Отправить статью по E-mail 
Роль мутаций генов PI3K/AKT/mTOR сигнального пути в снижении овариального резерва у пациенток репродуктивного возраста с глубоким инфильтративным эндометриозом
- Авторы: Мелкозерова О.А.1, Окулова Е.О.1, Михельсон А.А.1, Третьякова Т.Б.1
-
Учреждения:
- ФГБУ «Уральский научно-исследовательский институт охраны материнства и младенчества» Минздрава России
- Выпуск: Том 23, № 6 (2021)
- Страницы: 548-553
- Раздел: ОРИГИНАЛЬНАЯ СТАТЬЯ
- URL: https://gynecology.orscience.ru/2079-5831/article/view/64201
- DOI: https://doi.org/10.26442/20795696.2021.6.201012
- ID: 64201
Цитировать
Полный текст
Аннотация
Цель. Изучить влияние глубокого инфильтративного эндометриоза на состояние овариального резерва у пациенток репродуктивного возраста, а также оценить спектр мутаций в гене PIK3CA среди больных с инфильтративной формой наружного генитального эндометриоза.
Материалы и методы. В основную группу исследования вошли 50 пациенток репродуктивного возраста с глубоким инфильтративным эндометриозом, у 18 из которых это заболевание сочеталось с эндометриомами яичников. В группу сравнения включили 25 женщин репродуктивного возраста, которым выполнили лапароскопическую метропластику несостоятельного рубца на матке после операции кесарева сечения. У всех больных проводились определение уровня антимюллерова гормона, фолликулостимулирующего гормона и эстрадиола в крови методом иммуноферментного анализа, а также подсчет количества антральных фолликулов в яичниках при трансвагинальном ультразвуковом исследовании. Поиск активирующих мутаций гена PIK3CA осуществлялся методом секвенирования ДНК нового поколения в образцах тканей эндометриом яичников у пациенток с сочетанием инфильтративного эндометриоза и эндометриоидных кист яичников (n=18), а также в биоптатах здоровой ткани яичника у всех женщин основной группы (n=50) и группы сравнения (n=25).
Результаты. При оценке состояния овариального резерва у пациенток 2 групп выявлено, что уровень антимюллерова гормона у больных с инфильтративной формой наружного генитального эндометриоза составил 2,6±2,2 нг/мл, тогда как в группе сравнения – 3,6±3,5 нг/мл, однако разница не достигла статистической значимости р>0,05. Количество антральных фолликулов по данным трансвагинального ультразвукового исследования значительно ниже в основной группе (8,5±4,5), чем в группе сравнения (12,2±4,1), р=0,001. Данная разница являлась статистически значимой как для пациенток с наличием эндометриом яичников (6,0±4,2, р<0,001), так и без заболевания (9,8±4,2, р=0,04). Исследование не выявило мутаций гена PIK3CA в образцах тканей эндометриом яичников у пациенток с сочетанием инфильтративного эндометриоза и эндометриоидных кист яичников, а также ни в одном из биоптатов здоровой ткани яичника у женщин основной группы и группы сравнения методом секвенирования ДНК нового поколения.
Заключение. Наличие глубокого инфильтративного эндометриоза ассоциировано со снижением овариального резерва у пациенток репродуктивного возраста независимо от наличия эндометриоидного поражения яичников. Необходимы популяционные исследования для выявления мутаций данного гена при эндометриозе, а также других генов, кодирующих белки-регуляторы антиапоптотического сигнального пути PI3K/AKT/mTOR с целью выявления механизма истощения овариального резерва при инфильтративной форме наружного генитального эндометриоза.
Ключевые слова
Полный текст
Введение
Эндометриоз, по данным различных авторов, выявляется у 5–15% женщин репродуктивного возраста. Одна из наиболее частых причин обращения больных эндометриозом за врачебной помощью – бесплодие, которым страдают от 25 до 50% пациенток с данным заболеванием. Точная патофизиология бесплодия при эндометриозе не установлена, предполагается многофакторное воздействие генетически и морфологически измененной эндометриоидной ткани на органы репродуктивной системы [1–5].
