Predicting recurrence of uterine myoma after carrying out a selective uterine arteries embolization

Full Text

Введение

Лейомиомы, или миомы, – это доброкачественные фиброзные опухоли с распространенностью 25–70% в популяции женщин репродуктивного возраста [1]. Лейомиомы в половине случаев бессимптомны, в половине – могут вызывать тазовую боль, инфертильность, обильные менструальные кровотечения (ОМК) и снижение качества жизни [2]. На современном этапе спектр лечебных мероприятий, применяемых у больных с миомой матки, достаточно широк и направлен на сохранение органа, восстановление фертильности и предупреждение рецидива роста узлов. Выбор метода лечения лейомиомы матки определяется с учетом локализации миоматозных узлов, возраста пациентки, необходимости сохранить репродуктивную функцию и ряда других факторов [3]. При этом риск рецидива роста миоматозных узлов, как правило, не является определяющим в выборе метода терапии.

С целью оценки рецидива роста лейомиомы матки после лечения различными методами американскими учеными в 2018 г. проведено беспрецедентное исследование по числу включенных пациенток (n=107 844). При оценке частоты рецидивов в первые 12 мес наименьшая частота определена для лапароскопической консервативной миомэктомии – 4,2%; за ней следовала эмболизация маточных артерий (ЭМА) – 7,0%; наибольшую частоту рецидивов показала гистероскопическая миомэктомия – 12,4% (p<0,001). А кумулятивный 5-летний риск рецидива миомы матки после заявленных методов составил 20, 24 и 33% соответственно [4].

Также имеется ряд работ, направленных на исследование факторов риска рецидива роста миоматозных узлов. Так, например, в своем метаанализе X. Ming и соавт. (2020 г.) показали, что основным фактором риска реинтервенции после миомэктомии лапароскопическим доступом является количество удаляемых миоматозных узлов более 5 [5]. Группа ученых из Китая в качестве фактора, определяющего высокий риск рецидива роста миоматозных узлов после ЭМА, определила только высокий индекс васкуляризации узла перед вмешательством [6]. Ряд исследований направлен на поиск молекулярно-генетических маркеров, определяющих риск рецидива миоматозного роста [7–9].

Предполагается, что определение доступных предикторов, позволяющих прогнозировать риск развития рецидива роста миоматозных узлов перед выбором метода терапии, позволит осуществлять консультирование и персонифицированный подход к выбору метода лечения – селективная ЭМА (с-ЭМА) или ее альтернатива.

Цель исследования – установить клинико-анамнестические предикторы рецидива роста миоматозных узлов после проведения с-ЭМА.

Материалы и методы

Проведено одноцентровое лонгитюдное ретроспективное когортное исследование, включившее 366 женщин с симптомной миомой матки после проведения с-ЭМА, за период 2013–2017 гг. в гинекологическом отделении «Клинической больницы “РЖД Медицина” г. Барнаула (КБ). У 315 пациенток после проведения с-ЭМА в течение 3 лет и более отмечались полная редукция кровотока и стойкая ремиссия (контрольная группа). В 51 наблюдении отмечалось восстановление клинических симптомов и кровотока после зарегистрированной по данным ультразвукового исследования (УЗИ) полной редукции кровотока и купирования клинической симптоматики в период более 2 лет (основная группа). Медиана (Ме) возраста пациенток контрольной группы составила 40 лет (95% доверительный интервал – 95% ДИ 39,0–41,1), основной – 42 года (95% ДИ 39,0–43,0).

В группах сравнения проведен анализ потенциальных факторов риска рецидива миомы матки после проведения с-ЭМА в выделенных параметрах: общие данные, акушерско-гинекологический анамнез, сопутствующая соматическая патология, особенности течения заболевания и методы терапевтического воздействия, проводимые ранее, перед принятием решения о выборе хирургического метода лечения.

Наряду с клинико-анамнестическими методами исследования комплекс обследования включал эхографическое обследование, допплерометрию, цветовое допплеровское картирование (ЦДК) органов малого таза, гистероскопию с раздельным диагностическим выскабливанием полости матки, кольпоскопическое и онкоцитологическое исследования шейки матки.

