Reproduktivnoe zdorov'e zhenshchiny i nedostatochnost' funktsii shchitovidnoy zhelezy

Abstract

Проблемы, связанные с патологией щитовидной железы и состоянием репродуктивной системы женщин, представляют большой теоретический и практический интерес не только для общей клинической, но и для гинекологической эндокринологии.

Full Text

В последние десятилетия в структуре эндокринных заболеваний неуклонно прогрессируют заболевания щитовидной железы. По данным исследователей, в ближайшие годы следует ожидать дальнейшего увеличения числа пациентов с этими заболеваниями [1–7]. Проблемы, связанные с патологией щитовидной железы и состоянием репродуктивной системы женщин, представляют большой теоретический и практический интерес не только для общей клинической, но и для гинекологической эндокринологии. Функция щитовидной железы находится в тесном взаимодействии с системой гипоталамус-гипофиз-яичники прежде всего благодаря наличию общих центральных механизмов регуляции. В свою очередь состояние репродуктивной системы оказывает выраженное влияние на функцию щитовидной железы. Подтверждением указанных взаимоотношений является изменение функции щитовидной железы во время беременности и лактации у пациенток с дисфункциональными маточными кровотечениями, а также у девочек в период полового созревания и женщин в течение менструального цикла. На тесную взаимосвязь щитовидной железы и репродуктивной системы указывает и возникновение тиреоидной патологии после родов, частота которой, по данным J.Nikolai и соавт., составляет 11,3%. При этом с равной частотой возникают диаметрально противоположные нарушения функции щитовидной железы, в 25% наблюдений не имеющие выраженной клинической симптоматики [8, 9]. Несмотря на противоречивый характер сведений о влиянии половых гормонов на функцию щитовидной железы, большинство исследователей полагают, что эстрогены оказывают на щитовидную железу выраженное стимулирующее действие. Так, кастрация приводит к значительному снижению секреции тироксина, а заместительная терапия эстрогенами способствует ее нормализации. Что касается влияния на функцию щитовидной железы прогестерона, то всеми исследователями признается его угнетающее действие. Наряду с предположением о непосредственном влиянии половых гормонов на функцию щитовидной железы в литературе имеются исследования, доказывающие опосредованное влияние гонад на данный орган. По мнению W.Andrews и соавт. [10], M.Apfelbaum и соавт. [11], эстрогены увеличивают чувствительность тиреотрофов к тиреотропным гормонам (ТТГ). Большой интерес представляет изучение влияния щитовидной железы на репродуктивную систему женщин. Было установлено, что нарушения функции щитовидной железы могут приводить к изменениям менструального цикла, бесплодию и невынашиванию беременности [2–8, 12]. Еще в 1882 г. H.Freund описал дисфункцию яичников, развившуюся на фоне гипертиреоза, а в 1899 г. L.Hertoghe выявил взаимосвязь гипофункции щитовидной железы и нарушений репродуктивной системы. В настоящее время установлена тесная взаимосвязь патологии щитовидной железы и нарушений генеративной функции женщин. Так, при первичном гипотиреозе нарушения менструального цикла выявлены у 33–80% больных. I.Rankin и соавт. [13] отметили у 20% женщин, больных гипотиреозом, нерегулярный менструальный цикл с момента менархе. Существует мнение, что первичный гипотиреоз сопровождается нарушениями менструального цикла по типу гипоменструального синдрома или аменореи. Однако ряд исследователей указывают на первичный гипотиреоз как одну из наиболее частых причин полименореи. Наиболее выраженной формой нарушений менструального цикла при гипотиреозе является аменорея, частота которой при данном виде патологии щитовидной железы колеблется от 1,5 до 6%. Особой формой нарушений системы репродукции при первичном гипотиреозе является синдром галактореи – аменореи. Необходимо отметить, что у пациенток с гипотиреозом нарушения репродуктивной функции выявляются и при регулярном менструальном цикле. При этом от 10 до 25% женщин предъявляют жалобы на бесплодие, которое обусловлено неполноценной лютеиновой фазой менструального цикла или ановуляцией. Недостаточность