Среди разнообразных факторов, определяющих бесплодие или субфертильность у женщин, наиболее важным является истощение пула остаточных фолликулов яичника [6].
Недавние исследования подтверждают снижение овариального резерва у пациенток с генитальным эндометриозом независимо от локализации эндометриоидных гетеротопий [7–10].
Механизм снижения овариального резерва при глубоком инфильтративном эндометриозе до настоящего времени не установлен. Учитывая, что эндометриоз – пролиферативное заболевание, характерными чертами которого являются способность к инфильтративному росту, отсутствие выраженной капсулы вокруг эндометриоидного очага, прорастание в соседние органы, можно предположить повышенную антиапоптотическую активность эктопического эндометрия при данном заболевании. В последние годы активно изучается влияние регуляторов апоптоза на изменение овариального резерва при наружном генитальном эндометриозе.
Изучается роль антиапоптотического киназного сигнального пути PI3K/AKT/mTOR в регуляции овариального резерва. Это один из универсальных внутриклеточных сигнальных путей, характерных для большинства клеток человека, который отвечает за уход от апоптоза, рост и пролиферацию клеток. Данный сигнальный путь играет значимую роль в прогрессировании эндометриоза, активируя пролиферацию и подавляя апоптоз эндометриоидных клеток [11].
Исследования мутаций гена PIK3CA, кодирующего каталитическую субъединицу фермента фосфатидилинозитол-3-киназы, нашли свое широкое применение в области онкологии, и в настоящее время мало изучена роль мутаций данного гена при эндометриозе.
Цель исследования – изучить влияние глубокого инфильтративного эндометриоза на состояние овариального резерва у пациенток репродуктивного возраста, а также оценить спектр мутаций в гене PIK3CA среди женщин с инфильтративной формой наружного генитального эндометриоза.
Материалы и методы
Проведено проспективное когортное исследование, включившее 75 пациенток репродуктивного возраста, проходивших лечение на базе гинекологического отделения ФГБУ «Уральский НИИ ОММ» в период с 2019 по 2020 г. Основную группу составили 50 женщин репродуктивного возраста с глубоким инфильтративным эндометриозом, у 18 из которых это заболевание сочеталось с эндометриомами яичников. Хирургическое лечение пациенток основной группы осуществлялось лапароскопическим доступом и заключалось в максимальном иссечении эндометриоидных инфильтратов в пределах здоровых тканей малого таза и удалении эндометриом яичников путем энуклеации псевдокапсулы эндометриом с точечной прецизионной биполярной коагуляцией сосудов ложа. У всех больных, вошедших в основную группу, диагноз верифицирован гистологически.
В группу сравнения вошли 25 пациенток репродуктивного возраста, которым выполнили лапароскопическую метропластику по поводу несостоятельности рубца на матке после операции кесарева сечения за исключением пациенток с эндометриозом несостоятельного рубца на матке.
Все участники настоящего исследования подписали письменное информированное согласие на участие в нем. Предварительно протокол исследования обсудили и согласовали на локальном этическом комитете.
Проведен анализ соматического и гинекологического анамнеза, менструальной и репродуктивной функций, а также особенностей клинической картины заболевания у пациенток обеих групп.
С целью оценки состояния овариального резерва у пациенток двух групп проводилось определение уровня антимюллерова гормона (АМГ), фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и эстрадиола (Е2) в крови методом иммуноферментного анализа на 2–5-й день менструального цикла, а также подсчет количества антральных фолликулов в яичниках при трансвагинальном ультразвуковом исследовании в раннюю фолликулярную фазу.
