Комплексная терапия аномальных маточных кровотечений у женщин с избыточной массой тела и ожирением с применением миоинозитола и D-хироинозитола в соотношении 5:1

Полный текст

Введение

Аномальные маточные кровотечения (АМК) в репродуктивном возрасте значительно влияют на здоровье женщин и встречаются с частотой до 30% случаев [1].

Традиционно АМК определяется как кровотечение свыше 80 мл в течение одного менструального цикла (МЦ) при объективном измерении [2, 3]. Однако диагноз АМК обычно основан на личном восприятии объема менструальной кровопотери и его отрицательном влиянии на повседневную жизнь: ограничение двигательной активности, повседневной деятельности, профессиональных функций и социальных взаимодействий [4, 5].

АМК бывает как при овуляторном, так и ановуляторном циклах. АМК на фоне овуляторного цикла характеризуется обильными, регулярными менструальными кровотечениями, возникающими между 21 и 32-м днями, тогда как в ановуляторных циклах обильное, часто продолжительное кровотечение происходит с интервалом 35 и более дней [6]. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что около 1/2 больных женщин не обращаются за медицинской помощью, даже если она доступна. Анемизация женщин с АМК и нарушения здоровья (усталость, вялость, одышка при физической нагрузке) значительно снижают производительность труда, нарушают нормальную повседневную жизнь и влияют на социальное и эмоциональное благополучие женщин [7, 8].

В 2011 г., признавая назревшую необходимость, Международная федерация гинекологии и акушерства (FIGO) опубликовала классификацию PALM-COEIN и клинические рекомендации с целью оказания помощи клиницистам в установлении диагноза, диагностических мероприятий и терапии АМК в репродуктивном возрасте [9]. В 2018 г. представили изменения в системе PALM-COEIN [1] но, по мнению ряда исследователей, нынешнее понимание механизмов менструальных кровотечений, а также многих патологических процессов АМК является неполным. Любой процесс, который нарушает нормальную эндокринную, паракринную или гемостатическую функции эндометрия, а также любое вмешательство в сократительную способность миометрия может вызвать АМК [7]. По мнению ряда авторов, функциональные нарушения, в том числе и овуляторная дисфункция, являются самой частой причиной АМК и составляют 76% случаев [10]. Нередко к ановуляции и нарушениям МЦ приводят синдром поликистозных яичников, метаболический синдром, избыточная масса тела (МТ), ожирение, гиперпролактинемия, заболевания щитовидной железы. Все более распространенным заболеванием, которое нарушает нормальное гормональное равновесие в эндометрии, является ожирение [11], наибольшее неблагоприятное влияние имеет висцеральное отложение жира (на талии) [12]. Превращение андростендиона, секретируемого надпочечниками, в эстрон ароматазой в жировой ткани обеспечивает важный источник дополнительного эстрогена для эндометрия [13, 14]. Это приводит к чрезмерному росту эндометрия, обусловленному эстрогенами, и часто вызывает АМК, связанные с отторжением гиперплазированного функционального слоя. Наиболее эффективным методом восстановления МЦ при ожирении является редукция МТ. Недавно показано, что комбинация инозитолов – миоинозитола (МИ) и D-хироинозитола (ДХИ) имела хорошие результаты в отношении потери МТ, увеличения частоты овуляции и наступления беременности у женщин с синдромом поликистозных яичников (ожирением, ановуляцией и гиперандрогенемией) [15]. МИ и ДХИ являются вторичными мессенджерами, передающими сигналы от рецепторов фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), лютеинизирующего гормона (ЛГ), гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) и инсулина, т.е. участвуют в регуляции действия половых гормонов и инсулина [16, 17].

Дополнительное свойство инозитолов – влияние на синтез грелина, что способствует снижению аппетита [17]. Кроме того, при пероральном применении инозитолы хорошо переносятся [18, 19] и практически не имеют побочных эффектов.

С целью изучения влияния МИ и ДХИ в соотношении 5:1 в сочетании с диетой и физическими нагрузками на регуляцию МЦ у женщин с избыточной МТ и ожирением на базе клиник Москвы, Казани и Тюмени на протяжении 2020–2021 гг. провели обсервационное описательное исследование. Под наблюдением находились 353 женщины.