Всего проанализировано 103 потенциальных фактора риска. С-ЭМА проводилась по стандартной методике Сельдингера трансфеморальным доступом с помощью гидрофильных проводников и системы катетеров, позволяющих проводить как с-ЭМА, так и суперселективную ЭМА. Использовались сертифицированные биосовместимые и нерассасывающиеся калиброванные эмболизирующие микросферы Embosphere (Merit Medical Systems, Inc, USA) с диапазоном размера от 120 до 1200 мкм. Подбор определенного размера частиц определялся интервенциальным рентгенологом в зависимости от диаметра сосудов миоматозных узлов. Гидрофильная поверхность и сферическая форма микросфер Embosphere предотвращали агрегацию в просвете катетера и сосудов, а клеточно-адгезивные свойства обеспечивали полную и длительную механическую окклюзию сосудов [10].

Проведение исследования было одобрено решением локального этического комитета ФГБОУ «Алтайский государственный медицинский университет» Минздрава России, протокол №8 от 25.10.2019.

Статистические методы. Нормальность распределения вариационных рядов проводилась с помощью теста Колмогорова–Смирнова. Качественные переменные представлены в виде абсолютных значений и процентов. Сравнение пропорций качественных данных проводилось с помощью критерия χ² Пирсона или точного критерия Фишера. Количественные данные (лабораторные показатели, результаты допплерометрического исследования и др.) представлены в виде Ме, 95% ДИ и интерквартильного размаха [25 и 75-й перцентили]. Для сравнения рядов данных использовались непараметрические методы. Критический уровень значимости различий (p) определен как p<0,05. Для анализа взаимосвязи между одним качественным признаком (рецидив роста миомы матки, требующий оказания медицинской помощи) и подмножеством количественных и качественных признаков использовалась модель логистической регрессии с пошаговым выбыванием признака. Результаты оценки уравнений логистической регрессии представлены набором коэффициентов регрессии (b), достигнутыми уровнями значимости для каждого коэффициента (р), оценкой показателя согласия (Concordant) – фактической принадлежности пациента к той или иной из групп, а также результатами ROC-анализа с оценкой численного показателя площади под ROC-кривой – AUC (area under the curve), которые отражают качество модели логистической регрессии [11]. Использовался пакет статистического программного обеспечения MedCalc, версия 17.9.7 (лицензия BU556-P12YT-BBS55-YAH5M-UBE51).

Результаты

При проведении анализа установлено, что из 103 потенциальных факторов риска рецидива роста миоматозных узлов после проведения с-ЭМА статистическая значимость установлена относительно следующих параметров: индекс массы тела (ИМТ) <22,3, предшествующие ОМК, предшествующая гормональная терапия, гипертоническая болезнь, хронический цистит, диспареуния, конгломерат, включающий 2–3 миоматозных узла, локализация миоматозного узла на ребре матки. Данные признаки представлены в табл. 1 в порядке уменьшения их прогностической значимости.

 

Таблица 1. Результаты анализа по оценке значимости факторов риска развития рецидива миомы матки в зоне проведения с-ЭМА Table 1. The results of the analysis based on the significance of risk factors for the recurrences of uterine fibroids in s-UAE area
Анализируемый фактор	Контрольная группа (n=315), %	Основная группа (n=51), %	Статистические показатели
			ОШ	р	95% ДИ
ИМТ<22,3	23,2	54,9	4,03	0,0001	2,19–7,43
Предшествующие ОМК	68,6	37,8	3,56	0,0001	1,89–6,72
Любая предшествующая гормонотерапия	9,8	25,5	3,06	0,0022	1,50–6,51
Гормонотерапия улипристала ацетатом	5,1	13,7	2,97	0,0235	1,16–7,63
Гормонотерапия комбинированными гормональными контрацептивами	7,8	2,2	3,74	0,0410	1,10–13,28
Гормонотерапия аналогом гонадотропин-рилизинг-гормона	2,5	3,9	1,57	0,5774	0,32–7,59
Гипертоническая болезнь	2,2	9,8	2,58	0,0090	1,45–15,70
Локализация миоматозного узла на ребре матки	11,7	23,5	2,24	0,0025	1,11–4,81
Диспареуния	0	3,9	2,22	0,0260	1,51–∞
Хронический цистит	9,2	19,6	2,18	0,0290	1,10–5,29
Конгломерат, включающий 2–3 миоматозных узла	31,1	45,1	1,79	0,0485	1,02–3,27