Поиск мутаций гена PIK3CA осуществлялся в образцах тканей эндометриом яичников у пациенток с сочетанием инфильтративного эндометриоза и эндометриоидных кист яичников (n=18), а также в биоптатах здоровой ткани яичника у всех женщин основной группы (n=50) и группы сравнения (n=25). Изучали наиболее часто описанные в литературе активирующие мутации гена PIK3CA: c.1624G>A (p.E542K), c.1625A>G (p.E542G), c.1625A>T (p.E542V), c.1633G>A (p.E545K), c.1634A>G (p.E545G), c.1635G>T (p.E545D), c.1636C>G (p.Q546E), c.1636C>A (p.Q546K), c.1637A>C (p.Q546P), c.1637A>G (p.Q546R), c.3139C>T (p.H1047Y), c.3140A>T (p.H1047L), c.3140A>G (p.H1047R).
Геномная ДНК выделена из образцов тканей с использованием набора MagNA Pure LC DNA Isolation Kit I (Roche Diagnostics, Швейцария) с помощью MagNA Pure LC 2.0 Instrument (Roche Diagnostics, Швейцария). В дальнейшем проведены этапы подготовки проб перед NGS (next-generation sequencing – высокопроизводительное параллельное секвенирование) и собственно NGS на секвенаторе MiSeq (Ilumina, США) в соответствии со стандартными протоколами. Анализ качества полученных данных проводили с помощью программных обеспечений DNA Sequence Assembler (Heracle BioSoft S.R.L., Румыния) и BWA-0.7.13 (Li H., Durbin R., Великобритания). Выравнивание на геном человека, а также сборку последовательности из прочтений осуществляли с использованием программы BLAST (National Library of Medicine, США). Анализ подготовленных данных проводили с помощью программного обеспечения MEGA v.7.0 (Япония).
Статистическую обработку данных осуществляли с использованием пакета прикладных программ, Exсel, SPSS Statistics 22.0. Для показателей, характеризующих качественные признаки, указывали абсолютное значение и относительную величину в процентах, при проверке статистических гипотез об отсутствии межгрупповых различий использовали критерий Стьюдента, в остальных случаях хи-квадрат.
Результаты и обсуждение
Средний возраст пациенток сопоставим и составил 33±5,14 года в основной группе и 33±3,61 в группе сравнения (р>0,05). При исследовании антропометрических данных женщин в группах наблюдения достоверных отличий не выявлено, средний индекс массы тела пациенток основной группы – 22,27±3,73 кг/м2, группы сравнения – 23,46±3,90 кг/м2, р>0,05.
Большинство больных из основной группы (84%) имели высшее образование, что статистически значимо выше группы сравнения (52%), р=0,004. Пациентки 2 групп сравнимы по характеру сопутствующей соматической патологии. Частота курения среди женщин составила 8,0% в каждой группе, р>0,05.
Возраст менархе, продолжительность менструального цикла и продолжительность менструального кровотечения сопоставимы в группах, р>0,05. Болезненный характер менструаций наблюдался более чем у 1/2 участниц основной группы (52%), что было значимо выше, чем у пациенток группы сравнения (16%), р=0,003. Нарушение менструального цикла отмечали 16% женщин с эндометриозом и 72% с несостоятельностью рубца на матке от операции кесарева сечения (р<0,001), что объясняется характером патологии.
Средний возраст начала половой жизни также сравним в группах (р>0,05). Отсутствовали статистические различия по частоте использования комбинированных оральных контрацептивов в группах (р>0,05).
Хотя бы одни роды в анамнезе имели 24% пациенток основной группы и 100% женщин группы сравнения (р<0,001), что связано с отбором в данную группу участниц исследования с анамнезом оперативного родоразрешения. Отсутствовали значимые различия по частоте встречаемости медицинских абортов, самопроизвольных выкидышей, неразвивающихся и эктопических беременностей у пациенток обеих групп (р>0,05).
Частота бесплодия значимо выше у больных эндометриозом и составила 42% против 16% в группе сравнения (р=0,025). При этом отмечается преобладание первичного бесплодия (76%) над вторичным (24%) среди пациенток с эндометриозассоциированным бесплодием.