Критерии включения: АМК-О (овуляторная дисфункция); избыточная МТ или ожирение; окружность талии (ОТ) более 80 см; отсутствие приема гормональных препаратов в течение 3 мес до включения в исследование; отсутствие заболеваний, требующих хирургического лечения; отсутствие заболеваний, требующих систематического приема лекарственных препаратов.

Критерии эффективности: регулярность МЦ, индекс МТ (ИМТ), ОТ, уровень глюкозы в сыворотке крови, уровень свободного тестостерона, ФСГ, ЛГ.

Всем женщинам в качестве 1-й линии терапии рекомендовали модификацию образа жизни – физические упражнения и правильное питание (на основании представленных дневников питания). В качестве нутритивной поддержки рекомендована комбинация МИ и ДХИ в соотношении 5:1 (Дикироген, производство Pizeta Pharma, номер свидетельства о государственной регистрации RU.77.99.88.003.R.003252.09.19, содержащий 1000 мг МИ и 200 мг ДХИ) по схеме: по 1 пакетику 2 раза в день после приема пищи, предварительно разбавляя пакетик в 1/2 стакана воды. В состав Дикирогена входит также 200 мкг фолиевой кислоты и 5 мг марганца в форме органической соли – марганца пидолата (в связи с тем, что фолиевая кислота и марганец являются синергистами инозитолов) [17].

При первичном обследовании и на протяжении приема комбинации МИ и ДХИ (в соотношении 5:1) у женщины оценивали: МТ, рост, ИМТ, ОТ, характеристики МЦ (длительность менструальных выделений, объем кровопотери, регулярность, продолжительность). Лабораторные методы исследования включали определение в сыворотке крови глюкозы натощак, а также на 2–5-й день МЦ – ФСГ, ЛГ, свободного тестостерона. Через 2–4 мес после первичного осмотра запланировали 2-й визит.

Статистический анализ полученных данных проводили при помощи программы IBM SPSS Statistics V.16. Оценку достоверности определяли тестом Уилкоксона для непараметрических показателей.

Результаты и обсуждение

При анализе антропометрических параметров 353 женщин с АМК установлено, что медиана (Ме) возраста пациенток составляла 31 (±5,213) год при минимальном возрасте 18 лет и максимальном 46 лет.

МТ женщин в среднем составила 83 (±12,22) кг при минимальной массе 58 кг и максимальной 138 кг. ИМТ находился в пределах 25–47,75 кг/м², в среднем 30,39 (±4,16) кг/м². ОТ составляла 90 (±12,09) см.

Избыточную МТ имели 39,66% (140) женщин, ожирение той или иной степени – 60,34% (213), ожирение 1-й степени – 39,09% (138). Абдоминально-висцеральное ожирение (ОТ>80 см) выявили у 86,97% (307) пациенток.

Средний возраст менархе 13 (±1,6) лет, минимальный возраст – 10 лет, максимальный – 21 год. На момент первичного осмотра регулярный МЦ определен у 30,88% (109) женщин, а средняя продолжительность МЦ составляла 44 (±19,51) дня. АМК были у 244 (69,12%) пациенток. Умеренными определяли свои кровянистые выделения при менструации 193 (54,67%) женщины, обильными – 87 (24,65%), скудными – 68 (19,26%), менструации отсутствовали в течение 3–6 мес у 5 (1,42%) пациенток.

Уровень глюкозы натощак в среднем составлял 5,2 (±0,76) ммоль/л, при этом минимальное значение – 3,1 ммоль/л, а максимальное – 9,8 ммоль/л.

При первичном обследовании андрогенного статуса установили, что средний уровень свободного тестостерона равен 2,20 (±2,09) пг/л. Уровни же ФСГ и ЛГ в среднем составляли 6,10±7,68 и 7±5,1 мМЕ/мл соответственно.

На 2-м визите [Ме между визитами 64 (±21,62) дня, минимум 31 и максимум 136 дней] зафиксировано изменение ИМТ и уменьшение параметра на 1,33 кг/м² – 29,06 (±4,2) кг/м² (р<0,05); табл. 1.

