Anti-adhesive barriers in clinical practice: personalized patient management

Full Text

Введение

Спаечный процесс органов малого таза по-прежнему остается одной из актуальных проблем оперативной гинекологии. Подавляющее большинство оперативных вмешательств на органах брюшной полости приводит к развитию спаечного процесса, а вероятность рецидива при отсутствии предотвращающих мер колеблется от 25 до 92% [1]. Высокий уровень встречаемости спаек обусловливает высокую распространенность послеоперационных осложнений, таких как хронический болевой синдром, бесплодие, нарушение анатомо-топографического расположения органов, снижение их функциональной активности, что приводит к снижению качества жизни, а у женщин становится значимым конфаундером реализации репродуктивной функции [2, 3].

Последствия спаечного процесса экономически весьма нагрузочны для здравоохранения любой страны. Так, уровень затрат на лечение осложнений, вызванных спайками, в США составляет около 1,3 млрд дол. в год, и с каждым годом эти затраты растут [4]. Поэтому поиск эффективных методов предотвращения развития послеоперационного спаечного процесса является одной из приоритетных задач современного здравоохранения, особенно в эпоху пандемии новой коронавирусной инфекции, существенно изменившей приоритеты бюджета систем здравоохранения всего мира.

Согласно современным представлениям, спайки представляют собой высокоячеистые васкуляризированные динамичные тканевые структуры, «фиброзные тяжи», возникающие de novo в результате влияния компонентов сигнальной сети персистирующего воспаления и во многом – вследствие разбалансирования процессов заживления [2]. Через 12 ч после нарушения целостности ткани запускается процесс тканевой организации фибринового матрикса, образованного интраперитонеальной экссудацией свободного фибрина [5]. Возможными триггерами образования спаек могут быть стимулы, вызывающие клеточные пролиферацию, миграцию, дифференциацию, ангиогенез, апоптоз и локальную протекцию [3]. По литературным данным, увеличению биосинтеза коллагена и вовлечению лейкоцитов способствуют цитокины, секретируемые макрофагами и фибробластами [6, 7], а именно фактор некроза опухоли α, интерлейкин-1, фактор роста тромбоцитов, эпидермальный фактор роста, моноцитарный хемотаксический протеин 1 [8].

Роль иммунной системы в процессе спайкообразования еще полностью не изучена, однако не вызывает сомнения [9]. Значительные иммунные изменения как на системном, так и на локальном уровне способствуют развитию спаечного процесса. Доказано, что у пациенток, склонных к образованию спаек, снижается количество Т-лимфоцитов (CD3+), а количество натуральных клеток-киллеров – NК-клеток (CD16+) увеличивается [10]. Известно, что популяции Т-хелперов (CD8+) являются основными продуцентами цитокинов, и соотношение между активирующими или подавляющими воспалительную реакцию цитокинами либо трансформирующими рост клеток указывает на наличие связи регуляции экспрессии генов и формирование спаек [11]. Также, по литературным данным, плазматические клетки, несущие на поверхности СD138 (синдекан-1), участвуют в адгезиогенезе [12]. Уже 10 лет назад установлено, что СD138 непосредственно участвует в формировании межклеточных связей и блокирует инвазию клеток в коллаген. Вместе с тем доказано, что выраженность клинических симптомов спаечного процесса напрямую коррелирует с повышенной концентрацией CD138-позитивных клеток, что в дальнейшем приводит к нарушению архитектоники и увеличивает ишемию ткани [3]. Наблюдаемая тенденция к снижению абсолютного количества NK-клеток, несущих на своей поверхности маркеры CD16 и CD56, служит причиной неконтролируемого распространения спаечного процесса [13].

Кроме внутритазовых адгезий одной из ведущих проблем в гинекологии остаются внутриматочные спайки (синехии) – ВМС. В настоящее время комплекс нарушений менструальной и детородной функций женщины репродуктивного возраста, ассоциированных с адгезивным поражением полости матки, дефинирует как синдром Ашермана [14].

