Pathophysiological aspects of pain syndrome in endometriosis: A review

Indira V. Sahautdinova; Сахаутдинова Индира Венеровна; Aida U. Hamadyanova; Хамадьянова Аида Ульфатовна; Liliana R. Gimazetdinova; Гимазетдинова Лилиана Радиковна; Elvina R. Bashirova; Баширова Эльвина Рафисовна; Batyrhan S. Fatkullin; Фаткуллин Батырхан Салаватович; Radmila R. Hamidullina; Хамидуллина Радмила Рафитовна

doi:10.26442/20795696.2022.1.201361

Pathophysiological aspects of pain syndrome in endometriosis: A review

Authors: Sahautdinova I.V.¹, Hamadyanova A.U.¹, Gimazetdinova L.R.¹, Bashirova E.R.¹, Fatkullin B.S.¹, Hamidullina R.R.¹
Affiliations:
1. Bashkir state medical university
Issue: Vol 24, No 1 (2022)
Pages: 18-23
Section: REVIEW
URL: https://gynecology.orscience.ru/2079-5831/article/view/82722
DOI: https://doi.org/10.26442/20795696.2022.1.201361
ID: 82722

Cite item

Full Text

Abstract
Full Text
About the authors
References
Supplementary files
Statistics

Abstract

Endometriosis is a chronic and debilitating disease with chronic pelvic pain and infertility. This pathology affects 1 in 10 women worldwide. Chronic pelvic pain is the main complaint of patients with endometriosis, which causes the most discomfort and has a strong impact on the quality of life. Today, the main generally accepted criterion for the severity of pain is the volume of the affected tissue, but most often it does not correspond to the real pain sensations of the patients. In this review of the literature, we have identified and compared the main pathophysiological mechanisms of the development of pain in endometriosis, which help to answer some urgent questions. We have identified 6 mechanisms that sequentially activate and reinforce each other's action, leading to the formation of persistent pain syndrome. There are still gaps in the pathophysiological mechanisms described by us, which requires additional clinical studies. A better understanding of the pathophysiology of pain in endometriosis will help improve diagnostic capabilities, as well as treatment that will be directed at each link in the pathological process.

Keywords

endometriosis, pain syndrome, chronic pelvic pain, pathophysiology, mechanisms

Full Text

Введение

Эндометриоз является хроническим заболеванием, проявляющимся хронической тазовой болью (ХТБ) и бесплодием. Эта патология зафиксирована у 1 из 10 женщин во всем мире [1]. По данным А.М. Герасимова и соавт., общее число пациенток с диагнозом «эндометриоз» составляет 17% от общего числа пациенток гинекологического профиля [2]. Удельный вес госпитализированных с эндометриозом за последние 20 лет увеличился в 2 раза. Таким образом, эндометриоз связан со значительными социальными и экономическими потерями, которые сказываются на экономике государства в виде прямых и косвенных затрат. Несмотря на это, этиология и патогенез эндометриоза до сих пор остаются плохо изученными, а терапевтические вмешательства малоэффективными.

Более 60% женщин с эндометриозом предъявляют жалобы на ХТБ, причем пациентки с эндометриозом в 13 раз чаще испытывают боль в животе в отличие от здоровых женщин [3]. Хирургическое удаление очагов эндометриоза может быть эффективным вмешательством для облегчения болевого синдрома, но хроническая боль наиболее часто сохраняется. На сегодняшний день механизмы возникновения болевого синдрома при эндометриозе малоизученны, имеются данные об отсутствии корреляции между объемом пораженной ткани и болевым синдромом [4]. Кроме того, болевой синдром часто рецидивирует в течение 12 мес после хирургического лечения, даже при отсутствии морфологических признаков заболевания [5, 6]. Таким образом, существует явное несоответствие между предположением, что боль при эндометриозе зависит исключительно от объема пораженных тканей с реальным состоянием проблемы. Пациентки с эндометриозом часто страдают сопутствующими заболеваниями, такими как синдром гиперактивного мочевого пузыря и синдром раздраженного кишечника [7]. Все эти данные наводят на мысль, что патофизиология боли при эндометриозе имеет более сложную структуру и не может быть объяснена только объемом пораженной ткани.