 

Таблица 1. Результаты сравнительного изменения МТ, ИМТ, ОТ по отношению к исходному / Table 1.Results of comparative changes in body mass, body mass index, waist circumference vs their baseline values

Визит		Изменение параметра	Wilcoxon Matched Pairs Test, p
1-й	2-й
МТ, кг
83 (±12,22)	80 (±11,98)	-3,0	0,001
ИМТ, кг/м2
30,39 (±4,16)	29,06 (±4,2)	-1,33	0,001
ОТ, см
90 (±12,09)	87,5 (±10,79)	-2,5	0,001

 

Показатели Ме МТ также статистически значимо снизились до 80 (±11,98) кг (см. табл. 1).

На 2-м визите также зафиксировали статистически значимое (р<0,05) уменьшение параметра Ме ОТ на 2,5 см – 87,5 (±10,79) см (см. табл. 1), а число пациенток с абдоминально-висцеральным ожирением уменьшилось на 7,37% до 281 (79,6%).

Ко 2-му визиту МЦ стал регулярным у 293 (83%) пациенток, а средняя продолжительность МЦ составляла 31 (±12,04) день. Характер маточных кровотечений во время менструации стал умеренным у 296 (83,9%) женщин, сохранился обильным – у 34 (9,6%), скудным – у 18 (5,1%), также отсутствовал – у 5 (1,42%) пациенток (табл. 2). Характер ациклических кровотечений статистически значимо изменился и отсутствовал ко 2-му визиту у 326 (92,4%) женщин, кровотечения стали скудными – у 14 (3,97%), умеренными – у 10 (28,35%), обильными – у 3 (0,85%) пациенток.

 

Таблица 2. Результаты сравнительного изменения параметров МЦ по отношению к исходному / Table 2. Results of comparative changes in menstrual cycle parameters vs their baseline values

Параметры МЦ	Визиты		Wilcoxon Matched Pairs Test, p
	1-й	2-й
Регулярный, n (%)	109 (30,88)	293 (83)	0,001
Средняя продолжительность, дни	44±19,51	31±12,04	0,001
Характер кровянистых выделений, %
Обильные	87 (24,65)	34 (9,6)	0,001
Умеренные	193 (54,67)	296 (83,9)	0,001
Скудные	68 (19,26)	18 (5,1)	0,001

 

При вторичном обследовании андрогенного статуса установили, что средний уровень свободного тестостерона снизился до 1,80 (±1,41) пг/л. Уровень ФСГ в среднем вырос до 6,2 (±6,5) мМЕ/мл, а уровень ЛГ снизился в среднем до 6,2 (±4,21) мМЕ/мл (рис. 1).

 

Рис. 1. Результаты сравнительного анализа лабораторных показателей содержания глюкозы натощак, свободного тестостерона, ФСГ, ЛГ в сыворотке крови. / Fig. 1. Results of a comparative analysis of serum fasting glucose, free testosterone, follicle stimulating hormone and luteinizing hormone levels.

 

Ко 2-му визиту уровень глюкозы натощак снизился на 0,3 ммоль/л и составлял в среднем 4,9±0,67 ммоль/л (см. рис. 1).