Впервые всему миру о посттравматическом генезе ВМС сообщил доктор H. Fritsch еще в 1894 г. [15]. Впоследствии доктор J. Asherman опубликовал серию работ, в которых достаточно подробно описал клиническую картину, ассоциированную с ВМС [16]. Выраженность ВМС варьируется от минимальной до полной облитерации полости матки и/или стенок цервикального канала за счет формирования адгезий [17].

Точная распространенность ВМС неизвестна и может быть недооценена отчасти из-за отсутствия симптомов или малосимптомности, а также наличия неясной клинической картины. К факторам риска развития ВМС относят кесарево сечение (2–3%), самопроизвольные выкидыши (5–39%), рассечение внутриматочной перегородки (6%), артифициальный аборт (6%), эмболизацию маточных артерий (14%), выскабливание полости матки (38%), гистероскопическую полипэктомию, миомэктомию (31–78%), аблацию эндометрия (36%) [17]. Установлена прямая корреляционная взаимосвязь между повторными внутриматочными вмешательствами и ростом развития ВМС [18].

Современные представления о патогенезе ВМС основаны на том, что в базальном слое, содержащем строму и железы, локальная сосудистая сеть и иммунный баланс поддерживаются за счет различных популяций иммунных клеток (NK), нейтрофилов, макрофагов и лимфоцитов (Т- или В-клетки или тучные клетки), которые в последующем обеспечивают механизмы репарации в ходе менструального цикла [19]. По классическим канонам физиологии менструация служит иллюстрацией процесса, при котором в воспалительной среде одновременно происходят два противоположных процесса – разрушение и репарация тканей. Между тем следует подчеркнуть, что в асептических условиях заживление эндометрия происходит без образования спаек [17]. Однако у некоторых женщин эти механизмы репарации нарушены, что приводит к образованию внутриматочных соединительнотканных изменений. Это связано с гипоксией, снижением неоваскуляризации и изменением экспрессии цитокинов [20].

В основе патогенеза спаечного процесса в полости матки лежит гиперактивный репаративный процесс с формированием эндометриальных фибротических изменений. Гипоксия приводит к усилению пролиферативной активности фибробластов [21]. В настоящее время доказана связь ненормальной экспрессии провоспалительных цитокинов и разрастания соединительной ткани [22]. Центральным медиатором соединительнотканных изменений является трансформирующий фактор роста β (ТФР-β), который контролирует пролиферацию и дифференцировку клеток, также способствует синтезу фибробластов и снижает экстрацеллюлярный матрикс. ТФР-β1 может секретироваться фибробластами и макрофагами и играет регулирующую роль в росте клеток, дифференцировке, миграции и апоптозе. Важную роль в формировании внутриматочных спаек играет сигнальный путь ТФР-β1/SMAD3: отмечаются значительное повышение экспрессии в плазме крови ТФР-β1 и SMAD3, снижение уровня SMAD7 [23]. Повышенный уровень ТФР-β1 регистрируется в тканях, в которых происходит неконтролируемый фиброзный процесс [24].

Целостность ультратонких морфофункциональных характеристик эндометрия может быть нарушена многими факторами, такими как хирургические вмешательства, инфекции и генетическая предрасположенность к патологическому фиброзированию [25].

Вопрос профилактики ВМС занимает одно из важных мест в современной гинекологии. В современной научной периодике представлен целый ряд публикаций, посвященных вопросам эффективности использования различных противоспаечных барьеров с целью снижения распространенности и степени тяжести спаечной болезни [22, 23].

Барьерные методы

Барьер является одним из часто используемых методов для предотвращения формирования адгезий, поскольку теоретически разделение двух противоположных сторон шероховатой поверхностью может предотвратить контакт и впоследствии снизить риск развития спайки между ними. Барьерная цель может быть достигнута с помощью двух стратегий: первая – с использованием специальных агентов, вторая – при помощи физической или механической среды.

Агенты, действующие как барьер, могут быть в твердой форме, жидкой форме или в форме геля, а компоненты включают полиэтиленоксид–натрий, экстракт на основе карбоксиметилцеллюлозы и гиалуроновой кислоты – ГК [25–29]. Самыми перспективными с точки зрения противорецидивной эффективности и безопасности в настоящее время являются антиадгезивные барьеры на основе ГК.