 

При рассмотрении традиционных предикторов рецидива роста миоматозных узлов в группах сравнения мы не получили статистических различий. Так, например, медиана объема миоматозных узлов перед проведением с-ЭМА в группе контроля составила 136 см³ (95% ДИ 127,0–150,2) против 134 см³ (95% ДИ 111,2–165,7) в группе с рецидивом роста, что не имело достоверной разницы (р=0,4262). По данным ЦДК показатели индекса резистентности (ИР) в интранодулярных сосудах составили 0,57 и 0,58 (р=0,8783), в сосудах по периферии узлов – 0,61 и 0,059 (р=0,9891) в основной и контрольной группах соответственно.

Получению критического уровня ИМТ предшествовал анализ сопряженности различных показателей массы тела с развитием рецидива миомы матки. Определено, что медиана показателя ИМТ в контрольной группе составила 24,7 (95% ДИ 24,0–25,7), что значимо больше, чем в основной группе – Ме 22,7 (95% ДИ 21,9–23,7). При проведении ROC-анализа получен порог отсечки показателя ИМТ: ≤22,3 (AUC 0,689; 95% ДИ 0,62–0,70; p<0,0001). Под ОМК мы понимали чрезмерную менструальную кровопотерю длительностью дольше 8 дней. Несмотря на то что данный симптом был характерен для основной группы, частота развития постгеморрагической анемии была сопоставима в группах сравнения: 14 (27,5%) – в основной и 70 (22,2%) – в группе контроля (ОШ 1,32; 95% ДИ 0,68–2,59; p=0,4246). При более детальном изучении использованных методов гормонотерапии у пациенток с рецидивом миомы матки определено, что в 50% случаев женщины использовали улипристала ацетат (5 мг); 25% – аналог гонадотропин-рилизинг-гормона и 25% – комбинированные гормональные препараты.

Число влияющих факторов, представленных в табл. 1, соответствует максимально допустимому количеству анализируемых признаков (n=8) для построения модели логистической регрессии. При включении статистически значимых факторов риска в модель логистической регрессии с пошаговым выбыванием признака свою статистическую значимость сохранили 3 клинических параметра: показатель ИМТ<22,3; предшествующие ОМК и предшествующая гормональная терапия (табл. 2). При этом сочетание представленных признаков позволяет прогнозировать рецидив роста миомы матки после проведения с-ЭМА в 78,8% случаев (95% ДИ 0,76–0,83; р<0,0001).

 

Таблица 2. Результаты логит-регрессии по оценке значимости факторов риска рецидива миомы матки в зоне проведения с-ЭМА Table 2. The results of the logit-regression based on the significance of risk factors for the recurrence of uterine fibroids in s-UAE area
Переменная	Коэффициент β	p	Скорригированное ОШ
Свободный член	0,2675	–	–
ОМК (предшествующие)	1,9969	0,0095	7,3667
ИМТ<22,3	1,2225	0,0002	3,3957
Гормонотерапия (предшествующий прием улипристала ацетата и/или комбинированных гормональных контрацептивов)	0,95505	0,0095	2,5988
Процент конкордации 86,74%
Chi-squared 53,89; р<0,0001
AUC 0,79; 95% ДИ 0,76–0,83

 

В качестве клинического наблюдения предлагаем к рассмотрению два случая.

Клиническое наблюдение 1

Пациентка Г.Ю.С., 29 лет, обратилась в КБ в 2015 г. с жалобами на обильные и длительные (до 10 дней) менструальные кровотечения, часто рецидивирующий цистит, диспареунию, тянущие боли внизу живота и области поясницы за 7–10 дней до начала месячных.

