Opukholi yaichnikov: epidemiologiya, diagnostika, lechenie

Abstract

Цель работы: представление в докладе на Всероссийском пленуме по гинекологии материалов исследования статистических данных заболеваемости, смертности, запущенности, 5-летней выживаемости больных раком яичников (РЯ), а также факторов риска возникновения опухолей яичников, результатов лечения по Иркутской области.

Full Text

Ель работы: представление в докладе на Всероссийском пленуме по гинекологии материалов исследования статистических данных заболеваемости, смертности, запущенности, 5-летней выживаемости больных раком яичников (РЯ), а также факторов риска возникновения опухолей яичников, результатов лечения по Иркутской области. Материал и методы исследования: ретроспективно изучены истории болезни 377 больных опухолями яичников за 1987-1995 гг. И проспективно 127 больных РЯ 1991-1997 гг. Полученные данные обработаны на персональном компьютере с помощью программы "Statgraphic". Основные результаты: заболеваемость РЯ за 1977 г. составила 12,1, смертность - 6,6 на 100000 женского населения. Обсуждены вопросы риска возникновения опухолей яичников, лечения, 5-летняя выживаемость, сравнена медиана выживаемости при различных схемах полихимиотерапии и хирургических ревизиях при раке яичников. Опухоли яичников (ОЯ) являются основной причиной смертности от гинекологического рака, несмотря на значительные усилия, прилагаемые клиницистами во всем мире. Под эгидой ВОЗ функционируют центры по изучению ОЯ, их морфологии [1], в США создана специальная Группа по изучению рака яичников ("USA ovarian cancer group" [2], по единому протоколу проводятся исследования в Германии, в странах Северной Европы. Основная причина смертности женщин от рака яичников (РЯ) - поздняя диагностика. Почти в 75-80 % случаев злокачественные опухоли яичников (ЗОЯ) диагностируются в III IY стадиях, что предопределяет дальнейший прогноз [3]. Необходимость ранней диагностики давно понятна клиницистам, однако отсутствие патогномоничной симптоматики чрезвычайно осложняет эту задачу. Начальные стадии заболевания, как правило, считаются бессимптомными [4], и даже при появлении первых симптомов (периодические боли внизу живота) больные длительное время не обращаются к врачу [5]. Ретроспективная оценка начальных симптомов при ОЯ свидетельствует о наличии болей у 86% больных, вздутии кишечника - у 46%. И все-таки часто имеет место недооценка симптоматики рака яичников и невыполнение врачами полного стандарта обследования больных. Поэтому онкологи остро ставят вопрос о скрининге РЯ в группах риска. На основании проведенных нами эпидемиологических исследований к факторам риска, коррелирующим с возникновением опухолей яичников, относятся: низкий социальный уровень (голодание или скудное питание в детстве, ранний физический труд, сиротство); короткий фертильный период при регулярной половой жизни без контрацепции; отсутствие менархе позже 14 лет; ранняя ановуляция; гипофункция яичников; высокий индекс заболеваний желудочно-кишечного тракта и мочевыделительной системы; хронические инфекции малого таза (табл. 1-4). Таблица 1. Основные демографические характеристики больных ОЯ и контрольной группы Показатель Основная группа,% Контрольная группа, % Возраст, годы: до 19 1,7 1,2 20 - 29 11,8 12,0 30 - 39 20,2 20,2 40-49 23,3 23,6 50 - 59 24,6 24,6 60 и старше 18,4 18,4 Образование: начальное 33,6 20,9 восьмилетнее 18,4 21,5 профессионально-техническое 