Insufficient fetal growth: fetal growth restriction or small for gestational age fetus? The difference between these conditions, what is known about diagnosis, prevention and treatment: A review

Full Text

Введение

Рост плода – интегральный показатель его общего состояния. Именно поэтому отклонения от нормативных показателей могут оказаться проявлением многих патологических процессов, а также служить независимым фактором риска неблагоприятного завершения беременности. Размеры плода определяют путем ультразвуковой оценки окружности и бипариетального размера головы, окружности живота, длины бедренной кости и/или выведения предполагаемой массы плода, рассчитанной по различным формулам [1]. Плод считается маловесным для данного гестационного срока, если его предполагаемая масса по данным ультразвукового исследования (УЗИ) ниже 10-го перцентиля. В отличие от истинной задержки роста плода (ЗРП) для маловесных плодов нет такой четкой связи с неблагоприятными перинатальными исходами и отдаленными последствиями. Во многих случаях малая масса при рождении является характерной для данной этнической группы, региона проживания или просто наследственной особенностью. А вот дети, которые родились с истинной задержкой роста, во взрослом состоянии чаще страдают ишемической болезнью сердца, артериальной гипертензией, сахарным диабетом, синдромом инсулинорезистентности или синдромом Х [2].

Фетометрия

Различить задержку роста и маловесность плода для данного срока гестации при предполагаемой массе ниже 10-го перцентиля мы можем при динамической оценке роста плода и по показателям допплерометрии. Важным критерием является низкая скорость прибавки массы тела. Этот показатель мы можем оценить только в динамике между последовательными УЗИ, где разница в окружности живота или, чаще, предполагаемой массы плода составляет более 50 перцентилей [3]. Существуют и индивидуальные таблицы роста, которые корректируются с учетом индекса массы тела матери, ее возраста, паритета родов, этнической принадлежности, а также пола плода [1]. Важно отметить, что слишком частые динамические фетометрии могут приводить к ложному выводу об отсутствии роста. Оптимальным промежутком между двумя исследованиями с оценкой роста плода являются 2 нед [4, 5].

Допплерометрия

Один из основных критериев диагностики задержки роста плода – допплерометрия, поскольку данное исследование указывает на непосредственные нарушения в маточно- плацентарном кровотоке. Отсутствие физиологической трансформации маточных артерий из высокорезистентных сосудов в низкорезистентные выражается в неадекватной трофобластической инвазии спиральных артерий. Проявлением нарушения трансформации служит сохранение высокого пульсационного индекса в маточных артериях (выше 95-го перцентиля), что может быть ранним маркером плацентарной недостаточности и при нормальном кровотоке в артерии пуповины требует динамического контроля [6].

Постепенное увеличение пульсационного индекса в артерии пуповины за счет снижения диастолического компонента соответствует прогрессирующему уменьшению площади поверхности плаценты, необходимой для обмена газов и питательными веществами, развитию недостаточности сосудов плаценты. По мере прогрессирования патологического процесса снижается диастолический компонент кровотока, что в терминальной стадии приводит к полному отсутствию диастолического кровотока в артерии пуповины (т.е. кровь движется в сторону плаценты только в систолу) или даже к обратному току крови в диастолу (нулевой/реверсный диастолический кровоток в артерии пуповины) [7]. Снижение пульсационного индекса в средней мозговой артерии плода происходит в результате расширения сосудов, что является ответной гемодинамической реакцией на гипоксию плода. Кроме того, происходит перераспределение кровотока в пользу коронарных артерий и надпочечников [8]. Изменение скорости тока крови в венозном протоке связано, вероятно, с повышением притока крови к сердцу как попытка компенсации крайней нехватки кислорода. Возможно, нулевой и реверсный кровоток в венозном протоке ассоциированы с высоким сосудистым сопротивлением плаценты и/или прямым влиянием ацидемии плода и на функцию клеток миокарда. Изменения в профиле кровотока в венозном протоке, как правило, расценивают как критические нарушения кровотока. Сочетания малой массы для срока и нарушения кровотока в пуповине по данным допплерометрии достаточно для постановки диагноза ЗРП.