Объективно: пациентка нормостенического телосложения. Рост 170 см, масса тела 60 кг, ИМТ 20,6. Менархе с 14 лет, установились сразу, до родов цикл регулярный, через 28–30 дней по 3–4 дня. С 22 лет состоит на диспансерном учете у гинеколога с диагнозом: миома матки небольших размеров (тип 4). Лейомиома диагностирована при УЗИ, клинические симптомы заболевания отсутствовали. Беременность в анамнезе одна (в 26 лет), спонтанная, закончилась срочными родами путем кесарева сечения по причине перенашивания беременности и незрелости родовых путей. Через год после родоразрешения (27 лет) отмечает появление вышеуказанных жалоб. Участковым врачом-гинекологом рекомендована терапия улипристала ацетатом по 5 мг 1 раз в день в течение 3 мес. По окончании курса терапии отмечает уменьшение числа дней и объема менструальных выделений, снижение интенсивности болевого синдрома. Период клинической ремиссии составил 15 мес.

В 29 лет при обследовании в КБ по данным УЗИ размеры матки 82×84×101 (мм), объем 363,6 см³, локализация миоматозных узлов по задней стенке и левому ребру. Отмечается усиленная перфузия миометрия. Типы узлов: 0, 1, 6. Размеры узлов: узел типа 0 – 30×27×24 мм (объем 10,2 см³), узел типа 1 – 22×25×27 мм (объем 7,7 см³), узел типа 6 – 50×46×45 мм (объем 54,1 см³). По данным ЦДК смешанный кровоток во всех отделах узлов с ИР 0,48–0,50. Принимая во внимание клинические проявления и данные УЗИ, в 2015 г. выполнена с-ЭМА.

Контрольное УЗИ проводилось через 10 дней, 1, 6 и 12 мес – отмечались полная редукция кровотока, снижение объема матки и узлов, клинические симптомы купированы в течение 3 мес, произошли самостоятельная экспульсия узла типа 0 в течение 3-го месяца после ЭМА и транслокация узла типа 1 в узел типа 3. Размеры через 12 мес: матка 65×67×68 мм, объем 154,8 см³, узел типа 3 – 15×16×13 мм (объем 1,6 см³), узел типа 6 – 32×30×27 мм (объем 13,5 см³). По данным ЦДК кровоток интранодулярно и по периферии узлов не регистрировался.

В 2018 г. пациентка повторно обратилась в КБ с возобновившимися жалобами на обильные и длительные (до 10 дней) менструальные кровотечения, часто рецидивирующий цистит, диспареунию, тянущие боли внизу живота и области поясницы за 7–10 дней до начала месячных. По данным УЗИ: тело матки размерами 92×94×90 мм, объем 428,9 см³, локализация миоматозных узлов: по задней стенке узел типа 5 – 56×60×49 мм, объем 86,1 см³, левому ребру типа 6 – 50×49×60 мм, объем 76,8 см³. По данным ЦДК – активный кровоток во всех отделах узлов с ИР 0,42. Отмечается усиленная перфузия миометрия. Выполнена миомэктомия.

В 2019 и 2020 г. – динамическое наблюдение за пациенткой. Клинических жалоб не предъявляет. По данным УЗИ (2020 г.) тело матки размерами 62×50×48 мм, объем 82,1 см³, без патологических образований.

Вывод. В 2015 г. на этапе принятия решения о выборе метода терапии симптомной миомы матки у пациентки определялись все прогностические критерии рецидива миомы в случае выбора метода с-ЭМА: ИМТ 20,6, предшествующие ОМК и предшествующая гормональная терапия улипристала ацетатом, что прогнозировало риск рецидива на 78,8%.

Клиническое наблюдение 2

Пациентка К.Е.В., 38 лет, обратилась в КБ в 2016 г. с жалобами на регулярные обильные длительные (до 9 дней) менструальные кровотечения, частые позывы к мочеиспусканию, периодические боли ноющего характера внизу живота, снижение гемоглобина до 100 г/л.