Этиология и патогенез эндометриоза

Эндометриоз – это патологический процесс, который характеризуется миграцией клеток эндометрия за его пределы, наиболее часто в полость таза, где они образуют участки поражения, затрагивая несколько органов. Эндометриоз является эстрогензависимым состоянием и поэтому касается женщин репродуктивного возраста [8]. Общепринятым механизмом развития эндометриоза на сегодняшний день признана теория ретроградной менструации, которая была впервые предложена в 1927 г. [9]. Она предполагает, что фрагменты эндометрия мигрируют из фаллопиевых труб в брюшную полость во время менструации. Однако ретроградная менструация встречается у 90% женщин, и лишь у 10% развивается эндометриоз [10]. Более поздние исследования также сообщают, что распространенность ретроградных менструаций не связана с наличием эндометриоза, что свидетельствует о более сложной этиологии заболевания [11, 12]. У пациенток с эндометриозом обычно наблюдаются более частые менструации, увеличение объема выделяемой крови, короткие интервалы между циклами, а также большое количество фрагментов эндометрия в брюшной полости [13]. После того как эндометрий становится эктопическим, он должен прикрепиться к ткани или органу, чтобы инициировать развитие эндометриоза. Механизмы, лежащие в основе данного процесса, остаются неясными, но считается, что иммунная дисфункция способствует формированию очагов поражения в брюшной полости [14]. При нормальной менструации клетки иммунной системы обеспечивают циклический распад клеток эндометрия в матке [15]. По такому же механизму происходит разрушение клеток эндометрия в брюшной полости у здоровых женщин, иммунный ответ характеризуется местным увеличением количества нейтрофилов, макрофагов, естественных киллеров и дендритных клеток [12, 16]. Нарушение в регуляции врожденного иммунного ответа на эктопическую ткань эндометрия играет ведущую роль в патогенезе эндометриоза.

Несмотря на то, что теория ретроградной менструации является общепринятой и широко используемой, были и другие предположения о патогенезе эндометриоза: метаплазия клеток перитонеальной ткани в эндометрий-подобные клетки, гормональный дисбаланс, резистентность к прогестерону. Понимание патогенеза эндометриоза и роли каждого механизма в нем является важной областью для дальнейших научных исследований, что позволит улучшить имеющиеся на сегодняшний день методы профилактики и лечения.

Проблемы диагностики эндометриоза

Клиническая диагностика эндометриоза представляет определенные трудности, наиболее часто пациентки жалуются на дисменорею, боль в спине и ХТБ, которая связана с заполнением мочевого пузыря или дефекацией, что может имитировать симптомы других заболеваний и приводить к ошибочному диагнозу [17]. Было проведено большое количество исследований, направленных на поиск биохимических маркеров, которые могли бы облегчить неинвазивную диагностику эндометриоза, но эти попытки не увенчались успехом [18–20]. Трансвагинальное ультразвуковое исследование рекомендуется выполнять в качестве первичной инструментальной диагностики эндометриоза, его чувствительность в среднем составляет 91% [21]. Лучшими из неинвазивных методов исследования диагностическими способностями обладает магнитно-резонансная томография (МРТ), однако обнаружение поверхностных перитонеальных очагов эндометриоза не представляется возможным ввиду недостаточной визуализирующей способности [19, 22, 23]. МРТ с чувствительность 95% удовлетворяет критериям для вагинального и ректосигмоидного эндометриоза. МРТ малого таза не рекомендуется для рутинной диагностики эндометриоза и должна проводиться с целью оценки степени глубокого инфильтративного эндометриоза с вовлечением кишечника, мочевого пузыря или мочеточника [21]. «Золотым стандартом» диагностики эндометриоза по-прежнему остается лапароскопия, которая позволяет визуально обнаружить очаг поражения и взять материал для прижизненного гистологического исследования [17]. Лапароскопия должна быть предложена в следующих ситуациях: когда для пациентки приоритетным является наступление беременности; при наличии болевого синдрома и отсутствии эффекта от консервативного лечения [21].