29,7 36,8 высшее 18,3 20,8 Рост, см 160,7 161,5 Средняя масса тела до 70 кг 44,9 51,3 Семейное положение: замужние 67,9 73,6 в разводе 11,9 13,2 вдовы 15,0 10,4 одинокие 5,2 2,8 p < 0,05 Таблица 2. Риск возникновения ОЯ в зависимости от показателей репродуктивной функции Показатель Основная группа,% Контрольная группа, % Возраст на момент 1-й беременности, годы: до 20 35,2 38,0 21 - 23 38,8 35,3 24 - 26 17,4 19,8 27 -29 5,2 2,4 30 и старше 3,4 4,5 Возраст на момент последней беременности, годы: до 20 7,6 3,4 21 - 25 14,6 - 58,0 8,4 - 31,6 26 -30 25,8 19,8 31 - 35 24,7 30,8 36 - 39 17,2 22,8 40 и старше 10,1 14,8 Женщины, страдающие бесплодием: первичным 9,2 6,2 вторичным 19,1 4,5 Рожавшие 71,7 89,3 p < 0,01 Таблица 3. Риск возникновения ОЯ в зависимости от наличия экстрагенитальных болезней Вид патологии Основная группа, % Контрольная группа, % Доброкачественные заболевания молочной железы 45,4 18,6 Инфекционные болезни в детстве 73,6 80,9 Сердечно-сосудистые болезни 84,7 44,7 Болезни желудочно-кишечного тракта 71,5 25,2 Болезни легких и ОРВИ 98,2 99,7 Болезни крови (анемии) 30,3 9,6 Болезни мочеполовой системы 71,7 36,8 Болезни эндокринной системы 68,7 27,4 p = 0,01 Таблица 4. Риск возникновения ОЯ в зависимости от наличия заболеваний женских половых органов Вид патологии Основная группа, % Контрольная группа, % Инфекции малого таза 41,6 29,6 Болезни шейки матки 20,6 37,4 Эндометриоз 1,8 1,4 Дисфункции яичников 6,2 1,6 Отсутствие болезней 29,8 30,0 Миома матки 13,5 11,2 Опухолевидные процессы яичников 17,9 3,2 Рак матки (эндометрия и шейки) 1,6 3,8 Хорионкарцинома 0,3 0,6 Отсутствие болезней 66,7 81,2 p < 0,02 Эти данные подтверждены последними литературными сведениями [6] и дополнены исследованиями результатов применения гормональных контрацептивов, длительного использования кломифена как факторов снижения риска развития ОЯ. Сведения о роли эстрогенов в качестве факторов риска при менопаузальных симптомах противоречивы [7] . Как известно, изучение факторов риска - эффективная форма первичной профилактики РЯ, поэтому их изучению придается большое значение. По данным статистики Областного онкологического диспансера, одногодичная заболеваемость раком женских половых органов в Иркутской области составляет 60% на 100000 женского населения. В отличие от данных о частоте заболеваемости по России [8] прогноз заболеваемости РЯ, рассчитанный нами в 1993 г. методом наименьших квадратов (по прямой линии), составил: на 1995 г. - 10,2 на 100000, на 2000 г. - 12,9 на 100000 [9]. При анализе ежегодной заболеваемости РЯ по области четко прослеживается совпадение наших прогнозов (табл. 5). Таблица 5. Заболеваемость РЯ и смертность (на 100000 женского населения) Год Заболеваемость Смертность 1995 9,8 5,2 1996 10,3 6,2 1997 12,1 6,6 В этом свете представляет определенный интерес проследить динамику заболеваемости ЗОЯ и смертности по области за три десятилетия (табл. 6). Таблица 6. Динамика заболеваемости ЗОЯ и смертности по Иркутской области за 1974-1975, 1984-1985, 1995-1997 гг. (на 100000 женского населения) Год Заболеваемость Смертность 1974 4,49 3,7 1975 5,89 4,26 1984 6,5 4,27 1985 9,58 4,75 1995 9,8 5,2 1996 10,3 6,2 1997 12,1 6,6 Таким образом, действительно имеет место ежегодный прирост заболеваемости РЯ. Кроме того, нам удалось проследить изменение показателей запущенности ЗОЯ за несколько лет в зависимости от проводимых в области программ по выявлению ранних форм РЯ. С 1987 