Intrauterine synechiae and chronic endometritis – is there a causal relationship?

Full Text

Бесплодие – патологическое состояние репродуктивной системы, охватывающее широкий спектр нозологий, влияющих на способность человека к размножению. Диагноз «женское бесплодие» устанавливают после 12 мес регулярных незащищенных половых контактов со здоровым партнером, в результате которых клиническая беременность не наступает [1]. Выделяют эндокринные, анатомические, иммунологические причины бесплодия. Бесплодие маточного происхождения (БМП) – одна из самых часто встречаемых форм, распространенность которой составляет от 25 до 42% [2]. Анализ структур маточного фактора демонстрирует высокую частоту хронического эндометрита – ХЭ (до 68%) и внутриматочных адгезий (от 3 до 13%) [2]. Среди анатомических нарушений БМП имеют место врожденные и приобретенные аномалии (Мюллеровых протоков, перегородки), что позволяет в дальнейшем определить более точную тактику ведения пациенток [1].

Остро стоит вопрос неудач имплантаций на фоне БМП, поскольку многие факторы, влияющие на данный процесс, к настоящему времени изучены недостаточно, но, несомненно, важную роль играет изменение имплантационной состоятельности эндометрия, составляющее в структуре нарушений фертильности, по данным разных авторов, 20–60% [3–8].

Анализ современной литературы демонстрирует, что в основе успешной инициации бластоцисты лежит полноценная рецептивность и имплантационная состоятельность эндометрия. Показана прямая корреляция между «тонким» нерецептивным эндометрием и низкими показателями имплантации [9–11]. Адекватный «диалог» между бластоцистой и децидуальным эндометрием – одна из ключевых составляющих удачной имплантации, однако при наличии нерецептивного эндометрия перенос даже кариотипически нормального эмбриона хорошего качества после проведения предымплантационного генетического скрининга не приводит к наступлению беременности [12–14]. В большинстве случаев нерецептивный эндометрий у женщин репродуктивного возраста, страдающих БМП, служит проявлением гипопластического варианта ХЭ. Основу патогенеза составляют нарушение циклической трансформации и рецептивности, выраженные иммунологические нарушения, дефектные экспрессии пиноподий на фоне расстройств кровоснабжения, трофики, регенерации, фиброзной трансформации эндометрия. Более того, в результате длительной бессимптомной персистенции возбудителя в ткани эндометрия происходит его ремоделирование и формирование неполноценного «окна имплантации», что препятствует инициации бластоцисты в полость матки и приводит к неблагоприятным репродуктивным исходам [15].

Указанное выше находит негативное отражение в реализации внутриматочных синехий (ВМС), в том числе и рецидивирования, при котором имеет место персистирующий воспалительный процесс в базальном эндометриальном компартменте. На это указывает достоверно высокая экспрессия воспалительных маркеров, изученная в ряде иммуногистохимических исследований [15]. Дополнительным фактором риска внутриматочных адгезий являются хирургические вмешательства в полости матки.

ВМС образуются на фоне длительной персистенции воспалительного процесса и дефектных механизмов репарации, что в конечном итоге приводит к деформации полости матки и функциональным нарушениям [16, 17]. В связи с отсутствием явных или слабовыраженных симптомов определить их точную распространенность не представляется возможным, однако у пациенток, страдающих БМП, ВМС регистрируют более чем в 50% случаев на фоне ХЭ [17, 18]. Тактика ведения этих пациенток на сегодняшний день не систематизирована, не обобщена и требует персонифицированного подхода.

По данным литературы, при использовании антибактериальной терапии с целью коррекции ХЭ наблюдалось улучшение репродуктивных исходов в программах ВРТ, при этом частота живорождений составляла 61% [19, 20]. В исследовании другой степени доказательности показано, что аналогичная терапия ХЭ антибиотиками широкого спектра повышала частоту имплантаций и снижала распространенность неудачных репродуктивных исходов [20]. Однако необоснованное использование антибиотиков при отсутствии доказанного эффекта может приводить к нарушению биоценоза и иммунологических механизмов надзора, развитию суперинфекции, в связи с чем необходимо учитывать соотношение потенциальной пользы и риска для пациентки. Несмотря на множество исследований эффективности применения антибиотикотерапии с целью лечения ХЭ, до сих пор не установлено единогласного мнения на этот счет.

