Razlichnye aspekty primeneniya novogo nizkodozirovannogo kontratseptiva zhanin

Full Text

Недавние достижения в понимании молекулярных механизмов действия стероидных гормонов способствуют дальнейшему совершенствованию новых синтетических стероидов. Клинические показания к использованию синтетических прогестинов в гинекологической эндокринологии, дерматологии и онкологии, их качественное улучшение тесно связаны с вопросами гормональной контрацепции. В последние годы был обнаружен общий ген для каждого типа половых стероидных рецепторов и общий протеин для эстрогеновых, прогестиновых и андрогенных рецепторов в различных тканях органов-мишеней, как для натуральных, так и для синтетических стероидов, что позволяет говорить об идентичности их действия в специфических тканях [1]. Эти современные представления способствуют созданию новых препаратов для гормональной контрацепции, обладающих высокой контрацептивной эффективностью, профилактическим действием и хорошей переносимостью. При этом контрацептивный эффект комбинированных эстроген-гестагенных препаратов основан главным образом на действии прогестинов, а контроль менструального цикл зависит от эстрогенов. По составу современные эстроген-гестагенные оральные контрацептивы существенно отличаются от первого контрацептивного препарата "Эновид" (150 мкг местранола в сочетании с 10 мг норэтинодрела) и продолжают совершенствоваться. В настоящее время значительное распространение получили контрацептивные препараты "нового поколения", к которым относится жанин, содержащий "гибридный" прогестаген - диеногест. Диеногест (17a-cyanomethyl-17b-hydroxy-4,9-estradien-3-one) является новым типом 19-норпрогестинов, имеющих группу 17a-цианометила вместо 17a-этинил группы, типичной для всех других производных 19-нортестостерона. Добавочная двойная цепь в кольце B и индивидуальные особенности структуры определяют хорошие свойства диеногеста (см. рисунок). Диеногест сочетает типичные особенности 19-нортестостеронов и производных прогестерона, с чем и связан "гибридный" термин. Общие с 19-нортестостероном свойства диеногеста: высокая биодоступность при оральном применении, короткий период полувыведения, выраженное секреторное действие на эндометрий, эффективное подавление овуляции. Выраженный гестагенный эффект, умеренно выраженное антигонадотропное действие, антиандрогенная активность являются общими для диеногеста и производных прогестерона. Но некоторые свойства характерны только для диеногеста: селективность к рецепторам прогестерона без других гормональных эффектов, отсутствие неблагоприятного влияния на различные метаболические процессы [2, 3]. Весьма важно, что диеногест подавляет овуляцию в низких дозах, в основном за счет прямого действия на яичники. Сочетание низкой дозы этинилэстрадиола с высокоселективным диеногестом способствовало повышению приемлемости и широкому распространению этого препарата в последние годы. Диеногест. Фармакологические особенности диеногеста Абсолютная биодоступность диеногеста у человека составляет 90% и незначительно изменяется при сочетании с этинилэстрадиолом в препарате "Жанин" [4]. Это является большим преимуществом по сравнению с другими 19-нортестостеронами, которые наиболее часто применяются в качестве комбинированных контрацептивов [5]. При использовании 2 мг диеногеста в сочетании с 0,03 мг этинилэстрадиола показатели фармакокинетики были такими же, как при использовании только диеногеста. Единственная доза препарата “Жанин” создает максимальный уровень диеногеста в сыворотке, равный 52 ng/ml, который достигается через 2,5 ч после применения [6]. Диеногест не является пропрепаратом, т.