по 1994 г. на базе Ангарского онкологического диспансера приказом ‹ 49 по областному отделу здравоохранения был создан Центр по изучению и лечению ОЯ, где был составлен "Консенсус по скринингу, лечению и наблюдению больных РЯ", создана компьютерная скрининг- анкета по факторам риска. Использован определенный диагностический стандарт, в который входили: заполнение анкеты; ректально- влагалищный осмотр; УЗИ органов малого таза; цитограмма яичников транссудата из дугласа; исследование IgА в транссудате и сыворотке крови; исследование опухолевого маркера СА-125 в сыворотке крови. Силами сотрудников центра были проведены с использованием этого комплекса осмотры женщин самых крупных промышленных предприятий с числом работающих женщин от 3000 до 15000, озадачены этой программой участковые гинекологи, которые направляли на обследование в Ангарский онкологический диспансер женщин с факторами риска по возникновению ОЯ и большой массив больных для стандартного обследования. Отсюда резко возросла выявляемость больных 1 стадией РЯ, что немедленно сказалось на 5-летней выживаемости и снижении запущенности за 1992-1994 гг. (табл. 7, 8). Мы считали запущенными только III и IV стадии РЯ, а по положению на 1995 г. под запущенным РЯ понимают все случаи, кроме I стадии а, б [10] . Таблица 7. Динамика показателей запущенных случаев ЗОЯ Года Ангарск По области, % абс. % 1974 Данные отсутствуют 76,4 1975 то же 74,8 1984 - 72,9 1985 - 69,7 1991 16 (6) 37,3 46,2 1992 23(6) 26,0 42,1 1993 23(7) 30,4 38,6 1994 13(3) 23,0 45,2 1995 22(14) 63,6 54,5 1996 14(10) 71,4 62,6 1997 16(10) 62,5 58,2 Примечание. Цифра перед скобкой - число случаев РЯ III стадии, в скобках - IV. Таблица 8. Возрастная динамика заболеваемости РЯ в Иркутске в 1985- 1997 гг.(интенсивные показатели на 100000 женщин) Возраст, годы Заболеваемость До 30 0,5 30 - 39 3,4 40 - 49 9,8 50 - 59 19,0 60 - 69 21,5 70 и старше 10,5 Наиболее важными независимыми прогностическими факторами длительного выживания больных при ЗОЯ являются [11] : ранняя стадия; низкая степень злокачественности опухоли; небольшой остаточный объем опухоли после операции и быстрый эффект химиотерапии. Максимальная циторедукция чрезвычайно важна, так как минимальные размеры остаточной опухоли в брюшной полости после операции коррелируют с улучшением показателей выживания. Минимальные остаточные размеры опухолевых масс разные авторы [11, 12] считают до 1, 1,5 или 2 см. Мы изучили данные о 5-летней выживаемости больных РЯ, пролеченных в 1991-1993 гг. Ангарским онкологическим диспансером . В 1991 г. 5-летняя выживаемость составила 50% : 8 из 16 больных - 7 с I стадией, 1 - с III стадией. Больным выполнено оперативное вмешательство, проведена полихимиотерапия, 3 больным - хирургическая ревизия. В 1992 г. 5-летняя выживаемость составила 69,5%: 16 из 23 больных - 10 с I стадией, 4 со II, 2 - с III стадией. После операции и полихимической терапии 5 больным выполнена ревизия, у 3 выявлен рецидив, им проведена дополнительная циторедукция. В 1993 г. 5-летняя выживаемость составила 62,5 %: 15 из 23 больных - 10 с I стадией, 5 - со II стадией. После операции и полихимиотерапии 6 больным выполнена ревизия, назначены лучевая и полихимиотерапия. При сравнении 5-летней выживаемости у больных, которые подвергались повторной хирургической ревизии, в отличие от данных литературы [13] обнаружено, что длительность безрецидивного периода и выживания в группе с повторными операциями