лютеиновой фазы цикла и ановуляторные менструальные циклы встречаются у больных гипотиреозом приблизительно с одинаковой частотой [12]. Большинство исследователей полагают, что передняя доля гипофиза представляет собой основное звено, посредством которого осуществляется взаимодействие между яичниками и щитовидной железой. В пользу центрального механизма взаимодействия тиреоидной и яичниковой систем говорит тот факт, что и эстрогены, и тиреоидные гормоны могут изменять секрецию ТТГ и пролактина (ПРЛ) посредством влияния на различные уровни регуляции образования и секреции тиреотропного рилизинг-гормона (ТРГ) и специфические гормональные реакции передней доли гипофиза. Уровни ТТГ и ПРЛ также изменяются в результате стимулирующего влияния эстрогенов и ингибирующего действия тиреоидных гормонов. Кроме того, установлено, что дисбаланс тиреоидных гормонов может изменять концентрацию активных стероидов внутри клеток-мишеней гипоталамуса и гипофиза, нарушая тем самым механизм положительных и отрицательных обратных связей. Взаимосвязь тиреоидной и гонадной систем осуществляется не только через гипоталамо-гипофизарную систему, но и на уровне периферических гормонов [1–4]. Рассматривая механизмы влияния гипотиреоза на репродуктивную систему, функциональное состояние гонад можно объяснить снижением обменных процессов в организме при указанной патологии. A.Serban и соавт. [14] выявили уменьшение чувствительности яичников к гонадотропинам в условиях сниженного метаболизма. В то же время исследования, проведенные J.Fishman и соавт. [9], свидетельствуют о том, что дефицит тиреоидных гормонов может прямо влиять на метаболизм эстрогенов, нарушая процессы перехода эстрадиола в эстрон. Большинство исследователей все же склоняются к предположению о преобладании центральных механизмов взаимосвязи тиреоидной и гонадной систем. В пользу этого предположения свидетельствует и тот неоспоримый факт, что деятельность яичников и щитовидной железы регулируется тропными гормонами гипофиза, которые в свою очередь находятся под контролем гипоталамуса. При изучении химической структуры гормонов гипофиза было обнаружено наличие общей a-субъединицы в молекулах ТТГ, ФСГ и ЛГ; b-субъединица этих гормонов также содержит по крайней мере 4 участка одинаковой пептидной цепи, состоящей из 4–5 аминокислотных остатков. Схожесть структуры молекул была выявлена и при изучении ПРЛ и ТРГ. Единство локализации секреторных клеток тропных гормонов-регуляторов, а также сходство химической структуры гормонов позволило выдвинуть гипотезу о происхождении этих гормонов в процессе эволюции из одного предшественника. Гонадотропные гормоны гипофиза контролируют многие процессы, лежащие в основе овогенеза и биосинтеза овариальных гормонов. В литературе имеется большое количество работ по изучению гонадотропной функции гипофиза при гипотиреозе и диффузном токсическом зобе (ДТЗ). По данным G.Buchanan и соавт. [15] и С.В.Бескровного [3], при первичном гипотиреозе отсутствуют изменения в гипофизарных резервах гормонов. G.Buchanan и соавт. указывают, что при данной патологии щитовидной железы не наблюдается ни нарушения ритма секреции, ни изменений концентрации ФСГ и ЛГ. Исследования L.Distiller и соавт. [16] позволили установить сохранение чувствительности гипофиза к гипоталамической регуляции в условиях гипотиреоза, однако данное исследование было проведено у пациенток в постменопаузе, что, естественно, не позволяет судить о каких-либо циклических изменениях секреции гормонов. В то же время в литературе имеются указания на изменения в условиях гипотиреоза продукции ЛГ при сохранении секреции ФСГ в пределах нормы. Аналогичные данные были получены и при изучении гонадотропной функции гипофиза у пациенток пубертатного возраста, больных гипотиреозом. Изолированное снижение концентрации ФСГ в первую фазу менструального цикла у больных гипотиреозом было описано С.В.Бескровным. Существует мнение, что при гипотиреозе происходит нарушение активности биогенных аминов гипоталамуса, что приводит к снижению выработки ЛГ-РГ и, как результат этого, к снижению концентрации ЛГ и ФСГ. Это мнение подтверждено работами В.М.