Вместе с тем высокую эффективность в улучшении репродуктивных исходов продемонстрировало использование физиотерапии в комплексном лечении БМП [21]. Существует множество методов физиотерапии, применяемых для лечения ХЭ и повышения имплантационного потенциала эндометрия [22–26]. Так, например, одним из вариантов является использование УЗ-кавитации полости матки с применением низкочастотного ультразвука. По данным зарубежной литературы, УЗ-кавитация полости матки оказывает бактерицидное, противовоспалительное, анальгезирующее, иммуномодулирующее действие. Однако следует отметить, что данная процедура является инвазивной и увеличивает число внутриматочных манипуляций, что нежелательно для пациенток данной группы [24–26].

Еще одним методом физиотерапии, доказавшим свою эффективность, является электроимпульсная терапия, способствующая усилению локального кровотока, снижению выраженности воспаления и нормализации соотношения про- и антиангиогенных факторов. Авторами было продемонстрировано улучшение репродуктивных исходов на 83% у пациенток с исходно низким имплантационным потенциалом эндометрия [27].

Требует особого анализа и терапия ВМС у женщин, страдающих БМП, где также необходим комплексный подход. Стратегия преодоления ВМС базируется на восстановлении нормальной анатомии полости матки, структурно-функциональных характеристик эндометрия и профилактики рецидивов.

Гистероскопический адгезиолизис в настоящее время считают основным методом лечения ВМС [28]. Метод позволяет эффективно и безопасно рассечь адгезивные повреждения полости матки. Успех операции во многом зависит от тяжести спаечного процесса [29]. Эффективность внутриматочного адгезиолизиса в преодолении БМП, по данным разных авторов, составляет 25–76% [30, 31]. Следует отметить, что некоторым пациенткам из-за рецидива ВМС необходимы повторная гистероскопия и гистероскопический адгезиолизис [32].

В целях профилактики рецидивов ВМС, по данным литературы, возможно использование гормональной терапии, внутриматочных барьеров и ферментных препаратов. Применение циклической гормональной терапии доказало высокую эффективность в снижении рецидивов ВМС и увеличении частоты наступления клинической беременности за счет индукции механизмов ангиогенеза и регенерации эндометрия [33, 34].

В литературе описано использование внутриматочных систем как способа предотвращения образования ВМС у женщин, не планирующих беременность [35]. Механизм действия основан на механическом разобщении передней и задней стенок матки и усилении физиологической регенерации эндометрия. Однако данный метод профилактики рецидивов ВМС имеет множество противоречий, отсутствуют данные об эффективности и безопасности при долгосрочном применении [36].

Для профилактики рецидивов ВМС актуально использование ферментных препаратов с наибольшей гиалуронидазной активностью. Одним из них является бовгиалуронидаза азоксимер – средство, обладающее противофиброзным, противоспаечным, антиоксидантным, хелатирующим, противовоспалительным и иммуномодулирующим эффектом.