Биохимические маркеры

Биохимические плацентарные маркеры играют одну из ведущих ролей при первом скрининге, когда они помогают определить риски преэклампсии (ПЭ) и ЗРП во время беременности. Сывороточный ассоциированный с беременностью белок А (PAPP-A), плацентарный фактор роста (PlGF) продуцируются трофобластом, и их сниженная концентрация в сыворотке крови матери отражает нарушение процесса плацентации. Также интересным и перспективным маркером считается определение соотношения растворимой fms-подобной тирозинкиназы-1 (sFlt-1) и PlGF. Этот показатель изменяется незадолго до развития ПЭ и может использоваться для дифференциальной диагностики ПЭ и других состояний. Соотношение <38 исключает развитие ПЭ в течение 7 дней. При сроке беременности меньше 34 нед sFlt-1/PlGF>85, а при сроке больше 34 нед соотношение sFlt-1/PlGF>110 указывает, наоборот, на высокую вероятность развития ПЭ. Однако данный метод малодоступен, и указанные показатели меняются в зависимости от лаборатории [9, 10]. Более того, ряд исследований демонстрирует, что sFlt-1/PlGF можно использовать в качестве дифференциальной диагностики между маловесным плодом и ЗРП [11], но в связи с тем, что в настоящее время отсутствуют убедительные интервенционные клинические испытания, мы не можем рекомендовать этот тест как дополнение к УЗИ.

Определение

Таким образом, ЗРП – это сочетание предполагаемой массы плода/окружности живота ниже 10-го перцентиля с маловодием, патологическим кровотоком в артерии пуповины по данным допплерометрии и/или низкой скорости прибавки массы тела и/или предполагаемая масса плода ниже 3-го перцентиля [1, 4].

В одном из исследований, включавшем 1116 плодов с предполагаемой массой меньше 10-го перцентиля, все зарегистрированные 8 летальных исходов наступили среди 826 плодов с предполагаемой массой меньше 3-го перцентиля, т.е. плоды, масса которых находится в границах от 3 до 10-го перцентилей, требуют только динамического контроля, и при нормальных показателях допплерометрии и отсутствии маловодия беременность можно пролонгировать до доношенного срока. При массе же менее 3-го перцентиля с высокой долей вероятности встанет вопрос о досрочном родоразрешении [12].

Маловодие является одним из осложнений ЗРП. Предлагаемый механизм развития маловодия заключается в снижении выделяемой плодом мочи из-за вызванного гипоксией перераспределения кровотока в пользу жизненно важных органов [13]. Маловодие в сочетании с предполагаемой массой плода меньше 3-го перцентиля в значительной степени повышает риски наступления неблагоприятного исхода [12]. Значительная доля (примерно от 15 до 80%) плодов с задержкой роста не имеют малого количества околоплодных вод. Связь маловодия с плацентарной недостаточностью мы можем предполагать, лишь когда убедимся, что у пациентки нет преждевременного разрыва плодных оболочек и врожденных пороков развития мочеполовой системы [14].

Биофизический профиль

Помимо допплерометрии и оценки динамики роста плода для оценки функционального состояния ранее широко использовали биофизический профиль плода. В комплексную оценку биофизического профиля входят общая оценка тонуса плода, его шевелений, дыхательных движений, объема околоплодных вод и реактивности сердечного ритма [1]. Снижение двигательной активности плода в сочетании с изменениями кровотока в венозном протоке может свидетельствовать о наличии ацидоза. Однако в настоящее время этот метод используют реже в силу его длительности и плохой воспроизводимости. Соответственно, оценку биофизического профиля плода можно рассматривать лишь в качестве дополнения к допплерометрическому методу.

Двигательная активность плода – очень важный показатель его состояния. Уменьшение числа шевелений плода, особенно при наличии ЗРП, требует немедленного обращения к врачу и оценки кардиотокографии (КТГ) и допплерометрических показателей. Пациенткам с ЗРП обязательно следует рекомендовать контроль шевелений плода и ведение дневника.