Самсоновой и В.Н.Бабичева [2], которые также наблюдали параллельное снижение ЛГ-РГ, ЛГ и ФСГ у больных гипотиреозом. При первичном гипотиреозе повышается активность тиреотропной функции гипофиза, что проявляется усиленной секрецией ТТГ и ПРЛ. В условиях гипертиреоза наблюдается противоположная закономерность, т.е. отмечается сниженная секреция ТТГ, а в ряде случаев и ПРЛ. Регуляция секреции ПРЛ у больных гипотиреозом осуществляется с помощью фактора, освобождающего ПРЛ, и фактора, подавляющего его освобождение (дофамин), при этом доминирует влияние высвобождающего фактора. Противоположная закономерность, по-видимому, имеет место при ДТЗ. Говоря об относительном постоянстве концентраций в сыворотке крови ТТГ и ПРЛ при различных нарушениях функции щитовидной железы, следует учитывать относительность самого понятия нормы. Абсолютное значение определенного гормонального показателя всегда должно сопоставляться с индивидуальной чувствительностью организма к воздействию определенной концентрации гормона. Учитывая тесную взаимосвязь тиреоидной и пролактотропной функцией гипофиза, а также подтвержденную экспериментальными исследованиями и клиническими наблюдениями однонаправленность изменений ТТГ и ПРЛ, было бы логичным объяснить происходящие при измененной функции щитовидной железы нарушения в репродуктивной системе именно этими показателями. Так, в экспериментах на обезьянах был выявлен антиовуляторный эффект ТРГ, что можно объяснить непосредственным влиянием гормона на нервные центры, регулирующие процесс овуляции. Следует, однако, принять во внимание, что в данном исследовании авторы не определяли уровень ПРЛ. В то же время, учитывая пролактолибериновую активность ТРГ, нельзя исключить, что при данных условиях повышается выброс ТТГ и ПРЛ под влиянием ТРГ и аденогипофиз становится рефрактерным к последнему. Таким образом, имеющиеся в литературе данные позволяют предположить, что изменения гормонпродуцирующей функции щитовидной железы приводят к выраженному нарушению продукции гонадотропных гормонов, вследствие чего могут возникать различные нарушения в функционировании репродуктивной системы женщины. Целью нашего исследования являлось изучение влияния недостаточности функции щитовидной железы (гипотиреоза) на состояние репродуктивной системы женщин, а также оценка эффективности терапии тиреоидной дисфункции в плане нормализации менструального цикла. Материал и методы исследования Нами были обследованы 33 женщины в возрасте 21–36 лет с увеличением щитовидной железы 1–2-й степени с разной выраженностью гипотиреоза (субклинический и клинический) и с нарушением менструального цикла: олигоменорея – 21, аменорея II – 8, бесплодие – 4 женщины. При этом у всех больных были исключены другие причины эндокринной этиологии нарушений репродуктивного здоровья, а также функциональные и органические нарушения в половой сфере. Все женщины предъявляли жалобы помимо нарушений со стороны репродуктивной системы на быструю утомляемость, запоры, сухость кожных покровов, прибавку в массе тела, отечность, чувство “комка” в горле. У 24 женщин при пальпации щитовидной железы и ультразвуковом исследовании (УЗИ) щитовидной железы отмечалось ее диффузное увеличение: из них у 16 – структура железы была неоднородной, у 8 – диффузно увеличена. У 6 женщин при УЗИ диагностированы множественные коллоидные узлы на фоне диффузного увеличения щитовидной железы, у 3 – единичные узлы. УЗИ щитовидной железы проводили аппаратом ALOKA-SSD-650-7,5 мГц. Определение уровня свободного тироксина и тиреотропного гормонов проводили радиоиммунологическим методом. В качестве нормативных показателей использовали данные, разработанные в лаборатории эндокринологии (руководитель – доктор мед. наук, проф. Н.Д.