Объективно: пациентка нормостенического телосложения. Рост 168 см, масса тела 54 кг, ИМТ 19,3. Менархе с 13 лет, установились сразу, до родов цикл регулярный, через 28–30 дней по 3–4 дня. Беременностей в анамнезе две: 1-я в 24 года, спонтанная, закончилась срочными родами без осложнений; 2-я в возрасте 27 лет, закончилась медицинским абортом в сроке 10 нед без осложнений. Через год после медицинского аборта в возрасте 28 лет выявлена миома матки небольших размеров (диаметр узлов до 15 мм), без клинической симптоматики. Проводилось динамическое наблюдение. С целью контрацепции принимала в течение последних 7 лет комбинированные гормональные контрацептивы, на фоне приема отмечался постепенный рост узлов, в течение последних 6 мес регистрируется появление вышеуказанных жалоб с постепенным ухудшением. По УЗИ гениталий: тело матки размерами 89×78×101 мм, объемом 366,6 см³, по задней стенке узел 2–5-го типа по FIGO 65×70×58 мм, объем 138 см³, с активным кровотоком по всему срезу с ИР 0,53. После дообследования и исключения противопоказаний пациентке в 2016 г. проведена с-ЭМА.

В течение 2 лет проводилось динамическое наблюдение, по данным УЗИ гениталий в 2018 г. – тело матки размерами 67×70×62, объемом 152 см³, по задней стенке узел типа 4 размером 24×24×28 мм, объемом 8,4 см³, без кровотока при ЦДК, с кальцинированной капсулой. Клинические симптомы купированы в течение 2 мес. Пациентка обратилась в КБ в 2020 г. в связи с рецидивом клинических симптомов (ОМК, боли внизу живота). По данным УЗИ гениталий – тело матки размерами 88×69×82 мм, объемом 260,4 см³, по задней стенке узел 2–5-го типа по FIGO размерами 40×39×58 мм, объемом 47,3 см³, с активным кровотоком по всему срезу с ИР 0,38. Проведено оперативное лечение в объеме миомэктомии (экспресс-биопсия и окончательное патологоанатомическое исследование – пролиферирующая лейомиома). При динамическом наблюдении в течение года клинических симптомов не отмечено, по данным УЗИ гениталий от 2021 г. – тело матки размерами 52×60×54 мм, объемом 91 см³, без патологических образований в структуре.

Вывод. В 2016 г. на этапе принятия решения о выборе метода терапии симптомной миомы матки у пациентки определялись все прогностические критерии рецидива миомы матки в случае выбора метода с-ЭМА: ИМТ 19,7, предшествующие ОМК и предшествующая гормональная терапия комбинированными гормональными контрацептивами, что прогнозировало риск рецидива на 78,8%.

Обсуждение

Задача нашего исследования заключалась в том, чтобы на достаточном клиническом материале определить критерии, позволяющие практическому врачу акушеру-гинекологу без дополнительных высокотехнологичных методов исследования и экономических затрат выделить когорту пациенток, которым требуется дополнительное консультирование и, возможно, дообследование перед выбором хирургического метода лечения миомы матки. Несмотря на высокую теоретическую информативность, ряд методов прогнозирования рецидива миомы матки, основанных на предоперационном генетическом тестировании пациентов, трудоемок и малодоступен [12–14]. Результаты работ патоморфологов, свидетельствующие о наличии специфических маркеров миоматозного роста в материале после гистерэктомий, лишь подтверждают правильность клинического выбора метода лечения миомы матки и не могут служить аргументом, определяющим тактику на предоперационном этапе [15, 16].