Компьютерный анализ КТГ, в отличие от традиционного нестрессового теста, позволяет оценивать такой параметр сердечного ритма плода, как кратковременная вариабельность (Short term variation, STV). Этот показатель с высокой степенью достоверности может прогнозировать ацидемию плода во время беременности, связанную с хронической плацентарной недостаточностью. Кроме того, STV можно оценивать с 26 нед, в то время как нестрессовый тест легитимен только с 32–33 нед беременности. Было показано, что STV менее 3,5 у плодов с ЗРП прогнозирует ацидоз при рождении со специфичностью 86%, при этом негативная прогностическая ценность составила 79% [15]. Пороговые значения STV для разных сроков беременности неодинаковы. В 26–28+6 нед таким значением будет STV>2,6 мс, в 29–31+6 нед STV>3,0 мс, в 32–33+6 нед беременности STV>3,5 мс, на сроках гестации ≥34 нед STV>4,5 мс [4].

Этиология

ЗРП – состояние, которое развивается примерно у 5–10% беременных [16]. Причины, приводящие к ЗРП, можно объединить в 4 группы: плацентарные, материнские, плодовые, генетические. Все они в конечном счете заканчиваются снижением маточно-плацентарной перфузии и нарушают питание плода [17, 18]. Маточно-плацентарные факторы: плацентарная недостаточность с неполноценной инвазией трофобласта, оболочечное прикрепление пуповины, опухоли, инфаркты и отслойка плаценты. К материнским факторам можно отнести артериальную гипертензию во время беременности, злоупотребление алкоголем, наркотиками, курение, употребление препаратов с эмбрио-/фетотоксическим действием (например, использование β-блокаторов в качестве антигипертензивной терапии во время беременности может привести к ЗРП (относительный риск 1,36, 95% доверительный интервал 1,02–1,82) [19], материнский возраст старше 35 лет, нарушение жирового обмена или дефицит массы тела, низкий социально-экономический статус беременной. Кроме того, можно отдельно выделить гипоксемию матери в результате хронических респираторных заболеваний, хронической артериальной гипертензии, сахарного диабета с сосудистыми осложнениями, цианотических пороков сердца, гематологических заболеваний, системной красной волчанки и антифосфолипидного синдрома. Получены данные о том, что перенесенная во время беременности коронавирусная инфекция в 10% случаев может привести к задержке роста плода [20]. Однако данные о перинатальных исходах в результате инфекции, приобретенной на ранних сроках беременности, ограничены, и любое состояние, приводящее к длительной гипоксемии матери, подвергает плод риску задержки роста. Возможные плодовые факторы: внутриутробные инфекции (цитомегаловирусная, токсоплазмоз, краснуха, ветряная оспа), хромосомные аномалии и врожденные пороки развития, многоплодная беременность [17].

Классификация

Раньше в России широко использовалась терминология симметричной и асимметричной формы ЗРП. Симметричная характеризовалась пропорциональным уменьшением всех фетометрических показателей (головки, живота, длины бедра) и была ассоциирована преимущественно с наследственными и хромосомными нарушениями. При асимметричной форме размеры головки и бедра оставались нормальными, но отмечалось отставание размеров живота, и такая форма была, как правило, обусловлена плацентарной недостаточностью [21]. Сейчас использование этой терминологии не рекомендовано, поскольку она не дает дополнительной информации относительно прогноза.

При оценке соответствия размеров плода нормативам нужно для начала определиться, какие номограммы использовать в качестве ориентира. В нашей стране наибольшее распространение получили номограммы, разработанные под руководством В.Н. Демидова (1981), а также М.В. Медведева и соавт. (1988). На основании результатов фетометрии степень ЗРП определялась в соответствии со степенью тяжести плацентарной недостаточности: 1-я степень – задержка роста плода на 2 нед, 2-я – задержка на 3–4 нед, 3-я – задержка более чем на 4 нед [22]. Из нормативных показателей, разработанных зарубежными исследователями и наиболее часто включаемых в акушерские программы ультразвуковых диагностических приборов, хорошо известны нормативы F. Hadlock и соавт. (1984).

