Endokrinnoe besplodie u zhenshchin pri giperprolaktinemii

Abstract

Гиперпролактинемия – состояние, характеризующееся повышенным содержанием пролактина (ПРЛ), что является серьезным показателем неблагополучия репродуктивной системы человека. Частота гиперпролактиновых состояний при обследовании гинекологических больных составляет 11–47%. При скрининговом обследовании пациенток, обратившихся по поводу бесплодия, гиперпролактинемия выявляется в 18,9% случаев, а при эндокринных нарушениях менструального цикла и эндокринном бесплодии – в 40%

Full Text

Гиперпролактинемия – состояние, характеризующееся повышенным содержанием пролактина (ПРЛ), что является серьезным показателем неблагополучия репродуктивной системы человека. Частота гиперпролактиновых состояний при обследовании гинекологических больных составляет 11–47%. При скрининговом обследовании пациенток, обратившихся по поводу бесплодия, гиперпролактинемия выявляется в 18,9% случаев, а при эндокринных нарушениях менструального цикла и эндокринном бесплодии – в 40% [1–3]. Синдром гиперпролактинемии, или синдром персистирующей галактореи-аменореи, у женщин – это сочетание гиперпролактинемии с нарушениями менструального цикла, галактореей и бесплодием [4, 5]. Впервые в литературе клиническая форма синдрома аменореи-галактореи описана более 100 лет назад, однако причина этого состояния была выяснена только в начале 70-х годов, когда впервые в чистом виде был выделен гормон передней доли гипофиза – ПРЛ. Патологическая гиперпролактинемия может быть первичная, вторичная, а также обусловленная эктопическим увеличением секреции ПРЛ. Первичная патологическая гиперпролактинемия возникает при заболеваниях и/или опухолях гипоталамуса и гипофиза [6, 7]. Частота органической гиперпролактинемии при нарушении секреции ПРЛ колеблется от 60 до 75%. Эту группу составляют пациентки с пролактинсекретирующими аденомами гипофиза (микропролактиномы менее 1 см и макропролактиномы более 1 см), которые являются наиболее частой патологией среди всех доброкачественных опухолей гипофиза. В основном пролактиномы локализуются в латеральных отделах передней доли гипофиза, где имеется наибольшее количество лактотрофов [8, 9]. Так называемые нефункционирующие аденомы гипофиза диагностируются в 19–27% случаев. Первичная гиперпролактинемия развивается при повреждении ножки гипофиза и при таких патологических процессах в турецком седле, как краниофарингиома, “пустое турецкое седло”, интраселлярная киста, киста кармана Ратке, интраселлярная менингиома [10, 11]. Вторичная патологическая гиперпролактинемия (функциональная) возникает у больных с первичным гипо- и гипертиреозом, при синдроме поликистоза яичников (СПКЯ), недостаточности коры надпочечников, врожденной дисфункции коры надпочечников, циррозе печени, сахарном диабете, хронической почечной недостаточности, гормонально-активных опухолей яичников, продуцирующих эстрогены [9, 12]. Гиперпролактинемия в сочетании с гипотиреозом объясняется снижением уровня тиреоидных гормонов, увеличением уровня тиролиберина и повышением чувствительности лактотрофов к его стимулирующему воздействию. Возможно, что гиперпролактинемия у данного контингента больных является следствием уменьшения гипоталамического дофамина (ДА) и снижения чувствительности рецепторов к ДА в лактотрофах. Считают, что у 11–30% женщин с СПКЯ увеличение секреции ПРЛ может быть связано с гиперпродукцией эстрогенов, а у остальных пациенток возникает как самостоятельное эндокринное нарушение. Нарушение секреции и метаболизма андрогенов выявляют у 32–40% больных с повышенным уровнем ПРЛ. Причины происхождения гиперандрогении и взаимосвязи ее с гиперпролактинемией до настоящего времени неуточнены. В ряде исследований было показано, что уровни ДГАС и андростендиона в крови могут быть повышены при нормальном уровне яичниковых андрогенов и снижаются до нормы при лечении бромкэргориптином (парлоделом). Наиболее частыми клиническими параметрами гиперпролактинемии являются: • нарушение менструального цикла по типу олигоменореи, первичной или вторичной аменореи на фоне хронической ановуляции; • галакторея различной степени; • бесплодие. Установлена