликанов (препарата Вессел Дуэ Ф) может замедлить и снизить темпы данного прогрессирования, при этом улучшая качество жизни пациенток и снижая выраженность климактерических симптомов.

Применение фитоэстрогенов позволяет снизить выраженность климактерических симптомов, однако комплексная НГТ должна не только нивелировать менопаузальные жалобы, но и профилактировать отдаленные сосудистые осложнения, вызванные увеличением возраста и отсутствием эстрогенпротективного эффекта. В случае отсутствия климактерических симптомов или их проявления в легкой форме такое лечение тоже должно быть предложено с целью профилактики отдаленных последствий.

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.

Соответствие принципам этики. Протокол исследования был одобрен локальным этическим комитетом ФГАОУ ВО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» (№204 от 01.02.2021). Одобрение и процедуру проведения протокола получали по принципам Хельсинкской конвенции.

Ethics approval. The study was approved by the local ethics committee of Pirogov Russian National Research Medical University (№204 dated 01.02.2021). The approval and procedure for the protocol were obtained in accordance with the principles of the Helsinki Convention.

Информированное согласие на публикацию. Пациентки подписали форму добровольного информированного согласия на публикацию медицинской информации.

Consent for publication. Written consent was obtained from the patients for publication of relevant medical information and all of accompanying images within the manuscript.

Об авторах

Ирина Александровна Лапина

ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России

Автор, ответственный за переписку.
Email: doclapina@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-2875-6307

д-р мед. наук, проф. каф. акушерства и гинекологии

Россия, Москва

Юлия Эдуардовна Доброхотова

ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России

Email: doclapina@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-7830-2290

д-р мед. наук, проф., зав. каф. акушерства и гинекологии

Россия, Москва

Яна Александровна Никитенко

АО «Группа компаний “Медси”»

Email: doclapina@mail.ru
ORCID iD: 0009-0000-4908-555X

врач – акушер-гинеколог, зав. отд-нием амбулаторной гинекологии

Россия, Москва

Анатолий Геннадьевич Тян

АО «Группа компаний “Медси”»

Email: doclapina@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-1659-4256

канд. мед. наук, гл. акушер-гинеколог, глав. врач

Россия, Москва

Татьяна Геннадьевна Чирвон

ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России

Email: doclapina@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-8302-7510

канд. мед. наук, ассистент каф. акушерства и гинекологии

Россия, Москва

Владислав Витальевич Таранов

ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России

Email: doclapina@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-2338-2884

канд. мед. наук, ассистент каф. акушерства и гинекологии

Россия, Москва

Список литературы

Дополнительные файлы