Prophylaxis of rhesus-sensitization of pregnant women. Experience of anti-rhesus immunoglobulin Rhesogam® N using

Full Text

Введение

Пассивная иммунизация резус-отрицательных беременных женщин антирезусным иммуноглобулином (Ig) для предотвращения сенсибилизации к антигену резус RhD началась в 1960-е годы и с тех пор остается золотым стандартом в профилактике резус-изоиммунизации и, следовательно, заболеваемости гемолитической болезнью плода и новорожденного (ГБПН) [1–3]. До появления антирезусного Ig частота резус-иммунизации женщин достигала 16–19%, а ГБПН являлась значимой причиной заболеваемости и смертности [4]. После введения послеродовой иммунопрофилактики уровень изоиммунизации снизился до 0,9–1,8%. Дальнейшее уменьшение частоты до 0,17–0,28% достигнуто введением антенатальной профилактики в III триместре беременности [1, 2, 5]. Соответственно, со снижением частоты резус-иммунизации снизилась частота ГБПН с 46 до 1,6 случаев на 100 тыс. родов [6]. Всемирная организация здравоохранения в 1971 г. рекомендовала профилактическое введение антирезус-Rh(D)-Ig резус-отрицательным беременным, что стало частью стандартных руководств во всем мире [7].

Препарат Резогам® Н более 30 лет доступен в Европе и США для профилактики резус-иммунизации [8]. Исследования продемонстрировали его высокую эффективность и безопасность как при внутримышечном, так и при внутривенном введении [9, 10]. С 2014 г. Резогам® Н зарегистрирован в нашей стране.

Цель исследования – ретроспективная оценка эффективности и безопасности антирезус-Rh(D)-Ig Резогам® Н при использовании для профилактики иммунизации у резус- отрицательных женщин при беременности.

Материалы и методы

Дизайн исследования – ретроспективное неинтервенционное неконтролируемое исследование. Проведен анализ медицинских карт 196 женщин с Rh(D)-отрицательной кровью, получивших антирезусный Ig Резогам® Н в период 2019–2021 гг. в КМДЦ «Клиника Нуриевых» в Казани. Введение Ig проводилось в соответствии с клиническими рекомендациями «Резус-иммунизация. Гемолитическая болезнь плода» [11] и инструкцией к препарату после аспирации ворсин хориона, амниоцентеза и при плановой дородовой профилактике в случае резус-положительной принадлежности крови мужа.

Во всех случаях перед введением препарата был получен отрицательный результат на наличие антирезусных антител в крови пациенток. Исследуемый препарат при плановой дородовой профилактике вводили внутримышечно на сроке гестации 28–30 нед, одной пациентке – на сроке 32 нед. После проведения процедур инвазивной диагностики (аспирация ворсин хориона, амниоцентез) Резогам® Н вводился внутримышечно в течение 72 ч. В исследование включены пациентки, получавшие по крайней мере одну дозу 300 мкг (1500 МЕ) препарата Резогам® Н. При анализе развития гемолитической болезни новорожденных учитывались данные только тех женщин, которые антенатально получили антирезусный Ig Резогам® Н и родили резус-положительных детей.

Статистическая обработка полученных результатов проводилась с использованием программного обеспечения Microsoft Excel 2013 версии для Windows, для проверки гипотезы о законе распределения использовался критерий Колмогорова–Смирнова. Для количественных данных с нормальным распределением были использованы среднее арифметическое (М) и стандартное отклонение (SD).

Результаты

Анализ медицинских карт 196 женщин, получивших Резогам® Н, показал, что средний возраст пациенток составил 32,3 (4,77) года, индекс массы тела – 22,2 (4,3) кг/м². В анамнезе у пациенток не было переливаний крови, абдоминальных травм при беременности, массивных акушерских кровотечений, наложения шва на шейку матки. С первой беременностью наблюдались 96 (49%) женщин. У 100 (51%) женщин беременность наступила повторно, из них у 33 предыдущая беременность прервалась до 22-й недели (неразвивающаяся беременность, самопроизвольный выкидыш), роды в анамнезе имели 65 пациенток. Первую беременность завершили медицинским абортом 2 пациентки, что составило 1% от всех резус-отрицательных женщин, включенных в анализ. Внематочная беременность в анамнезе была отмечена в 2 случаях. О проведенной ранее профилактике резус- сенсибилизации сообщили 43 из 100 повторно беременных пациенток, что составило 43%. Особенности анамнеза пациенток представлены в табл. 1.