и повторными курсами химиотерапии была достоверно выше, чем без повторной ревизии (р = 0,01). Разница медианы выживаемости составляла 8 мес, а смертность снижалась на 15 %. Анализ хирургических ревизий проведен у 27 больных (общее число операций 43): оперированных по 1 разу - 15, по 2 - 8, по 3 - 4. Ревизии при релапаротомии брюшной полости выявили отсутствие резидуальных опухолевых масс у 14 (51,9 %) больных, канцероматоз у 6 (22,1 %), одиночные метастазы в аппендикс у 2, брыжейку тонкой кишки у 2, жировую подвеску у 1, по брюшине малого таза у 2 (25,9 %). У всех больных с одиночными метастазами удалось их удалить, что повысило эффективность лечения больных с субклиническими проявлениями и позволяет считать оправданным выполнение хирургических ревизий. С практической точки зрения повторная лапаротомия может быть рекомендована больным III стадией РЯ молодого возраста при нормальном уровне СА-125 после химиотерапии. В случае обнаружения одиночных и удалимых метастазов повторная циторедукция цисплатином или таксолом дает надежду на продление медианы выживаемости. К сожалению, мы не можем поделиться опытом тазовых парааортальных лимфаденэктомий при РЯ, которые, по последним литературным данным [11], также дают увеличение продолжительности жизни больным. Мы пользовались только пункцией лимфоузлов для верификации метастазирования, с тем чтобы в послеоперационном периоде больным этой группы проводить эндолимфатическую и внутрибрюшную циторедукцию, но объем материала невелик и достоверность повышения медианы безрецидивного периода вызывает сомнения. Работу необходимо продолжить. Программа консенсуса по скринингу ранних стадий ЗОЯ была неполной, если не проанализировать, каким образом диагностирована I стадия РЯ. Мы оценили анамнез у 56 больных с I, II стадиями ЗОЯ. До 49 лет их было 38,7 %, от 50 до 79 лет - 61,3 % (табл. 9). По гистотипу - эпителиальные опухоли были у 75,8 %, герминогенные - у 8,3 %, гормонозависимые - у 15,9 %; I стадия (а, б, с) - у 80,6 %; II стадия - у 19,4 %. Из них обратились сами к участковому гинекологу с жалобами на боли в животе 51,6 %, вздутие кишечника - 40 %, маточные кровотечения - 16 %. Ультразвуковые находки ЗОЯ составили 35,5 %, с профосмотра направлена только одна, из смотрового кабинета - трое, т.е. роль активного скрининга РЯ сведена к минимуму. Таблица 9. Схемы полихимиотерапии при ЗОЯ N 1 САР (РАС) N 2 ЦП + ЦФ ЦП 75 - 100 мг/м2 в/в в 1-й день ЦФ 750 мг/м2 в/в в 1-й день Повторять каждые 3 недели, всего 6 циклов ЦФ 500 мг/м2 в/в в 1-й день Доксорубицин 50мг/м2 в/в в 1-й день ЦП 50 мг/м2 в/в в 1-й день Повторять каждые 3 недели N 3 N 4 ЦП + ИФ ИФ 4000 мг/м2 в/в в 1-й день ЦП 60 мг/м2 в/в в 1-й день Повторять каждые 4 недели ЦП + таксол ЦП 75 мг/м2 в/в во 2-й день Таксол 135 мг/м2 в/в (24-часовая инфузия) в 1-й день Повторять каждые 3 недели (6 циклов) N 5 N 6 ЦП - содержащие схемы (см. N 1) в качестве средства первого выбора при гранулезоклеточных опухолях и андробластоме. В качестве альтернативы возможно применение: ЦФ 280 мг/м2 в/в дни 1 - 5 5=Фторурацин 320 мг/м2 в/в Дактиномицин 0,5 мг в/в дни 1 - 5 Повторять каждые 28 дней РЕВ (ВЕР) (при тератоме, дисгерминоме) ЦП 20 мг/м2 в/в дни 1-5 или 100-120 мг/м2 в/в в 1-й день Этопозид 100-120 мг/м2 в/в дни 1 - 3 (5) Блеомицин 30 мг/м2 в/в или в/м дни 1, 8, 15 Повторять каждые 3 нед ( 3 - 4 курса) Примечание. ЦП - цисплатин, ЦФ - циклофосфамид, ИФ - ифосфамид. Время от момента обнаружения