е. неактивной формой лекарственного средства: его метаболизм происходит различными путями, он попадает в организм уже в активном состоянии и не нуждается в процессе активации. Первичный метаболизм диеногеста происходит путем гидроксилирования и путем гидрогенации, соединения и ароматизации фактически неактивных метаболитов [6]. Период полувыведения диеногеста составляет 6-11 ч, что относительно короче, чем у других прогестагенов [7]. В отличие от других прогестагенов, диеногест при комбинации с этинилэстрадиолом аккумулирует ежедневную дозу в незначительной степени. Диеногест - один из наиболее активных гестагенов. Влияние диеногеста на процесс трансформации эндометрия было изучено с помощью применения 0,03 мг этинилэстрадиола в день с целью пролиферации эндометрия и 6,3 мг диеногеста на цикл. Доказана выраженная прогестагенная активность препарата, несмотря на его относительно низкое сродство к рецепторам прогестерона. Диеногест - первое производное 19-нортестостеронов с антиандрогенным действием. Экспериментальное исследование на крысах показало неожиданное для 19-нортестостеронов отсутствие андрогенного действия диеногеста [7]. Кроме того, диеногест первым из группы 19-норпрогестагенов был признан антиандрогенным прогестагеном [7, 8]. Диеногест относительно слабо связывается с рецепторами андрогенов, поэтому вряд ли его антиандрогенный эффект можно объяснить антагонизмом к рецепторам. Однако существуют другие механизмы, которые вызывают антиандрогенное действие диеногеста. Хорошо известно, что 19-нортестостерон, левоноргестрел и норэтиндрон вместе с тестостероном связываются с молекулой глобулина, связывающего половые стероиды (ГСПС), в результате чего увеличивается концентрация свободного тестостерона, что оказывает андрогенное действие. Диеногест не связывается ни с протеином, связывающим кортизол, как прогестерон, ни с ГСПС, как другие прогестагены [8]. Следовательно, диеногест не вытесняет эндогенные стероиды (тестостерон или дегидротестостерон) из связанного с ГСПГ состояния и, таким образом, не увеличивает концентрацию свободного тестостерона. Антиандрогенный эффект может быть вызван ингибицией эндогенного биосинтеза стероидов [8]. Диеногест в опытах in vitro вызывает изменения биосинтеза стероидов подобно антиандрогенному препарату "Ципротерон ацетат". Эти изменения включают в себя ингибицию 5a-редуктазы в коже [7]. Таким образом, диеногест является активным пероральным прогестагеном и препаратом для использования в качестве оральной контрацепции в комбинации с этинилэстрадиолом. Комбинация 30 мкг этинилэстрадиола и 2 мг диеногеста успешно применяется в Германии в качестве оральной контрацепции. Жанин является современным низкодозированным комбинированным гестаген-эстрогенным монофазным контрацептивом, его календарная упаковка содержит 21 драже, в состав которых входит 30 мкг этинилэстрадиола и 2 мг диеногеста. В первом цикле прием препарата начинают в 1-й день менструации, используя драже из ячейки, промаркированной соответствующим днем недели. Драже принимают, не разжевывая, и запивают небольшим количеством воды. Время приема не играет роли, однако последующий прием следует производить в один и тот же выбранный час. В течение 21 дня принимают по 1 драже ежедневно, затем делают перерыв на 7 дней, во время которого наступает менструальноподобное кровотечение. Таблетки из следующей упаковки принимают после 7-дневного перерыва. При оральной контрацепции основная роль прогестагенов - подавление овуляции и антипролиферативное действие на эндометрий. Диеногест эффективно подавляет овуляцию в дозе 2 мг в сочетании с 0,03 мг этинилэстрадиола (жанин). Подавление овуляции диеногестом, вероятно, связано с периферическим действием, т.е. прямым влиянием на яичники, более выраженным, чем центральное действие - на секрецию гонадотропинов. Применение диеногеста в дозе 2 мг у 15 женщин при рандомизированном исследовании показало, что, несмотря на подавление овуляции, частота и амплитуда секреции ЛГ и ФСГ не изменялись [9]. Под нашим наблюдением находились 33 женщины, 18-42 лет, средний возраст 29±6,6 года, не имеющие противопоказаний для применения контрацептива жанин. Всего проанализирован 231 менструальный цикл в течение 6 мес применения. Результаты нашего исследования полностью подтвердили высокую контрацептивную эффективность (100%) жанина, случаев наступления беременности не было ни у одной женщины. Полученные данные согласуются с выводами других авторов. По данным Moore и соавт. (1995), Zahradnik и соавт. (1997) и др., индекс Перля