При оценке гинекологического анамнеза определили, что эктопия шейки матки отмечалась у 20% женщин основной группы, тогда как у пациенток группы сравнения это заболевание не выявили (р=0,017). У 12% больных инфильтративный эндометриоз сочетался с врожденными пороками развития внутренних половых органов, у пациенток группы сравнения врожденных пороков развития половых органов не отмечалось (р=0,071). Миома матки встречалась несколько чаще в основной группе (34%), чем в группе сравнения (20%), однако разница не была статистически значимой (р>0,05). Также не обнаружено достоверных различий по частоте встречаемости других гинекологических заболеваний в 2 группах.
В основной группе 22% пациенток перенесли хирургическое лечение эндометриом яичников в анамнезе в среднем 4,5±1,07 года назад. Хирургическое иссечение очагов эндометриоза испытали 12% женщин основной группы в среднем 2,7±1,43 года назад. При оценке анамнеза других гинекологических операций значимых различий в 2 группах не выявлено.
Пациентки с наличием глубокого инфильтративного эндометриоза чаще страдали хронической тазовой болью (82%), чем пациентки группы сравнения (16%); р<0,001. Диспареуния также отмечалась чаще в основной группе (30%), чем в группе сравнения (8%); р=0,032. Дисхезию и дизурию обнаружили у 4% пациенток основной группы, у женщин из группы сравнения данных симптомов не наблюдалось (р>0,05).
При оценке состояния овариального резерва у пациенток 2 групп выявили, что уровень АМГ у больных с инфильтративной формой наружного генитального эндометриоза составил 2,6±2,2 нг/мл, тогда как в группе сравнения – 3,6±3,5 нг/мл, однако разница не достигла статистической значимости (р>0,05). У пациенток раннего репродуктивного возраста (до 35 лет) разница в среднем уровне АМГ между двумя группами была более выраженной и составила 1,5 нг/мл (2,8±2,1 нг/мл в основной группе, 4,3±4,0 нг/мл в группе сравнения), однако статистической значимости также не достигла (р>0,05). Стоит отметить, что не выявили статистически значимой разницы в уровне АМГ у пациенток с инфильтративной формой наружного генитального эндометриоза, сочетающегося с эндометриомами яичников (2,4±1,9 нг/мл) и не объединенного с поражением яичников (2,7±2,4 нг/мл); р>0,05.
Средний уровень ФСГ достоверно не отличался у пациенток 2 групп, составив 6,8±4,2 мМЕ/мл в основной группе и 7,6±10,3 мМЕ/мл в группе сравнения (р>0,05). При исключении женщин позднего репродуктивного возраста (старше 35 лет) отмечалось некоторое преобладание среднего уровня ФСГ в основной группе (6,8±4,3 мМЕ/мл), чем в группе сравнения (4,9±3,4 мМЕ/мл), однако разница не была статистически значимой. Также не обнаружено статистически значимых различий по среднему уровню E2 в крови между основной группой (148,8±128,8 пг/мл) и группой сравнения (183,4±125,4 пг/мл); р>0,05, хотя и обращает на себя внимание более низкий его уровень в основной группе.
Количество антральных фолликулов по данным трансвагинального ультразвукового исследования значительно ниже в основной группе (8,5±4,5), чем в группе сравнения (12,2±4,1); р=0,001. Стоит отметить, что эта разница являлась статистически значимой как для пациенток с наличием эндометриом яичников (6,0±4,2; р<0,001), так и для женщин без него (9,8±4,2; р=0,04). Данные, отражающие состояние овариального резерва у пациенток 2 групп, представлены в табл. 1.