коррелятивная зависимость между уровнем ПРЛ и характером нарушения менструального цикла. Достоверно более высокий уровень ПРЛ диагностируется при аменорее по сравнению с олигоменореей и регулярным менструальным циклом. Оценка функционального состояния яичников указывает на то, что у подавляющего большинства больных (84%) нарушение менструального цикла сопровождается хронической ановуляцией. У остальных 16% диагностируется недостаточность лютеиновой фазы (НЛФ), в основном это пациентки с олигоменореей или сохраненным ритмом менструаций [2]. Вторым характерным клиническим признаком гиперпролактинемии является галакторея различной степени, которая нередко является первым симптомом будущего заболевания и диагностируется у 77% больных с повышенным уровнем ПРЛ. Так, у 18% больных галакторея появляется за несколько лет до нарушения цикла, у 56% – одновременно с нарушением цикла и у 26% пациенток – спустя несколько лет после нарушения менструального цикла и обращения в клинику. Различают галакторею: I степени – выделение молозива из сосков при пальпации каплями, II степени – выделение молозива из сосков при пальпации струей, III степени – спонтанное постоянное выделение молозива из сосков. Практически все больные при обращении в клинику жалуются на отсутствие беременности на фоне нарушенного менструального цикла [13]. Первичное бесплодие диагностируется у 72–85% больных, вторичное – у 15–30% и чаще всего возникает после абортов, самопроизвольных выкидышей или после родов в результате патологической гиперпролактинемии, которая возникает в период беременности. Гирсутизм в сочетании с гиперандрогенией и ее клиническими проявлениями диагностируется практически у каждой 4-й пациентки с частотой, аналогичной для группы женщин с нормальным уровнем ПРЛ. У 18–20% больных на фоне нарушения секреции ПРЛ выявляется СПКЯ. Однако такие состояния, как гиперандрогения, гирсутизм, нарушение жирового обмена, гипотиреоз и СПКЯ, не являются обязательными клиническими параметрами гиперпролактинемии и, вероятней всего, проявляются как самостоятельная сопутствующая патология. Диагностика и дифференциальная диагностика. Диагноз заболевания ставится после определения достоверно повышенного уровня ПРЛ в плазме крови. Забор крови рекомендуется проводить натощах, с 8 до 11 ч утра. При получении первого результата, в котором концентрация ПРЛ выше нормальных показателей, разработанных в данной лаборатории, гормональное исследование повторяют: у пациенток с сохраненным ритмом менструаций на 5–7-й день следующего менструального цикла, при аменорее и олигоменорее – через 10–14 дней. С целью сокращения времени обследования забор крови для исследования на ПРЛ можно производить через постоянный катетер трижды с 20-минутными интервалами. Повышенный уровень ПРЛ в двух образцах крови является основанием для постановки диагноза гиперпролактинемии. При клиническом обследовании пациенток с гиперпролактинемией определяется тип телосложения, массоростовой коэффициент, степень оволосения, особенности развития молочных желез, наличие галактореи, состояние щитовидной железы. Гинекологическое обследование позволяет уточнить особенности развития и состояние женских половых органов и определить наличие сопутствующих заболеваний органов малого таза. Гормональный скрининг наряду с определением базального уровня ПРЛ включает в себя оценку уровней ТТГ, Т4 своб, АТ к тиреоглобулину, гонадотропных гормонов (ЛГ, ФСГ), Э2, Т, К, ДГА/ДГАС. Большое значение уже на этапе гормонального обследования имеет оценка функционального состояния щитовидной железы с целью исключения первичного и вторичного гипотиреоза. Пациентки с нарушением функции щитовидной железы нуждаются в консультации эндокринолога с целью дообследования и назначения заместительной терапии тиреоидными гормонами. Рентгенологические методы обследования черепа и турецкого седла. Основной задачей этого этапа является уточнение характера и степени выраженности изменений в гипоталамо-гипофизарной области, приводящих к гиперпродукции ПРЛ, а также подтверждения или исключения опухолевого (органического) генеза заболевания [6]. С этой целью проводят рентгенографию