В настоящее время большинство авторов отдает предпочтение критериям Delphi, которые отражены и в российских клинических рекомендациях 2021 г. по недостаточному росту плода [4]. Данный протокол определяет 2 формы ЗРП, раннюю и позднюю, до и после 32 нед соответственно. Формы различаются между собой как по клинической картине, так и по ультразвуковым и патологическим признакам [1]. Стоит упомянуть и многоцентровой многонациональный демографический проект The International Fetal and Newborn Growth Consortium for the 21st Century (INTERGROWTH-21), который включил в себя 8 географических регионов (Бразилию, Индию, Италию, Китай, Кению, Оман, Великобританию и США) и был направлен на разработку стандартов роста как плода, так и новорожденного. Новые международные стандарты включают рост плода, оцениваемый с помощью клинических и ультразвуковых измерений, послеродовой рост доношенных и недоношенных детей в возрасте до 2 лет, взаимосвязь между массой при рождении, длиной и окружностью головы, гестационным возрастом и перинатальными исходами. Поскольку в рамках проекта были отобраны здоровые группы без явных факторов риска ограничения внутриутробного роста, эти стандарты описывают то, как должны расти все плоды и новорожденные [23].

Ранняя ЗРП

Ранняя ЗРП преимущественно связана с нарушением кровоснабжения плаценты, аномальной трансформацией спиральных артерий матки, патологическими особенностями ворсинок плаценты, мультифокальными инфарктами [24]. Хроническая ишемия ворсинок плаценты ухудшает секрецию PlGF и приводит к чрезмерному высвобождению sFlt-1 синцитиальными узелками. Это проявляется в виде увеличения соотношения sFlt-1/PlGF, что характерно для высокого риска развития ПЭ, а также, вероятно, и ранней ЗРП [11]. Интересно, что при допплерометрии наиболее ранние изменения затрагивают обычно среднюю мозговую артерию. Отмечается зависимость между снижением пульсационного индекса средней мозговой артерии и неблагоприятным краткосрочным исходом у новорожденных, а также неврологическими нарушениями у детей в первые 2 года жизни [25]. Скорость изменения кровотока в артериях пуповины от высоко- до низкорезистентной отражает скорость ухудшения состояния плода. Поздние изменения при ранней ЗРП могут сопровождаться тяжелой плацентарной недостаточностью. При допплерографическом исследовании она выражается в виде низкой скорости кровотока в артерии пуповины, нулевым или реверсным кровотоком в венозном протоке. Эти изменения предшествуют или проходят параллельно с низким значением STV, появлением децелераций по данным КТГ, нарушениями биофизического профиля.

Тактика ведения при ранней ЗРП

На данный момент эффективной терапии ранней ЗРП не существует. Однако, учитывая взаимосвязь нарушения процесса плацентации еще и с развитием ПЭ, профилактика последней может снижать риски ранней ЗРП и пролонгировать беременность у данной когорты пациенток. А, как известно, единственным доказанным методом профилактики ПЭ является прием 150 мг ацетилсалициловой кислоты на ночь с 12-й по 36-ю нед беременности [9, 26]. Своевременное применение глюкокортикостероидов (профилактика респираторного дистресс-синдрома у плода) и раствора сульфата магния (нейропротекция плода), перевод в стационар третьего уровня и рассмотрение наиболее безопасного метода родоразрешения являются основной акушерской помощью при ранней ЗРП [27], но в конечном счете, для того чтобы предотвратить тяжелые последствия гипоксии и ацидоза, единственным надежным методом лечения остается своевременное родоразрешение. Причем предпочтительным в случае патологического STV по данным КТГ, нулевого или реверсного конечно-диастолического кровотока по данным допплерометрии, показаний со стороны матери будет кесарево сечение. Что касается профилактики респираторного дистресс-синдрома плода, то ее проводят до 34 нед беременности при ухудшении состояния плода. Эффективность курса глюкокортикостероидов сохраняется приблизительно 7 дней, поэтому проведение курса профилактически всем без исключения пациенткам с ЗРП не может являться обоснованной мерой. К нему следует прибегать только в случае реальных предположений о вероятном родоразрешении в ближайшие 7 дней. Интересно, что Королевский колледж акушеров и гинекологов (Великобритания) при наличии ЗРП рекомендует профилактику глюкокортикостероидами до 35+6 нед беременности [28]. При этом следует отметить, что у недоношенных детей, рожденных с ЗРП, из-за малого размера плаценты снижен метаболизм глюкокортикостероидов, в то время как уровень эндогенных кортикостероидов остается высоким. Это может привести к дальнейшему повреждению головного мозга и препятствовать миелинизации. Однако на данный момент не было проведено ни одного рандомизированного исследования, в котором бы сопоставили благоприятное влияние глюкокортикостероидов на плод при обычных преждевременных родах и в случае родов с задержкой роста [29].