После подтверждения диагноза стадия и степень эндометриоза устанавливаются на основании всемирно принятой классификации, предложенной в 1979 г. Американским обществом фертильности, которая включает 4 стадии и основывается на подсчете общей площади поражения в баллах [23, 24]. Однако отмечается слабая корреляция между морфологической стадией заболевания и выраженностью болевого синдрома [25]. Расположение эктопических очагов эндометрия может сильно варьировать у разных пациенток, в основном они располагаются на брюшине, но также нередко встречаются поражения органов, включая яичники, влагалище, тонкую и толстую кишку [26]. Пациентки наиболее часто испытывают болевой синдром со стороны репродуктивных органов, но также он может исходить от органов, которые находятся в непосредственной близости, таких как кишечник и мочевой пузырь. Таким образом, у пациенток с эндометриозом может наблюдаться обширная клиническая картина, включая симптомы поражения всех органов малого таза. Важно вовремя диагностировать заболевание и не допустить устойчивой хронизации процесса.

Механизмы, лежащие в основе болевого синдрома при эндометриозе

Большинство исследований механизмов, лежащих в основе болевого синдрома при эндометриозе, были сосредоточены на морфологическом компоненте, который вызывал механическое раздражение. Морфологический компонент определенно имеет значение в механизме болевого синдрома, однако удаление участков эндометрия не во всех случаях обеспечивает его исчезновение [5]. Кроме того, практически отсутствует связь между стадией эндометриоза и силой болевых ощущений [27]. Это указывает на наличие дополнительных механизмов возникновения болевого синдрома. По данным наиболее современных исследований предполагается, что патогенез боли при эндометриозе заключается в наличии циклического кровотечения из эктопических участков эндометрия с последующим воспалением, а в дальнейшем провоспалительные реакции приводят к патологическому изменению ноцицептивных путей [28–30].

Воспаление

Распад и удаление эндометрия из матки во время менструации является гормонально регулируемым процессом, который запускается в ответ на падение концентрации эстрогена и прогестерона, данный механизм необходим для развития нового эндометрия [31]. В процесс распада вовлечено большое количество иммунных клеток, включая нейтрофилы, макрофаги и естественные киллеры, которые обеспечивают апоптоз клеток эндометрия. Во время апоптоза высвобождается большое количество продуктов распада, включая железо, активные формы кислорода, простагландины, а также молекулярные фрагменты, ассоциированные с повреждением [32]. При ретроградной менструации фрагменты эндометрия присоединяются к брюшине, где они сохраняют свою функцию, экспрессируют эстрогенные рецепторы и подвергаются циклическим воздействиям [33]. Циклическое кровотечение, которое в норме возникает в матке во время менструации, может обнаруживаться в брюшной полости, в месте локализации очагов эндометриоза [34]. Это приводит к активации иммунных реакций [32]. Иммунный ответ проявляется в виде повышения количества воспалительных цитокинов, хемокинов, факторов роста, нейтрофилов и простагландинов [35]. Из них простагландин Е2 (ПГЕ2), фактор некроза опухоли a, фактор роста нервов, интерлейкины 8 и 1b были обнаружены в больших количествах в перитонеальной жидкости пациенток с эндометриозом, которые предъявляли жалобы на ХТБ [36, 37]. Необходимо отметить, что все вышеуказанные медиаторы способны раздражать нервные окончания и являться одной из причин формирования болевого синдрома [38].