опухоли до операции у 54,8 % составило 6 мес, у 16 % - 1 год, у 25 % - 2 года и у 1 - 11 лет, что вызывает удивление, так как величина ОЯ была достаточной, чтобы определиться с диагнозом: опухоль - опухолевидный процесс. Только у 2 больных диаметр ОЯ был до 5 см. По данным УЗИ, обнаружено различие эхогенности структур, наличие камер, солидного компонента. Таким образом, если многие исследователи подчеркивают отсутствие клинической симптоматики при опухолях яичников, то наши данные противоречат этому. Кроме того, величина опухоли не может коррелировать с гистоструктурой (яичники имели нормальные размеры при генерализованном процессе у 4,1 % больных). Если в вопросах лечения ЗОЯ I - II стадии нет особых разногласий, то в лечении запущенного рака яичников много нерешенных проблем, что обусловлено низким процентом излеченности (5-летняя выживаемость не более 10 %, а 10-летняя - не более 5%) при использовании всей совокупности самых агрессивных методов лечения: радикальнейших операций с тазовой и парааортальной лимфаденэктомией (некоторые авторы называют их хирургическим безрассудством) в сочетании с полихимиотерапией мегадозами 3-4 препаратами (с выраженным токсическим воздействием на организм больных в виде алопеции и миелосупрессией) и применением лучевой терапии для консолидации полной регрессии после стандартного лечения (облучение брюшной полости в дозе 22,5 Гр и области малого таза еще 22,5 Гр. Однако процент локальных рецидивов держится на уровне 68. Роль облучения брюшной полости должна быть оценена заново, особенно в связи с внедрением новых технологий лучевой терапии. В последние 20 лет в лечении РЯ достигнут значительный прогресс, что в основном связано с внедрением в клиническую химиотерапию препаратов платины и таксолов, а также с распространением концепции оптимальной циторедукции. Наиболее часто применяемые нами схемы полихимиотерапии [14] приведены в табл. 9. Стандартной остается комбинация цисплатин + циклофосфамид или карбоплатин с меньшей токсичностью и наибольшей эффективностью или таксол + цисплатин ( табл. 10). Таблица 10. Эффективность лечения больных РЯ III - IV стадий (n = 39) Показатель Таксол + цисплатин Циклофосфамид + цисплатин Карбоплатин + циклофосфамид p Объективный эффект,% 77 64 61 0,025 Средняя продолжительность ремиссии, мес 18 12,9 20 < 0,01 Средняя продолжительность жизни, мес 37,5 24,4 23,6 < 0,01 Датские онкогинекологи [15] сравнивали показатели выживаемости и стоимость лечения РЯ в 70-х и 80-х годах, когда методы лечения значительно различались: в 70-е годы проводилась химиотерапия алкилирующими агентами, в 80-е - максимальная циторедукция и химиотерапия комбинациями с препаратами платины. По их данным, на 5-летней выживаемости это не отразилось: 27,5 % в 70-е годы и 26,9 % в 80-е. Стоимость же лечения возросла. Поэтому для повышения 5- летней выживаемости больных РЯ остается неизменным вывод: выявление ОЯ требует активной позиции врача, который должен искать онкопатологию у женщин, применяя весь доступный и недорогой арсенал диагностических манипуляций, выполняя жесткий стандарт исследования в адекватном объеме. Уже сегодня с использованием препаратов платины и таксола 5-летняя выживаемость больных I и II стадией РЯ составляет соответственно 90 и 70 %. Предстоящее десятилетие обещает значительное продвижение в проблеме лечения РЯ, что связывают с более рациональным использованием старых и внедрением новых цитостатиков [16] .