Таблица 1. Состояние овариального резерва у пациенток групп наблюдения / Table 1. Status of ovarian reserve in patients of the observation groups | |||
Показатель | Основная группа (n=50) | Группа сравнения (n=25) | р |
АМГ, нг/мл | 2,6±2,2 | 3,6±3,5 | 0,25 |
ФСГ, мМЕ/мл | 6,8±4,2 | 7,6±10,3 | 0,72 |
E2, пг/мл | 148,8±128,8 | 183,4±125,4 | 0,28 |
Количество антральных фолликулов | 8,5±4,5 | 12,2±4,1 | 0,001* |
Примечание. Результаты представлены в виде среднего значения и стандартного отклонения (M±s); *данные статистически значимы. | |||
Полученные результаты свидетельствуют о снижении овариального резерва у пациенток репродуктивного возраста с инфильтративной формой наружного генитального эндометриоза независимо от наличия эндометриоидного поражения яичников. Механизм снижения овариального резерва при эндометриозе, особенно при отсутствии видимого поражения ткани яичников, до конца не изучен. В последние годы активно исследуется роль регуляторов апоптоза в уменьшении овариального резерва при эндометриозе.
Недавно разработанный K. Kawamura и соавт. (2013 г.) метод in vitro активации первичных фолликулов у пациенток с первичной недостаточностью яичников привлек внимание к роли антиапоптотического киназного сигнального пути PI3K/AKT/mTOR в регуляции овариального резерва [11].
Сигнальный путь PI3K имеет большое значение для активации примордиальных фолликулов, что подчеркивается в исследованиях на трансгенных животных [12].
В своей работе A. Takeuchi и соавт. (2019 г.) продемонстрировали, что при эндометриозе доля примордиальных фолликулов снижена, а доля первичных, вторичных, антральных и растущих фолликулов увеличена по сравнению с контрольной группой по данным гистологического исследования ткани яичников. При этом показано, что при эндометриозе происходит активация сигнального пути PI3K/AKT/mTOR согласно результату иммуногистохимического исследования. Введение ингибитора AS101 сигнального пути PI3K/AKT/mTOR восстанавливало долю примордиальных фолликулов в мышиной модели эндометриоза до уровня контрольной группы. Данные результаты свидетельствуют о значительной роли активированного при эндометриозе сигнального пути PI3K/AKT/mTOR в преждевременном истощении пула примордиальных фолликулов и снижении овариального резерва у пациенток с эндометриозом [13].
В настоящее время описана роль мутаций гена PIK3CA в патогенезе рака молочной железы, эндометрия, шейки матки, толстого кишечника, легкого, яичников [14].
Атипичный эндометриоз яичников перерождается в эндометриоидную или светлоклеточную карциному в 15–32% случаев. Мутации в экзонах 10 (9) и 21 (20) гена PIK3CA выявляются в 20% эндометриоидных и светлоклеточных карцином яичников и являются неблагоприятным прогностическим фактором [15].
В последние годы появляются публикации исследований на тему роли мутаций онкогенов в патогенезе неонкологических заболеваний, в том числе эндометриоза [16, 17].
M. Anglesio и соавт. (2017 г.) проводили секвенирование экзома на наличие соматических мутаций у больных инфильтративным эндометриозом, который имеет наименьший риск малигнизации. Секвенирование экзома выявило соматические мутации у 19 (79%) из 24 пациенток. У 5 пациенток имелись известные мутации онкогенов PIK3CA, ARID1A, KRAS или PPP2R1A [18].
V. Lac и соавт. (2019 г.) в многоцентровом ретроспективном исследовании определяли наличие мутаций онкогенов, задействованных в сигнальных путях MAPK/RAS и PI3K/AKT/mTOR, в очагах послеоперационного эндометриоза передней брюшной стенки (n=40) и очагах глубокого инфильтративного эндометриоза (n=36) с применением секвенирования ДНК нового поколения, капельной полимеразной цепной реакции и иммуногистохимического анализа. В целом соматические мутации онкогенов выявили в 11 (27,5%) случаях из 40 послеоперационного эндометриоза и в 13 (36,1%) случаях из 36 глубокого инфильтративного эндометриоза, включая точечные мутации в KRAS, ERBB2, PIK3CA и CTNNB1. Не определено статистически значимых различий в частоте обнаруживаемых соматических мутаций между послеоперационным и глубоким инфильтративным эндометриозом (р>0,05) [19].