Активные формы кислорода индуцируют окислительную модификацию белков и поэтому в перитонеальной жидкости пациенток с эндометриозом были обнаружены повышенные концентрации маркеров белкового окислительного стресса [39]. Было установлено, что включение антиоксидантов (витамины Е и С) в терапию больных эндометриозом уменьшало выраженность болевых ощущений по сравнению с плацебо после 8 нед терапии, а также было зарегистрировано снижение концентрации воспалительных маркеров в перитонеальной жидкости [40]. K. Ray и соавт., а затем и K. Wright и соавт. высказали предположение, что продукты окисления белков вызывают активацию ноцицепторов и тем самым способствуют возникновению болевого синдрома при эндометриозе, однако основный механизм остается неясным [41, 42].

Таким образом, длительное воздействие провоспалительных медиаторов активирует и сенсибилизирует чувствительные нервные окончания, присутствующие в очагах эндометриоза. Циклический характер воспаления, обусловленный менструальным циклом, может усиливать болевые ощущения во время менструации, однако боль, которая не связана с циклом, также сохраняется, что говорит о вовлечении иных механизмов.

Нейроангиогенез

Болевой синдром напрямую связан с наличием сенсорных путей, а очаги эндометриоза обычно не имеют иннервации. Чтобы очаги эндометриоза могли индуцировать болевой синдром, они должны пройти процесс нейроангиогенеза. Ряд исследований показал, что, как только фрагменты эндометрия присоединяются к брюшине, они сразу же подвергаются процессу нейроангиогенеза [43]. Нейроангиогенез регулируется эстрогенами и иммунокомпетентными клетками, включая макрофаги, которые являются важным источником фактора роста эндотелия сосудов и фактора роста нервов, экспрессия которых увеличиваются при эндометриозе [44]. Макрофаги усугубляют местное воспаления, способствуя росту внематочных очагов эндометрия, так как принимают непосредственное участие в ангиогенезе, высвобождая хемокины и цитокины.

N. Tokushige и соавт. обнаружили повышенную плотность мелких немиелинизированных нервных волокон (сенсорных афферентов, симпатических и парасимпатических эфферентов) у пациенток с эндометриозом [45]. Подавляющее большинство этих волокон были идентифицированы как сенсорные афференты, которые обычно берут на себя функцию ноцицепторов и могут принимать непосредственное участие в формировании ХТБ при эндометриозе. S. McAllister и соавт. провели исследование на мышах, в котором осуществили раннее удаление очагов эндометриоза (до формирования нервных волокон) и получили регресс гиперчувствительности, что еще раз доказывает важность нейроангиогенеза в формировании ХТБ [46].

Также было высказано предположение, что дисбаланс между активацией антиноципетивных и проноцицептивных ионных каналов в нейронах очагов эндометриоза является возможным механизмом патофизиологии болевого синдрома [47]. Такой дисбаланс ионов также может лежать в основе другой висцеральной боли [48].

Нейрогенное воспаление

Воспаление брюшины в очагах локализации эндометриоза вызывает высвобождение продуктов деградации тканей, включая активные формы кислорода, ПГЕ₂, а также вызывает снижение pH, что приводит к непосредственному раздражению ноцицепторов, расположенных в очагах поражения. Возбуждение ноцицепторов приводит к дальнейшему высвобождению провоспалительных веществ, тем самым формируя «порочный круг», называемый нейрогенным воспалением [49]. Хроническую форму такое воспаление приобретает за счет постоянного вовлечения тучных клеток при активации сенсорных афферентных нервов, которые в свою очередь высвобождают фактор некроза опухоли, фактор роста нервов, ПГЕ₂, а также различные интерлейкины. В ряде других хронических заболеваний, таких как ревматоидный артрит, воспалительные заболевания кишечника и интерстициальный цистит, нейрогенное воспаление также рассматривается как один из ведущих механизмов формирования болевого синдрома [50].