Заключение

Механизм влияния избыточной МТ, метаболического синдрома и ожирения (особенно висцерального типа) на женскую репродуктивную систему в основном связан с избыточной продукцией лептина. Лептин действует на отдельные трансмембранные рецепторы цитокинов, называемые рецепторами лептина, участвующие в следующих процессах: регуляция потребления пищи и энергетического баланса путем воздействия на центры гипоталамуса; регуляция овариального фолликулогенеза; стимуляция секреции ГнРГ из гипоталамуса, ФСГ и ЛГ из гипофиза; повышение чувствительности к инсулину путем воздействия на секрецию b-клеточного инсулина; стимуляция активного транспорта глюкозы и синтеза гликогена; регуляция метаболизма жирных кислот; регуляция многочисленных эндокринных функций, воспаления, иммунного ответа и ангиогенеза. Как повышение лептина, так и его снижение одинаково неблагоприятно влияют на репродуктивную систему, т.е. приводят к нарушению пульсирующей секреции ГнРГ с подавлением стероидогенеза яичников и нарушением ароматизации андрогенов в эстрогены в тека-клетках. Происходит нарушение репродуктивной функции. К этому прибавляются активность ароматаз в жировой ткани, образование катехолэстрогенов, в итоге – повышение риска развития рака эндометрия и рака молочной железы. Лептин – цитокин, ключевой модулятор жировой ткани. Чем больше пролиферация адипоцитов, тем интенсивнее выработка провоспалительных цитокинов, в частности продукция лептина, которая регулируется и половыми стероидами, и тестостероном. Таким образом, порочный круг: избыточная продукция андрогенов, их периферическая конверсия в клетках жировой ткани, повышение продукции лептина приводят к нарушению овуляции и репродуктивной функции. При ожирении соотношение эстрон/эстрадиол меняется в сторону повышения уровня эстрона и нарушается механизм обратной связи. Гиперэстрогенемия сенсибилизирует гонадотрофы гипофиза к ГнРГ и снижает пороговый уровень овариального эстрадиола, необходимого для начала овуляторного подъема ЛГ, поэтому наиболее часто у женщин с избыточной МТ, метаболическим синдромом, ожирением АМК имеют ановуляторный характер [20, 21]. Это наблюдалось и у обследованных пациенток – средняя продолжительность цикла составляла 44±19,51 дня. После назначения МИ и ДХИ в соотношении 5:1 было отмечено значительное укорочение МЦ до его физиологических параметров – средняя длительность сократилась до 31±12,04 дня, частота обильных кровянистых выделений уменьшилась в 2,57 раза, умеренных увеличилась в 1,62 раза, частота регулярного МЦ увеличилась в 2,69 раза. Это сопровождалось также снижением МТ (-3 кг), уменьшением ОТ (-2,5 см). Лабораторные тесты показали снижение содержания глюкозы в сыворотке крови, свободного тестостерона, увеличение ФСГ и снижение ЛГ. Результаты исследования позволяют рекомендовать женщинам с ожирением и избыточной МТ, страдающих АМК, модификацию образа жизни, включающую в себя диету, физические нагрузки, а также нутритивную поддержку комбинацией МИ и ДХИ в соотношении 5:1 (средство Дикироген).

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Conflict of interests. The authors declare no conflict of interest.

Об авторах

Алина Викторовна Соловьева

ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов»

Автор, ответственный за переписку.
Email: av_soloveva@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-6711-1563
SPIN-код: 4961-4466

д-р мед. наук, доц., доц. каф. акушерства и гинекологии с курсом перинатологии Медицинского института

Россия, Москва

Ильдар Фаридович Фаткуллин

ФГБОУ ВО «Казанский государственный медицинский университет» Минздрава России

Email: fatkullin@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-9673-9077

д-р мед. наук, проф., зав. каф. акушерства и гинекологии им. проф. В.С. Груздева

Россия, Казань

Артур Ринатович Ахметгалиев

ФГБОУ ВО «Казанский государственный медицинский университет» Минздрава России

Email: ahmetgaliev.a@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-2786-3415

канд. мед. наук, ассистент каф. акушерства и гинекологии им. проф. В.С. Груздева

Россия, Казань

Елена Александровна Винокурова

ФГБОУ ВО «Тюменский государственный медицинский университет» Минздрава России

Email: vinokurovaelena@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-6779-7566

д-р мед. наук, проф., проф. каф. акушерства и гинекологии лечебного фак-та

Россия, Тюмень

Екатерина Юрьевна Алейникова

ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов»

Email: ketall@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-1434-0386

клин. ординатор каф. акушерства и гинекологии с курсом перинатологии Медицинского института

Россия, Москва

Ольга Алексеевна Кузнецова

ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов»

Email: koa.15@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-7093-877X

канд. мед. наук, доц. каф. акушерства и гинекологии с курсом перинатологии Медицинского института

Россия, Москва

Список литературы

Дополнительные файлы