при клиническом изучении препарата "Жанин", составил 0,14, при постоянном использовании в практике - 0,09. Индекс Перля - это число незапланированных беременностей на 100 женщин (женщин-лет) в течение года использования средства контрацепции [7, 10]. Представляет интерес, что число беременностей у женщин моложе 20 лет (33% участников обследования) не было выше, чем у более старших пациенток, хотя риск незапланированной беременности у более молодых женщин выше [10]. Приемлемость метода Приемлемость метода изучали по данным клинической эффективности, регистрации жалоб, анализа менограмм, результатов обследования. В процессе динамического наблюдения общее состояние женщин на протяжении всего периода наблюдения оставалось удовлетворительным. Установлено, что наиболее частыми побочными реакциями являлись: напряжение молочных желез (3%), тошнота (3%), изменения эмоциональной лабильности (6%). Необходимо отметить, что побочные эффекты наблюдали в основном в первые месяцы применения жанина, а затем частота их значительно уменьшилась, что совпадает с опубликованными данными других исследований [3, 7]. По данным Moore и соавт. (1995), частота побочных эффектов, характерная для эстроген-гестагенных комбинированных препаратов (отек, снижение либидо, депрессия, тошнота/рвота, напряжение молочных желез), в начале применения препарата "Жанин" была такой же, как и у других низкодозированных оральных контрацептивов; частота побочных эффектов уменьшалась при продолжающемся применении. Необходимо отметить, что депрессивные состояния, снижение либидо, желудочно-кишечные нарушения не отмечались. Аллергических реакций и отеков нижних конечностей не выявлено ни у одной женщины. Контроль менструального цикла Использование жанина способствует уменьшению менструальноподобного кровотечения до 3-5 дней [7, 10]. Так, клинические исследования показали, что препарат "Жанин" хорошо контролирует менструальный цикл. Комбинированный анализ пилотного и многоцентрового исследований свидетельствует о том, что менструальноподобные кровотечения наблюдаются у 96% женщин уже в течение второго цикла применения [6, 7, 10 11]. Нарушения менструального цикла в виде мажущих кровянистых выделений или "прорывных" кровотечений в период применения не наблюдали [5, 7]. В динамике наблюдения мы выявили, что препарат "Жанин" оказывает регулирующее влияние на менструальный цикл. Менструальноподобная реакция, как правило, наступала через 28-30 дней и продолжалась от 3 до 5 дней. До назначения контрацепции у 11 пациенток отмечены обильные, более 7 дней менструации, к 6-му месяцу использования жанина меструальноподобные реакции у всех женщин стали менее обильными и продолжительными. Необходимо также отметить лечебный эффект жанина. Так, 45,5% женщин перед использованием контрацептива отмечали дисменорею, симптомы которой к 6-му месяцу применения препарата сохранились лишь у 9,1% женщин. Аналогичные данные были получены Moore и соавт. (1995), Zimmermann и соавт. (1999) при изучении влияния препарата "Жанин" на симптомы дисменореи. Авторы продемонстрировали уменьшение симптомов дисменореи по мере увеличения сроков использования контрацептива. Интересным также явились данные о влиянии жанина на проявления масталгии. Так, если 18,2% женщин отмечали жалобы на болезненность и нагрубание молочных желез, возникающих циклически до его назначения, то через 6 мес эти жалобы предъявляли 3,1% женщин. Интересен вопрос о том, существует ли связь между влиянием различных прогестинов на эндометрий и ткань молочных желез. Нет сомнения в протективном действии прогестинов на эндометрий, но нельзя утверждать, что такое же благоприятное действие они оказывают на молочные железы. В отличие от эндометрия митотическое деление клеток в ткани молочных желез достигает максимума в лютеиновую фазу цикл. Этот факт может неправильно интерпретироваться как эффект прогестерона; такие же процессы происходят при использовании комбинированных оральных контрацептивов уже в фолликулиновую фазу цикла, а синтез прогестерона подавляется [8, 10]. Сравнительный анализ различных доз прогестинов