Сенсибилизация периферических нейронов

Периферические сенсорные нейроны обладают высокой пластичностью, что позволяет им переходить в более сенсибилизированное состояние. В норме сенсибилизация периферических нейронов приводит к снижению болевого порога при наличии какого-либо повреждения, данный механизм обеспечивает защиту от дальнейшей травматизации тканей [51]. Однако если воспалительный процесс сохраняется длительно, как в случае эндометриоза, происходит дезадаптация к исходным сенсибилизирующим стимулам, после чего ноцицепторы могут стать хронически гиперчувствительными и болевые ощущения будут сохраняться даже после морфологического разрешения воспаления [28]. Таким образом, сенсибилизацию периферических нейронов можно рассматривать как важный компонент хронического болевого синдрома при эндометриозе.

Центральная сенсибилизация

Имеются данные о том, что хроническая гиперчувствительность периферических афферентов индуцирует изменения в сигналах центральной нервной системы, вызывая долгосрочные дефекты в процессе обработки боли [52]. Центральная сенсибилизация индуцируется и поддерживается периферической сенсибилизацией, в результате чего боль длительно сохраняется даже после разрешения патологического процесса. Этот механизм является особенно важным для эндометриоза, так как многие женщины испытывают болевые ощущения, несмотря на лечение и удаление очагов поражения [6]. Соответственно, нарушение обработки боли в центральной нервной системе может объяснить сохранение болевого синдрома у женщин после лечения эндометриоза, а также несоответствие болевых ощущений морфологическим проявлениям заболевания [53], поскольку задержка между началом болевого синдрома и диагностикой эндометриоза составляет от 8 до 12 лет [49]. Этого времени может быть достаточно для индукции центральной сенсибилизации. В эксперименте было подтверждено, что раннее удаление очагов поражения вызывает регресс боли [46]. Однако мы не нашли похожих данных, полученных при участии реальных пациентов, что требует проведения дальнейших исследований.

Межорганная сенсибилизация

Женщины с эндометриозом имеют высокий уровень коморбидности с другими хроническими заболеваниями, связанными с периферическими и центральными дефектами в обработке боли, к ним относятся фибромиалгия, головная боль, синдром гиперактивного мочевого пузыря и синдром раздраженного кишечника [7]. Имеется множество экспериментальных данных, посвященных изучению межорганной сенсибилазации органов малого таза: мочевого пузыря и толстой кишки, влагалища и толстой кишки, мочевого пузыря и матки. Есть исследования, касаемые напрямую эндометриоза, в которых показано, что аномальный рост тканей эндометрия вызывал гипералгезию влагалища у крысы, а также усиление боли в модели мочекаменной болезни и учащение мочеиспускания [54–59].

Точные механизмы возникновения межорганной сенсибилизации до сих пор остаются малоизученными, однако считается, что она становится возможной, когда висцеральные афференты сходятся в близкорасположенные участки спинного мозга, тем самым обеспечивая передачу болевых импульсов соседним клеткам [55].

Заключение

Эндометриоз по-прежнему является важной и актуальной проблемой в гинекологии, так как имеет широкую распространенность среди популяции и представляет значительные трудности для диагностики и лечения. ХТБ – основная жалоба пациенток с эндометриозом, которая доставляет наибольший дискомфорт и оказывает сильное влияние на качество жизни. На сегодняшний день основным общепринятым критерием тяжести болевого синдрома является объем пораженной ткани, но наиболее часто он не соответствует реальным болевым ощущениям пациенток. В данном обзоре литературы мы выделили и сопоставили основные патофизиологические механизмы развития болевого синдрома при эндометриозе, которые помогают ответить на некоторые актуальные вопросы. Нами были отмечены 6 механизмов, которые последовательно активируют и усиливают действие друг друга, приводя к формированию стойкого болевого синдрома. В описанных нами патофизиологических механизмах по-прежнему имеются пробелы, что требует проведения дополнительных клинических исследований. Понимание патофизиологии боли при эндометриозе поможет расширить спектр лечебных мероприятий, которые будут направлены на каждое звено патологического процесса.

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria.

Источник финансирования. Авторы декларируют об отсутствии внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи. Исследование и публикации статьи осуществлены на личные средства авторского коллектива. Оставлять ли данную формулировку авторов?

Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work. The research and publication of the article were carried out at the personal expense of the team of authors.