С другой стороны, существует ряд работ, предлагающих модели прогнозирования и описывающих клинический статус пациентки с рецидивом роста миоматозных узлов. Интернациональная команда ученых в метаанализе (2017 г.), направленном на изучение эпидемиологии и предполагаемых факторов риска миомы матки, показали, что единственный значимый фактор риска – негроидная раса. Для подтверждения значимости дополнительно выделенных 11 факторов, включая гипертензию, ОМК и др., требуется проведение более крупных исследований [17]. Ученые из Кореи в работе, направленной на изучение эффективности процедуры с-ЭМА, определили, что только субмукозная локализация лейомиомы является статистически значимой переменной (относительный риск 7,69), определяющей терапевтический эффект [18]. В ретроспективном исследовании, объединившем 4629 пациенток после проведенной ЭМА и включившем анализ факторов риска рецидива миомы матки, показано, что предшествующая анемия, ОМК и боли в животе и тазовой области увеличивали риск повторного вмешательства [19]. При этом группа ученых из Бразилии в экспериментальном исследовании обнаружили умеренную корреляцию между экспрессией маркера Ki-67 в лейомиомах матки и выраженностью анемии, уровнем боли и кровотечением у пациенток с симптомной миомой матки. Чем выше экспрессия маркера Ki-67, тем выше интенсивность этих клинических параметров [20]. Результаты представленных выше исследований не противоречат нашим данным.

Относительно терапевтической эффективности гормонотерапии миомы матки единого мнения нет. Объясняется это неоднозначной картиной фиброза при различных лейомиомах матки после гормонального лечения [21]. В систематическом обзоре исследователей из США представлен всесторонний и критический взгляд на терапевтические методы лечения миомы матки с выводом о том, что лечение симптомной лейомиомы матки должно быть индивидуально адаптировано к симптомам пациентки, ее репродуктивным планам, возрасту и локализации лейомиомы [22].

Принимая во внимание неоднозначность и эволюцию взглядов на патогенез лейомиомы и роль биологических маркеров, определяющих рост миоматозных узлов и разрушение внеклеточного матрикса, отмечается, что основным инструментом практикующего врача акушера-гинеколога остается клиническая картина заболевания, которая и определяет тактику и метод лечебного вмешательства.

Заключение

Установление сочетания у пациентки 3 критериев (ИМТ<22,3; предшествующие ОМК; предшествующая гормональная терапия комбинированными гормональными контрацептивами и/или улипристала ацетатом) на этапе предоперационного консультирования пациенток с симптомной миомой матки предполагает отказ от проведения с-ЭМА в пользу альтернативного метода лечения.

Раскрытие информации. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. М.А. Тимченко – анализ научного материала, написание текста рукописи, составление резюме; Т.А. Кузнецова – анализ полученных данных, обзор публикаций по теме статьи; Т.И. Морозова – работа с первичной документацией, статистическая обработка данных, подготовка списка литературы; М.Г. Нико- лаева – идея проекта исследования, разработка дизайна статьи, научное редактирование статьи, одобрение в печать.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. MA Timchenko – analysis of scientific content, writing the text of the manuscript, preparation of the abstract; TA Kuznetsova – analysis of the data obtained, review of publications on the topic of the article; TI Morozova – processing of source documentation, statistical analysis of the data, preparation of the references; MG Nikolaeva – the concept of the study project, development of the article design, scientific editing of the article, approval for print.

Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.

Соответствие принципам этики. Протокол исследования был одобрен локальным этическим комитетом (№8 от 25.10.2019).

Ethics approval. The study was approved by the local ethics committee of (№8, 25.10.2019).

About the authors

Marina A. Timchenko

Clinical Hospital “RZD-Medicinа”

Author for correspondence.
Email: timsch@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-6299-0255
SPIN-code: 8874-6589

Gynecologist

Russian Federation, Barnaul

Tatiana A. Kuznetsova

Altai State Medical University

Email: ta.kuznecova@bk.ru
ORCID iD: 0000-0003-3229-2960
SPIN-code: 6259-0686

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Barnaul

Tatyana I. Morozova

Altai State Medical University

Email: med.morti@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-1470-5792
SPIN-code: 4776-0103

Medical Resident

Russian Federation, Barnaul

Mariya G. Nikolaeva

Altai State Medical University; Altai Branch of National Medical Research Center of Hematology

Email: nikolmg@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-9459-5698
SPIN-code: 8295-9290

D. Sci. (Med.), Prof.

Russian Federation, Barnaul; Barnaul

References

Supplementary files