Нами выделены и проанализированы участки ДНК 10 (9) экзона (1540–1664 последовательности нуклеотидов, 514–554 аминокислоты) и 21 (20) экзона (3030–3185 последовательности нуклеотидов, 1011–1061 аминокислоты) гена PIK3CA по прямой и обратной последовательностям. Среднее количество прочтений по прямой и обратной последовательностям участков ДНК составило 1629,4±340,5, что соответствует хорошему качеству прочтений (рис. 1, 2).
Рис. 1. Оценка качества прочтения прямой (а) и обратной (b) последовательностей ДНК 10-го экзона (1540–1664 п.н.) и части 21-го экзона (3030–3185 п.н.) гена PIK3CA. / Fig. 1. Assessment of the quality of reading the forward (а) and reverse (b) DNA sequences of exon 10 (1540–1664 bp) and part of exon 21 (3030–3185 bp) of the PIK3CA gene.
Рис. 2. Базовое содержание прямой (а) и обратной (b) последовательностей ДНК 10-го экзона (1540–1664 п.н.) и части 21-го экзона (3030–3185 п.н.) гена PIK3CA. / Fig. 2. Baseline content of the forward (a) and reverse (b) DNA sequences of exon 10 (1540–1664 bp) and part of exon 21 (3030–3185 bp) of the PIK3CA gene.
Данное исследование не выявило мутаций гена PIK3CA ни в одном из образцов тканей эндометриом яичников у пациенток с сочетанием инфильтративного эндометриоза и эндометриоидных кист яичников (n=18), а также ни в одном из биоптатов здоровой ткани яичника у участниц основной группы (n=50) и группы сравнения (n=25) методом секвенирования ДНК нового поколения.
В более раннем исследовании Y. Zou и соавт. (2018 г.) идентифицировали в общей сложности 4 (4%) соматические мутации в 3 из 101 образца эндометриомы яичника (4/101), включая KRAS p.G12V, PPP2R1A p.S256F и 2 нонсенс-мутации ARID1A (p.Q403 и p.G1926), в то время как в остальных 7 генах (BRAF, NRAS, HRAS, ERK1, ERK2, PTEN и PIK3CA) мутации не выявлены. Кроме того, не обнаружили мутаций ни в одном из 10 генов как в эутопическом эндометрии женщин без эндометриоза (n=85), так и в здоровой ткани яичника пациенток с эндометриозом (n=62) [20].
Возможно, небольшой размер выборки не позволил авторам выявить мутации в гене PIK3CA у обследованных пациенток, и необходимо проведение масштабных популяционных исследований для выявления мутаций данного гена при эндометриозе. Также активация сигнального пути PI3K/AKT/mTOR при эндометриозе может быть вызвана мутациями других генов, кодирующих белки-регуляторы сигнального пути PI3K/AKT/mTOR, такие как тирозинкиназа c-kit, протеинкиназа В (AKT), транскрипционный фактор FOXO3, фосфатаза и гомолог тензина (PTEN), мишень рапамицина млекопитающих (mTOR), что требует дальнейших исследований.
Заключение
Наличие глубокого инфильтративного эндометриоза ассоциировано со снижением овариального резерва у пациенток репродуктивного возраста независимо от наличия эндометриоидного поражения яичников.
Данное исследование не выявило известных активирующих мутаций в гене PIK3CA среди больных с инфильтративной формой наружного генитального эндометриоза.
Необходимы популяционные исследования для выявления мутаций данного гена при эндометриозе, а также исследование мутаций других генов, кодирующих белки-регуляторы антиапоптотического сигнального пути PI3K/AKT/mTOR, для выявления механизма истощения овариального резерва при инфильтративной форме наружного генитального эндометриоза.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Conflict of interests. The authors declare no conflict of interest.