Благодаря своим ферментным свойствам, бовгиалуронидаза азоксимер (Лонгидаза¹) обладает способностью деполимеризовать матрикс соединительной ткани в фиброзно-гранулематозных образованиях, подавлять обратную регуляторную реакцию, направленную на синтез компонентов соединительной ткани, ослаблять течение острой фазы воспаления, регулировать синтез медиаторов воспаления (ИЛ – интерлейкина-1 и фактора некроза опухоли a) [37, 38]. Специфическим субстратом гиалуронидазы являются гликозаминогликаны, которые меняют свои свойства в результате деполимеризации: снижается вязкость, уменьшается способность связывать воду, ионы металлов, временно увеличивается проницаемость тканевых барьеров, облегчается движение жидкости в межклеточном пространстве, увеличивается эластичность соединительной ткани [39, 40]. Центральным медиатором соединительнотканных изменений является трансформирующий фактор роста β (ТФР-β), который контролирует пролиферацию и дифференцировку клеток, а также способствует синтезу фибробластов. ТФР-β₁ может секретироваться фибробластами и макрофагами и играет регулирующую роль в росте клеток, дифференцировке, миграции и апоптозе. Важную роль в формировании внутриматочных спаек играет сигнальный путь ТФР-β₁/SMAD3: отмечают значительное повышение интенсивности экспрессии в плазме крови ТФР-β₁ и SMAD3, снижение уровня SMAD7 [40–42]. Повышенный уровень ТФР-β₁ регистрируют в тканях, в которых происходит неконтролируемый фиброзный процесс [41, 43]. Активность ТФР-β₁ оценивают как наиболее сильную, он признан основным стимулирующим фиброз медиатором [41, 44].

Е.И. Кравцова и соавт. продемонстрировали способность Лонгидазы в составе комплексной терапии снижать соотношения ТФР-β1/VEGF и ИЛ-6/ИЛ-10 в цервикальной слизи у пациенток с синдромом Ашермана, что клинически выражалось в повышении частоты нормализации менструального цикла, уменьшении болезненности менструации, нормализации структуры М-эха по данным УЗИ, увеличении частоты наступления спонтанной беременности [45]. Е.В. Вартанян и соавт. в своем исследовании доказали эффективность включения препарата в комплексную терапию ХЭ у пациенток с неудачами имплантации в анамнезе, что позволило повысить результативность преодоления неудач вспомогательных репродуктивных технологий [40].

Эндометрий, вне сомнения, играет ключевую роль в имплантации бластоцисты для реализации репродуктивного потенциала женщины. В свою очередь, персистирующее хроническое воспаление приводит к нарушениям имплантационной функции эндометрия на фоне изменения его рецептивности и структурно-функциональных расстройств. В основе реализации внутриматочных адгезий лежит также персистирующее воспаление в базальном эндометриальном компартменте. А две нозологии определяют негативный исход в генезе маточного фактора инфертильности. Таким образом, проблема преодоления бесплодия в целом и маточного в частности остается далекой от окончательного решения, пациенткам требуется индивидуальный подход. Все вышеизложенное определяет необходимость дальнейшего проведения исследований высокого качества.

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of Interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Источник финансирования. Материал подготовлен при финансовой поддержке ООО «НПО ПетроваксФарм». При подготовке рукописи авторы сохранили независимость мнений.

Funding source. This study was supported by NPO PetrovaxPharm LLC. During the preparation of the manuscript, the authors maintained their independence of opinion.

¹Инструкция по медицинскому применению препарата Лонгидаза®. Режим доступа: https://grls.rosminzdrav.ru Ссылка активна на 02.03.2022.

About the authors

Mekan R. Orazov

People’s Friendship University of Russia (RUDN University)

Author for correspondence.
Email: omekan@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-1767-5536

D. Sci. (Med.), Prof.

Russian Federation, Moscow

Liudmila M. Mikhaleva

Avtsyn Research Institute of Human Morphology

Email: mikhalevam@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-2052-914X

D. Sci. (Med.), Prof.

Russian Federation, Moscow

Sevinc Ya. Ismayilzade

People’s Friendship University of Russia (RUDN University)

Email: sevka_monika@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-7428-0469

Graduate Student

Russian Federation, Moscow

Tatiana V. Bezuglova

Avtsyn Research Institute of Human Morphology

Email: bezuglovat@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-7792-1594

Cand. Sci. (Biol.)

Russian Federation, Moscow

Elena V. Lagutina

People’s Friendship University of Russia (RUDN University)

Email: lagutina_e.v@mail.ru

Graduate Student

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files