показал, что диеногест обладает антипролиферативной активностью в отношении ткани молочной железы. Важным аспектом является изучение влияния гормональных контрацептивов, в том числе и содержащих диеногест, на липидный спектр крови. Известно, что гестагены подавляют синтез триглицеридов в гепатоцитах и клетках тонкой кишки. Повышая активность липопротеинлипазы, прогестагены ускоряют расщепление липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) и снижают их содержание в плазме крови. Они способствуют повышению липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), а в больших дозах могут привести к повышению атерогенного индекса. Отношение ЛПНП и липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) к ЛПВП получило название индекса атерогенности. Неблагоприятное влияние на липидный уровень, по данным Gerstmann и соавт. (1991), связано с увеличением риска кардиовааскулярных заболеваний, поэтому положительное влияние на метаболизм липидов считается критерием качеств современных оральных контрацептивов. Выраженность влияния прогестагенов на концентрацию ЛПВП обусловлена степенью андрогенной активности стероидов. Эстрогены обладают противоположным действием на метаболизм липидов. Они повышают ЛПВН и снижают ЛПНП и ЛПОНП. Как уже было отмечено, приемлемость любых гормональных контрацептивов определяется по их влиянию на уровень основных и атерогенных фракций липидов крови. Наши данные свидетельствуют, что показатели уровней липидов были в пределах нормы в течение применения препарата "Жанин". Динамика показателей ЛПВП, обладающих способностью акцентрировать свободный холестерин (ХС) из различных тканей и органов и оказывать антиатерогенный эффект на организм женщины, характеризовалась тенденцией к его увеличению на протяжении всего срока использования препарата. Тенденция к увеличению содержания ХС ЛПВП на фоне приема исследуемого препарата закономерно сопровождалась снижением индекса атерогенности, отражающего соотношение фракций ЛПВП и ЛПНП в межклеточной жидкости, также на протяжении всего срока наблюдения, что объясняется высокой селективностью диеногеста и меньшим антиэстрогенным эффектом. Полученные данные согласуются с данными Golbs и соавт. (1995). Уровни триглицеридов, общего ХС, ХС ЛПВП, ХС ЛПНП и соотношение ЛПНП:ЛПВП были определены у 63 женщин, получавших препарат “Жанин” в течение 6 циклов. Уровень общего ХС был незначительно увеличен, что могло быть причиной увеличения концентрации ЛПВП. Соотношение ЛПНП и ЛПОНП к ЛПВП в период обследования было существенно снижено - от 1,99 перед лечением до 1,75 после 6 циклов применения препарата “Жанин”. В целом все показатели метаболизма липидов в период лечения оставались в пределах нормы. Ученые установили, что прогестагены вызывают резистентность к инсулину за счет уменьшения количества инсулиновых рецепторов или снижения их чувствительности к инсулину. Это приводит к уменьшению толерантности к глюкозе и увеличению уровня инсулина в плазме, что создает ситуацию, подобную наблюдаемой при сахарном диабете. Метаболизм углеводов был изучен у 29 женщин, получавших препарат “Жанин” в течение более 3 мес [12]. Не было обнаружено клинически значимых изменений концентрации инсулина или соотношения инсулин:глюкоза. По данным Crook и соавт. (1988), Godsland и соавт. (1990), Jandrain и соавт. (1990, жанин подобно другим низкодозированным ингибиторам овуляции вызывает незначительно выраженную гиперинсулинемию и резистентность к инсулину, которые в целом остаются в нормальных пределах без клинических проявлений. Однако женщины, предрасположенные к диабету, должны обследоваться при использовании препарата “Жанин”, чтобы предотвратить неблагоприятное влияние на метаболизм глюкозы. Имеются данные, что комбинированные оральные контрацептивы могут вызывать изменения в свертывающей системе крови. Известно, что эстрогены увеличивают некоторые факторы коагуляции и агрегацию тромбоцитов, одновременно снижая ингибитор коагуляции - антитромбин III. Эстроген также активизирует и фибринолитическую систему - увеличивает концентрацию плазминогена в крови и