Об авторах
Оксана Александровна Мелкозерова
ФГБУ «Уральский научно-исследовательский институт охраны материнства и младенчества» Минздрава России
Автор, ответственный за переписку.
Email: abolmed1@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-4090-0578
Scopus Author ID: 56358107200
ResearcherId: AAA-6978-2020
http://niiomm.ru/administratsiya-nii-omm/554-melkozerova-oksana-aleksandrovna
д-р мед. наук, зам. дир. Института по науке
Россия, 620028, Екатеринбург, ул. Репина, 1Екатерина Олеговна Окулова
ФГБУ «Уральский научно-исследовательский институт охраны материнства и младенчества» Минздрава России
Email: cat93_07@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-3035-2862
аспирант, мл. науч. сотр. отд-ния сохранения репродуктивной функции
Россия, 620028, Екатеринбург, ул. Репина, 1Анна Алексеевна Михельсон
ФГБУ «Уральский научно-исследовательский институт охраны материнства и младенчества» Минздрава России
Email: ann_lukach@list.ru
ORCID iD: 0000-0003-1709-6187
Scopus Author ID: 57211026709
ResearcherId: AAB-9373-2020
д-р мед. наук, рук. отд-ния сохранения репродуктивной функции, зав. отд-нием гинекологии
Россия, 620028, Екатеринбург, ул. Репина, 1Татьяна Борисовна Третьякова
ФГБУ «Уральский научно-исследовательский институт охраны материнства и младенчества» Минздрава России
Email: tbtretyakova@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-5715-7514
SPIN-код: 8626-2640
Scopus Author ID: 57191620822
канд. мед. наук, ст. науч. сотр. отд. биохимических методов исследования с группой генетики
Россия, 620028, Екатеринбург, ул. Репина, 1Список литературы
- Эндометриоз. Клинические рекомендации Минздрава России, 2020 [Endometrioz. Klinicheskie rekomendatsii Minzdrava Rossii, 2020 (in Russian)].
- Адамян Л.В., Салимова Д.Ф., Кондратович Л.М. Патогенетические аспекты эндометриоз-ассоциированного бесплодия. Проблемы репродукции. 2015;21(6):90-6 [Adamyan LV, Salimova DF, Kondratovich LM. Patogeneticheskie aspekty endometrioz-assotsiirovannogo besplodiia. Problemy reproduktsii. 2015;21(6):90-6 (in Russian)]. doi: 10.17116/repro201521682-88
- Башмакова Н.В., Мелкозерова О.А., Михельсон А.А., Окулова Е.О. Роль средовых факторов в патогенезе бесплодия, ассоциированного с генитальным эндометриозом (обзор литературы). Проблемы репродукции. 2019;25(5):42-8 [Bashmakova NV, Melkozerova OA, Mikhelson АА, Okulova EO. Rol sredovykh faktorov v patogeneze besplodiia, assotsiirovannogo s genitalnym endometriozom (obzor literatury). Problemy reproduktsii. 2019;25(5):42-8 (in Russian)]. doi: 10.17116/repro20192505142
- Мелкозерова О.А., Башмакова Н.В., Окулова Е.О. Генетические и эпигенетические механизмы бесплодия, ассоциированного с генитальным эндометриозом. Акушерство и гинекология. 2019;8:26-32 [Melkozerova OA, Bashmakova NV, Okulova EO. Genetic and epigenetic mechanisms of infertility associated with genital endometriosis. Оbstetrics and Gynecology. 2019;8:26-32 (in Russian)]. doi: 10.18565/aig.2019.8.26-32
- Barnett R, Banks N, Decherney AH. Endometriosis and Fertility Preservation. Clin Obstet Gynecol. 2017;60(3):517-23. doi: 10.1097/GRF.0000000000000311