Фанченко). По результатам пункционной биопсии у 16 женщин был установлен аутоиммунный тиреоидит. Гипофункция щитовидной железы разной степени выраженности диагностирована у всех 33 женщин. Диагноз гипотиреоза, в том числе и субклинического, подтвержден лабораторными исследованиями и путем проведения пробы с тиролиберином, 200 мкг (см. таблицу и рисунок). У 16 пациенток был повышен титр антител к тиреоглобулину – от 50 до 896 (в норме до 40) и к тироксин-пероксидазе – от 60 до 2200 (в норме отсутствует). Анализ полученных данных проводили с использованием прикладных статистических программ итоговой описательной статистики и при помощи выборочного t-теста для выборок с различными дисперсиями. Полученные данные обработаны методом вариационно-математической статистики. После подтверждения диагноза гипотиреоза всем больным было назначено лечение левотироксином (фирма “Берлин-Хеми”) как в виде монотерапии, так и в комбинации с йодомарином (фирма “Берлин-Хеми”) в дозе (150–200 мкг) по показаниям. Монотерапия левотироксином была подобрана индивидуально, и доза колебалась в пределах 25–50–100 мкг в день. Тест с тиролиберином у женщин с субклиническим (группа 1) и клиническим (группа 2) гипотиреозом. Динамика ТТГ у больных групп 1 и 2 при стимуляции тиролиберином в сравнении с нормой. Данные ТТГ и свободного тироксина (FT4) у женщин с клиническим (группа 1) и субклиническим (группа 2) гипотиреозом до лечения Гормоны Группа 1 (n=12) р Группа 2 (n=21) Норма р ТТГ, мМЕ/л 26,1±4,9 <0,001 5,2±0,3 2,5±0,2 <0,01 FT4, pмоль/л 5,7±0,3 <0,001 9,5±0,3 17,2±0,9 <0,001 Данные ТТГ и F4 через 6 мес лечения L-тироксином Гормоны Группа 1 (n=12) р Группа 2 (n=21) Норма р ТТГ, мМЕ/л 2,2±0,4 >0,05 2,3±0,1 2,5±0,2 >0,05 FT4, pмоль/л 16,3±0,1 >0,05 15,4±0,2 17,2±0,9 >0,05 Результаты исследования Контрольное обследование проводили в динамике лечения (через 2 нед, 1, 3 и 6 мес). У 2 женщин при пункционной биопсии обнаружена аденома щитовидной железы, произведено оперативное удаление опухоли. Положительная динамика в клинической картине (уменьшение числа жалоб, улучшение общего состояния) отмечена уже на 10–14-й день терапии левотироксином и йодомарином. Динамика гормональных показателей (отчетливое снижение ТТГ вплоть до нормальных значений и повышение уровня свободного тироксина до нормальных показателей) выявлена с 14–28-го дня после начала лечения. Уменьшения титра антител ни к тиреоглобулину, ни к тироксин-пероксидазе не наблюдали. После коррекции функции щитовидной железы у 29 женщин установился двухфазный овуляторный менструальный цикл, у 8 – наступила беременность; 2 женщины на прием не явились. Обсуждение результатов Как показало проведенное исследование, у женщин с недостаточностью щитовидной железы страдает и репродуктивная система. Выявленный гипотиреоз и стал причиной нарушения менструального цикла и бесплодия у обследуемых женщин. При недостаточности функции щитовидной железы возникают нарушения как на центральном уровне (гипоталамо-гипофизарном), так и на периферическом, что еще раз подтверждает тесную взаимосвязь тиреоидной и репродуктивной систем. “Завуалированные” симптомы недостаточности щитовидной железы часто вовремя не распознаются врачами, а имеющиеся жалобы на прекращение менструаций, нарушения менструального цикла и бесплодие делают таких женщин пациентками врачей-гинекологов. В то же время возникающие отклонения в функционировании репродуктивной системы носят функциональный характер и обусловлены именно недостаточностью тиреоидных гормонов в организме. Ранняя диагностика и адекватное лечение гипотиреоза в нашем исследовании обусловили улучшение общего состояния, исчезновение жалоб и клинических проявлений тиреоидной недостаточности, а также нарушений со стороны репродуктивной системы. Заместительная гормональная терапия способствовала восстановлению нарушений со стороны репродуктивной системы у всех наблюдаемых нами женщин с гипотиреозом. Коррекции половыми гормонами не требовалось. Выводы 1. У женщин репродуктивного возраста с увеличением щитовидной железы и нарушением менструального цикла и бесплодием в комплекс лечебно-диагностических мероприятий необходимо включать исследование функции щитовидной железы. 2. При выявлении недостаточности функции щитовидной железы необходимо патогенетическое лечение (коррекция тиреоидного статуса) тиреоидными гормонами (L-тироксин) и препаратами йода (калия йодид). 3. Изменения со стороны репродуктивной системы у женщин с гипотиреозом носят функциональный характер и полностью восстанавливаются после адекватного патогенетического лечения.