снижает уровень ингибиторов фибринолиза. Этот эффект дозозависим и наблюдается в основном при использовании высокодозированных препаратов. Прогестагены практически не оказывают влияния ни на факторы коагуляции, ни на активность фибринолитической системы. Таким образом, изменения в свертывающей системе крови зависят от дозы эстрогена в препарате [7, 8]. Доза этинилэстрадиола в препарате “Жанин” не вызывает нарушения баланса между коагуляцией и фибринолизом [13]. Влияние препарата “Жанин” на гемостаз было изучено в двойном слепом рандомизированном, с контролем плацебо исследовании 40 женщин [7]. На 2-й день цикла проведено сравнительное изучение 12 гемостатических параметров (прокоагуляторных, антикоагуляторных и профибринолитических, антифибринолитических, обмен фибрина) при использовании жанина и плацебо. Уровень главного объекта исследования, протромбиновых фрагментов 1+2, был одинаковый в обеих группах. Активность фактора VIII и протеина C, фибринолитическая активность (выражающаяся в более высоком уровне плазминогена) и уровень фибринолитического компонента были несколько выше у женщин, принимающих жанин, по сравнению с плацебо. Это свидетельствует о том, что жанин обладает балансирующим влиянием на гемостатическую систему, которое стимулирует и прокоагуляторы (фактор VIII), и фибринолитическую активность (протеин C, плазминоген) [4, 7, 12]. Результаты этого исследования согласуются с ранее проведенными изучениями других низкодозированных оральных контрацептивов, содержащих новые генерации гестагенов [7]. Таким образом, результаты всех этих исследований указывают на то, что оральные контрацептивы индуцируют прокоагулянтные изменения, которые балансируются сопутствующими изменениями антикоагулянтной и фибринолитической активности. Другое исследование (97 женщин получали препарат “Жанин”) выявило нормальные показатели ингибитора антитромбина III после 6 мес приема препарата [14]. Изменения гемостаза, обнаруженные в этих исследованиях, не отличались от изменений во время использования других низкодозированных оральных контрацептивов, с преобладанием эстрогенов [5, 7, 10, 15]. У здоровых женщин, принимавших жанин, изменения в системе коагуляции оставались в пределах нормы. Риск неблагоприятных кардиоваскулярных реакций был выше у женщин, предрасположенных к ним, однако это характерно и для других низкодозированных оральных контрацептивов. В нашем исследовании показатели параметров гемостаза до назначения контрацепции у всех пациенток находились в пределах нормативных значений. В процессе динамического контроля не обнаружено существенных, клинически значимых, достоверных изменений со стороны системы гемостаза. У всех женщин отмечена стабильная концентрация фибриногена плазмы крови. Сравнительная оценка величины протромбинового индекса (ПИ) в динамике применения жанина не выявила значимого воздействия на ПИ. Индивидуальные колебания показателей протромбинового индекса от 95 до 98% соответствовали нормальным значениям. Показатели тромбоэластограммы не изменились. Таким образом, результаты исследования позволяют сделать вывод о том, что низкодозированный комбинированный контрацептив жанин с "гибридным" гестагеном является высокоэффективным и приемлемым методом контрацепции у женщин репродуктивного возраста. Жанин содержит 0,03 мг этинилэстрадиола - дозу, которая обеспечивает хороший контроль менструального цикла почти у всех использующих этот препарат. Стабилизирующее действие жанина на менструальные кровотечения одинаково важно и для молодых женщин, и для пациенток в периоде пременопаузы, у которых могут наблюдаться нерегулярные менструации. Кроме того, препарат оказывает лечебный эффект при дисменорее, предменструальном синдроме, проявлениях гиперандрогении, эндометриозе, обладает хорошей толерантностью и не вызывает каких-либо отрицательных влияний на параметры метаболизма, артериальное давление и массу тела. После прекращения приема препарата быстро восстанавливается фертильность.

About the authors

V N Prilepskaya

L I Ostreykova

S I Rogovskaya

E A Mezhevitinova

References

Supplementary files