- Hsueh AJ. Fertility: the role of mTOR signaling and KIT ligand. Curr Biol. 2014;24(21):R1040-2. doi: 10.1016/j.cub.2014.09.033
- Ashrafi M, Arabipoor A, Hemat M, Salman-Yazdi R. The impact of the localisation of endometriosis lesions on ovarian reserve and assisted reproduction techniques outcomes. J Obstet Gynaecol. 2019;39(1):91-7. doi: 10.1080/01443615.2018.1465898
- Romanski PA, Brady PC, Farland LV, et al. The effect of endometriosis on the antimüllerian hormone level in the infertile population. J Assist Reprod Genet. 2019;36(6):1179-84. doi: 10.1007/s10815-019-01450-9
- Kasapoglu I, Ata B, Uyaniklar O, et al. Endometrioma-related reduction in ovarian reserve (ERROR): a prospective longitudinal study. Fertil Steril. 2018;110(1):122-7. doi: 10.1016/j.fertnstert.2018.03.015
- Garavaglia E, Sala C, Taccagni G, et al. Fertility Preservation in Endometriosis Patients: Anti-Müllerian Hormone Is a Reliable Marker of the Ovarian Follicle Density. Front Surg. 2017;4:40. doi: 10.3389/fsurg.2017.00040
- Kawamura K, Cheng Y, Suzuki N, et al. Hippo signaling disruption and Akt stimulation of ovarian follicles for infertility treatment. Proc Natl Acad Sci USA. 2013;110(43):17474-9. doi: 10.1073/pnas.1312830110
- Rehnitz J, Alcoba DD, Brum IS, et al. FMR1 and AKT/mTOR signalling pathways: potential functional interactions controlling folliculogenesis in human granulosa cells. Reprod Biomed Online. 2017;35(5):485-93. doi: 10.1016/j.rbmo.2017.07.016
- Takeuchi A, Koga K, Satake E, et al. Endometriosis triggers excessive activation of primordial follicles via PI3K-PTEN-Akt-Foxo3 pathway. J Clin Endocrinol Metab. 2019;104(11):5547-54. doi: 10.1210/jc.2019-00281
- Alqahtani A, Ayesh HSK, Halawani H. PIK3CA Gene Mutations in Solid Malignancies: Association with Clinicopathological Parameters and Prognosis. Cancers (Basel). 2019;12(1):93. doi: 10.3390/cancers12010093
- Su YF, Tsai EM, Chen CC, et al. Targeted sequencing of a specific gene panel detects a high frequency of ARID1A and PIK3CA mutations in ovarian clear cell carcinoma. Clin Chim Acta. 2019;494:1-7. doi: 10.1016/j.cca.2019.03.003
- Adashek JJ, Kato S, Lippman SM, Kurzrock R. The paradox of cancer genes in non-malignant conditions: implications for precision medicine. Genome Med. 2020;12(1):16. doi: 10.1186/s13073-020-0714-y
- Adewuyi EO, Sapkota Y, Auta A, et al. Shared Molecular Genetic Mechanisms Underlie Endometriosis and Migraine Comorbidity. Genes. 2020;11(3):268. doi: 10.3390/genes11030268
- Anglesio MS, Papadopoulos N, Ayhan A, et al. Cancer-Associated Mutations in Endometriosis without Cancer. N Engl J Med. 2017;376(19):1835-48. doi: 10.1056/NEJMoa1614814
- Lac V, Verhoef L, Aguirre-Hernandez R, et al. Iatrogenic endometriosis harbors somatic cancer-driver mutations. Hum Reprod. 2019;34(1):69-78. doi: 10.1093/humrep/dey332
- Zou Y, Zhou JY, Guo JB, et al. The presence of KRAS, PPP2R1A and ARID1A mutations in 101 Chinese samples with ovarian endometriosis. Mutat Res. 2018;809:1-5. doi: 10.1016/j.mrfmmm.2018.03.001
Дополнительные файлы
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).