 

Таблица 1. Особенности анамнеза пациенток / Table 1. Features of patient medical histories
Показатель	n (%)
Возраст, лет, М (SD)	32,3 (4,77)
Индекс массы тела, кг/м2, М (SD)	22,2 (4,3)
Супружеский статус, n (%)
Состоит в браке	196 (100)
Резус-положительная принадлежность мужа	196 (100)
Репродуктивная функция, n (%)
Внематочная беременность	2 (1)
Неразвивающаяся беременность	25 (12,8)
Самопроизвольный выкидыш	8 (4,1)
Медицинский аборт	2 (1)
Роды	65 (33,2)

 

Всего было введено 227 доз антирезусного Ig Резогам® Н, в том числе дважды – тем женщинам, которые перенесли инвазивные процедуры (аспирация ворсин хориона, амниоцентез). После аспирации ворсин хориона на сроках 11–13 нед гестации было введено 4 дозы Ig, после амниоцентеза на сроках 16–21 нед гестации – 27 доз. При плановой дородовой профилактике 28 доз препарата Резогам® Н ввели на сроке 28 нед, 37 доз – на сроке 29 нед, 130 доз – на сроке 30 нед, 1 дозу – на сроке 32 нед. Показания и сроки введения антирезусного Ig Резогам® Н представлены в табл. 2. Нежелательных явлений, связанных с исследуемым препаратом, включая анафилаксию или аллергические реакции, не было. Также не было сообщений о таких побочных эффектах, как боль в месте инъекции, зуд, головная боль, ощущение жара или холода, тошнота.

 

Таблица 2. Показания и сроки введения антирезусного Ig / Table 2. Indications and the time when anti-D immunoglobulin should be administrated
Показание	Число пациенток	Срок беременности, нед
Аспирация ворсин хориона	4	11–13
Амниоцентез	27	16–21
Плановая дородовая профилактика	196	28–32

 

У 194 (99%) женщин настоящая беременность была одноплодной, оставшиеся 2 (1%) случая – беременность двойней. В срок родила 181 (92,3%) пациентка, тогда как у 15 (7,7%) произошли преждевременные роды, из них у 2 – на сроках до 33 нед 6 дней, у 13 – на сроках 34–36 нед 6 дней. При этом 113 (57,7%) женщин родили через естественные родовые пути, в 83 (42,3%) случаях было произведено родоразрешение путем кесарева сечения.

Родились 198 детей. Средняя масса тела новорожденных составила 3409,6 (525,9) г. Резус-отрицательную принадлежность крови имели 26 (13,1%) детей, в остальных 172 (86,9%) случаях дети были с положительным резус-фактором. ГБПН не зарегистрирована ни у одного из детей, матери которых прошли дородовую иммунопрофилактику препаратом Резогам® Н. После родов у матерей, родивших детей с положительной резус-принадлежностью крови, проведен анализ на наличие антирезусных антител. У всех 172 пациенток антирезусных антител не обнаружено, что позволило провести послеродовую профилактику резус-иммунизации в соответствии с клиническим протоколом в течение 72 ч после родов в условиях родильного дома.

Обсуждение

По оценкам, распространенность резус-фактора во всем мире составляет 276 случаев на 100 тыс. живорождений [7]. Наиболее важное сенсибилизирующее событие для резус- отрицательных женщин происходит в конце беременности с отслоением плаценты во время родов. Профилактика с помощью анти-D IgG вызывает сильный иммуносупрессивный эффект. Хотя точный механизм этого действия до конца не изучен, наиболее широко распространены гипотезы об ускоренном разрушении резус-положительных эритроцитов или ингибировании специфических В-клеток за счет перекрестного связывания гетерологичных рецепторов [2, 12].

Известно, что D-антиген обнаруживается на эритроцитах плода с 7 нед гестации (по некоторым данным – с 10 нед). Риск сенсибилизации зависит от количества эритроцитов с D-антигеном, с которым приходится сталкиваться резус- отрицательной женщине. Чтобы индуцировать формирование антител, достаточно контакта с 0,1 мл фетальных клеток. В I триместре их значительно меньше, поэтому фетальные клетки удается обнаружить в кровотоке только у 3% беременных. С увеличением срока гестации объем фетальных клеток и частота определения их в кровотоке матери увеличиваются, и к моменту родов эритроциты плода находят в кровотоке уже у 50% беременных [13]. Со сроком беременности увеличивается также и частота потенциальных сенсибилизирующих событий, например отслойка плаценты, – примерно 1% всех случаев иммунизации происходит из-за подобных состояний. Отслойки плаценты достаточной площади, способные привести к проникновению значительного объема фетальной крови в кровоток матери, возникают после 28 нед, поэтому именно на данном сроке оправданно профилактическое антенатальное введение анти-Rh(D)-Ig [13, 14]. Исследования R. Al-Mufti и соавт. показали троекратное увеличение количества фетальных эритробластов в материнском кровотоке после биопсии ворсин хориона, измеряемых при оценке уровня эмбрионического и фетального гемоглобина [15]. При отсутствии резус-изоиммунизации матери после проведения инвазивных диагностических и лечебных вмешательств во время беременности (биопсия хориона, амниоцентез, кордоцентез, серкляж, редукция числа эмбрионов при многоплодии и др.) показана дополнительная антенатальная профилактика резус-изоиммунизации [11].

В данной статье представлен опыт применения антирезус- Rh(D)-Ig Резогам® Н внутримышечно в дозе 300 мг при антенатальной профилактике изоиммунизации резус-отрицательных беременных.