Поздняя ЗРП, тактика ведения

Поздняя ЗРП характеризуется более легкими и неспецифическими изменениями плаценты, поэтому каких-либо существенных нарушений по данным допплерометрии мы, как правило, не наблюдаем [30]. В некоторых исследованиях была обнаружена связь между снижением пульсационного индекса средней мозговой артерии или изменения его соотношения с пульсационным индексом пупочной артерии и неблагоприятным перинатальным исходом: антенатальной гибелью плода [31], высоким риском нарушения развития нервной системы при рождении и в возрасте 2 лет [32]. Считается, что оценка соотношения пульсационных индексов средней мозговой и пупочной артерий может помочь обнаружить более тонкие изменения между перфузией плаценты и головного мозга, которые могут быть не определены при измерении только одного параметра. При нормальном течении беременности это соотношение больше 1. Оно снижается, если происходит перераспределение кровотока в пользу головного мозга плода. Для поздней ЗРП характерны следующие биофизические изменения: уменьшение количества околоплодных вод, отсутствие реактивности сердечного ритма плода по данным КТГ [33]. Если говорить об оптимальных сроках и методах родоразрешения при подозрении на позднюю ЗРП, то четких рекомендаций на данный момент не разработано. Эксперты считают, что если пульсационный индекс артерии пуповины выше 95-го перцентиля, то родоразрешение следует рассматривать на сроке беременности 36–37+6 нед [34]. При наличии признаков перераспределения мозгового кровотока родоразрешать пациентку рекомендуется в 38–38+6 нед беременности [35]. Рутинное кесарево сечение пациентке с поздней ЗРП после 34 нед беременности не показано [36].

Заключение

Широкий диапазон возможных причин развития ЗРП, тонкости в интерпретации данного состояния, отсутствие эффективных методов лечения оставляют значительные пробелы, а следовательно, и большой потенциал для будущих исследований. Ведь каждый наш шаг в изучении ЗРП увеличивает шанс рождения здоровых доношенных детей и снижает вероятность долгосрочных негативных последствий.

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of Interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.

About the authors

Yulia E. Dobrokhotova

Pirogov Russian National Research Medical University

Email: pr.dobrohotova@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-7830-2290

D. Sci. (Med.), Prof.

Russian Federation, Moscow

Pavel A. Kuznetsov

Pirogov Russian National Research Medical University

Email: poohsmith@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-2492-3910

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

Lela S. Dzhokhadze

Pirogov Russian National Research Medical Universitya; City Clinical Hospital №24

Email: anton-b1@mail.ru

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow; Moscow

Valerian V. Shamugia

Veresaev City Сlinical Hospital

Email: opdveresaeva@yandex.ru

Department Head

Russian Federation, Moscow

Olga M. Kravtsova

Pirogov Russian National Research Medical University; Muhin City Сlinical Hospital

Author for correspondence.
Email: seliverstova.o.m@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-8597-8507

Graduate Student

Russian Federation, Moscow; Moscow

References

Supplementary files