Известно, что на поверхности стромальных и эпителиальных клеток париетальной брюшины и эндометрия имеются рецепторы к ГК CD44 [30]. CD44 – это рецептор для ГК, интегральный клеточный гликопротеин, играющий важную роль в межклеточных взаимодействиях, клеточной адгезии и миграции. ГК, взаимодействуя с одноименными рецепторами CD44, может ингибировать функцию ТФР-β1. Активность ТФР-β1 оценивают как наиболее сильную, он признан в качестве основного стимулирующего фиброз медиатора [31]. Механизм действия ГК реализуется за счет подавления адгезии фибробластов и тромбоцитов, активности макрофагов, ингибируя образование фибрина. Помимо этого, ГК инициирует процессы репарации [31].

В нашей стране с успехом применяется противоспаечный гель на основе натриевой соли ГК и карбоксиметилцеллюлозы под торговым названием Антиадгезин.

Карбоксиметилцеллюлоза, входящая в состав геля, является производной целлюлозы, обладает устойчивым и смягчающим эффектами, не оказывает токсического, канцерогенного, эмбриотоксического эффектов*. Гель служит в качестве субстрата для фиксирования и пролонгирования действия ГК на поверхности ткани. Использование противоспаечного барьера на основе ГК способствует профилактике образований адгезий после полостных и внутриматочных операций, эффективность ГК доказана в многочисленных исследованиях [28, 32].

Персонификация менеджмента пациенток с использованием противоспаечного барьера геля Антиадгезин

Важнейшим направлением современной медицины являются персонификация и предикция. Определенным группам пациенток, имеющих высокие риски по реализации спаечной болезни, показана персонифицированная профилактика адгезивных нарушений, если им производятся:

• оперативные вмешательства на придатках матки вне зависимости от доступа (лапароскопия/лапаротомия – LS/LT);
• хирургическое лечение инфильтративных форм эндометриоза LS/LT-доступом;
• миомэктомия LS/LT-доступом;
• внутриматочные манипуляции (рассечение адгезий, полипэктомия, миомэктомия гистероскопическим путем, резекции кистозных форм аденомиоза, диагностическое выскабливание стенок полости матки с целью биопсии эндометрия).

Заключение

Несмотря на интенсивный прогресс малоинвазивных технологий, позволивших минимизировать травматичность оперативных вмешательств, использование в рутинной практике современных средств и способов, направленных на профилактику спаечного процесса, нельзя считать достаточным. В этой связи особое значение приобретают исследования прикладного характера, направленные на оценку эффективности патогенетически обоснованной терапии и профилактики рецидивов внутритазовых и внутриматочных адгезий. Несмотря на многочисленные разноплановые исследования, проблема профилактики спаечного процесса органов малого таза далека от окончательного решения, остается открытой и требует дальнейших исследований. Использование противоспаечных барьеров на основе ГК является одним из обоснованных путей снижения риска образования послеоперационных спаек в гинекологической практике.

Раскрытие информации. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.

 

* Справочник лекарств РЛС. Антиадгезин гель противоспаечный рассасывающийся стерильный. 2021. Режим доступа: http://www.rlsnet.ru/pcr_tn_id_81752.htm. Ссылка активна на 29.10.2021.

About the authors

Mekan R. Orazov

People’s Friendship University of Russia (RUDN University)

Email: omekan@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-1767-5536

D. Sci. (Med.), Prof.

Russian Federation, Moscow

Viktor E. Radzinsky

People’s Friendship University of Russia (RUDN University)

Email: radzinsky@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-4956-0466

D. Sci. (Med.), Prof., Corr. Memb. RAS

Russian Federation, Moscow

Marina B. Khamoshina

People’s Friendship University of Russia (RUDN University)

Email: khamoshina@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-1940-4534

D. Sci. (Med.), Prof.

Russian Federation, Moscow

Liudmila M. Mikhaleva

Avtsyn Research Institute of Human Morphology

Author for correspondence.
Email: mikhalevam@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-2052-914X

D. Sci. (Med.), Prof.

Russian Federation, Moscow

Sevinc Ya. Ismailzade

People’s Friendship University of Russia (RUDN University)

Email: sevka_monika@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-7428-0469

Graduate Student

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files