Регистрационное удостоверение для препарата Резогам® Н 300 было впервые выдано в Швейцарии в марте 1996 г. и в Европейском союзе в феврале 2001 г. В прошлом антирезусные антитела выделяли при помощи холодного фракционирования этанолом. Полученный этим методом антирезусный Ig обладает высокой эффективностью и сопровождается крайне низкой частотой возникновения нежелательных реакций. Однако метод характеризуется низким выходом IgG, присутствием небольших количеств IgA и IgM, а также следовых количеств других белков плазмы крови [16]. Компания СSL Behring разработала новую ионообменную процедуру разделения для производства препарата Резогам® Н, которая обеспечила увеличение выхода анти-D антител, более высокую специфичность препарата и отсутствие необходимости в обработке пепсином. Этапы обработки растворителем/детергентом и нанофильтрации в ходе производственного процесса обеспечивают вирусологическую безопасность препарата [8]. Полученный препарат не содержит IgA, обладает низкой антикомплементарной активностью и может вводиться как внутривенно, так и внутримышечно. Таким образом, высокотехнологичный запатентованный процесс производства препарата Резогам® Н обеспечивает высокую степень очистки и безопасность [8].

Эффективность и безопасность препарата Резогам® Н для профилактики резус-положительной иммунизации в до- и послеродовом периоде изучалась в 3 исследованиях. Фармакокинетические исследования продемонстрировали, что препарат Резогам® Н предотвращал иммунизацию. Спустя 6 мес циркулирующие антирезусные антитела не обнаруживались ни у одной из пациенток [9, 10, 17]. Многоцентровое клиническое исследование III фазы, проведенное в 1999–2001 гг. в 22 центрах Великобритании и 5 центрах США с участием 432 Rh(D)-отрицательных беременных женщин, которым вводился Резогам® Н на 28-й неделе беременности (216 внутривенно и 216 внутримышечно), показал высокую эффективность и продемонстрировал высокий профиль безопасности. Матери, у которых родились Rh(D)-положительные дети (n=270), получили вторую дозу в течение 72 ч после родов (тот же способ введения). В общей сложности 592 Rh(D)-отрицательные женщины получили как минимум одну дозу препарата. Нежелательные явления, связанные с использованием препарата, например боль в месте инъекции, зуд, головная боль и др., были классифицированы как имеющие легкую или среднюю степень тяжести. Серьезных нежелательных явлений, в том числе анафилаксии или серьезных аллергических реакций, не отмечено. Какие- либо данные о передаче вирусов гепатита А, гепатита В, гепатита С, цитомегаловируса, ВИЧ-1 и 2, парвовируса B19 с препаратом Резогам® Н отсутствовали [17].

Резогам® Н – единственный антирезусный иммуноглобулин, который можно вводить внутривенно или внутримышечно, имеющий удобную форму выпуска в виде готового к применению предварительно заполненного шприца. Внутривенное введение обеспечивает более быстрое начало действия, что особенно важно в экстренных ситуациях и при травмах, при попадании в фетально-материнской трансфузии объемом свыше 15 мл, при переливании компонентов несовместимой резус-положительной крови. В течение первых 24 ч после внутривенного введения препарата Резогам® Н достигаются более высокие максимальные концентрации антирезусных антител в сыворотке крови по сравнению с внутримышечным введением [10] и сохраняются более высокими в течение первых 7 дней [9]. Внутривенное введение является более предпочтительным в случае геморрагических расстройств, когда внутримышечные инъекции противопоказаны, что актуально в эпоху коронавирусной инфекции, а также в случаях, когда существует риск отсутствия эффективности при внутримышечном введении, например при затрудненном доступе к мышцам у пациентов с индексом массы тела ≥30 кг/м². Возможность внутривенного введения препарата Резогам® Н была разработана для того, чтобы сделать профилактику резус-иммунизации более удобной.

В этом исследовании анти-D IgG Резогам® Н продемонстрировал эффективную защиту резус-отрицательных женщин от изоиммунизации резус-антигеном. Каких-либо специфических побочных реакций, связанных с использованием препарата, не наблюдалось. Кроме того, антирезусный Ig не вызвал иммуногенной реакции ни у одной пациентки. При наблюдении резус-положительных детей не выявлено ни одного случая развития ГБПН. В сочетании с другими преимуществами, такими как возможность и внутримышечного, и внутривенного введения, использование препарата Резогам® Н можно рассматривать как привлекательную альтернативу другим антирезусным Ig.

Раскрытие информации. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.

About the authors

Nail R. Nuriev

Kazan Medical Diagnostic Center “Nurievs Clinic”

Author for correspondence.
Email: nnplus@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-7971-6831

reproductive physician, Chief doctor

Russian Federation, Kazan

Rushania I. Gabidullina

Kazan State Medical University

Email: ru.gabidullina@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-7567-6043

D. Sci. (Med.)

Russian Federation, Kazan

Diana I. Galautdinova

Kazan Medical Diagnostic Center “Nurievs Clinic”

Email: diana_gi@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-6204-9550

obstetrician-gynecologist

Russian Federation, Kazan

References

Supplementary files