черепа (краниографию), компьютерную (КТ) или магнитно-резонансную (МРТ) томографии. • Краниография дает возможность оценить размеры, конфигурацию и особенности турецкого седла, а также решить ряд дифференциально-диагностических задач. Диагностическими признаками макроаденомы гипофиза являются увеличение размеров турецкого седла, расширение входа в турецкое седло, истончение и укорочение клиновидных отростков, углубление дна, выпрямление, разрушение спинки седла. По краниограмме можно не только диагностировать аденомы гипофиза, но и определить характер и направление роста опухоли (супра-, инфра-, пара- и ретроселлярное). Увеличение турецкого седла без деструктивных изменений в его стенках может быть обусловлено так называемым пустым турецким седлом. • КТ и МРТ головного мозга являются современными методами диагностики патологии гипоталамо-гипофизарной области, в частности микроаденом гипофиза. Методы позволяют получить сведения о конфигурации костей черепа, размерах любого интраселлярного образования, а также определить распространенность экстраселлярного поражения, поскольку эти методы обладают способностью дифференцировать по плотности мягкие ткани. Исследование глазного дна и полей зрения на белую и цветные метки проводят всем больным с гиперпролактинемией для уточнения состояния оптико-хиазмальной области. Опухоли, распространяющиеся за пределы турецкого седла вверх (супраселлярно), могут сдавливать перекрест зрительных нервов, вызывая битемпоральную гемианопсию. Полная битемпоральная гемианопсия встречается редко. Оценка функционального состояния гипоталамо-гипофизарной области при гиперпролактинемии проводится с целью изучения резервных возможностей аденогипофиза, а также уточнения генеза данного патологического состояния. • Анализ базальной концентрации ПРЛ в плазме крови косвенно позволяет предположить причину заболевания [8, 11, 12]. Уровень ПРЛ менее 1500 мМЕ/л наиболее характерен для группы больных с функциональной гиперпролактинемией. Содержание ПРЛ 1500–4000 мМЕ/л наиболее часто диагностируется при микропролактиномах, кистах гипофиза и “пустом турецком седле”. Уровень ПРЛ более 4000–5000 мМЕ/л характерен для пациенток с макропролактиномами гипофиза. Уровень ПРЛ 1000–1500 мМЕ/л в основном выявляется у больных с регулярным ритмом менструаций и бывает обусловлен психогенными факторами, приемом фармакологических препаратов, наличием гипотиреоза, CПКЯ, различными гинекологическими заболеваниями (эндометриоз, хронические воспалительные заболевания органов малого таза, доброкачественные опухоли матки и придатков). • Функциональные гормональные тесты относительно субъективны в оценке функциональной или органической гиперпролактинемии и приобретают диагностическую ценность только при сопоставлении с клиническими и рентгенологическими методами исследования. Наиболее четко коррелируют с клинической картиной заболевания, базальным уровнем ПРЛ в плазме крови и результатами лучевой диагностики пробы с тиролиберином и метоклопрамидом (церукалом). Консультация нейрохирурга необходима всем пациенткам с макро- или микропролактиномой гипоталамо-гипофизарной области с целью определения показаний к оперативному лечению и обсуждения вопроса о возможности медикаментозной терапии. В результате комплексного, поэтапного клинико-лабораторного обследования представляется возможным определить причины возникновения гиперпролактинемии и выявить различные нарушения гипоталамо-гипофизарной области, в структуре которых у женщин репродуктивного возраста ведущее место занимают микро- и макропролактиномы гипофиза. В результате комплексного клинического исследования было установлено, что функциональная гиперпролактинемия выявляется в 40–45% случаев, причем группа больных с повышенным уровнем ПРЛ и гипотиреозом выделяется отдельно. На долю органической гиперпролактинемии приходится 55–60% всех случаев заболевания, к которым кроме микро- и макроаденом гипофиза относятся кисты гипофиза и “пустое турецкое седло”. Функциональная, или идиопатическая, гиперпролактинемия характеризуется незначительным увеличением уровня ПРЛ, нередко неуточненной этиологии. Диагноз функциональной гиперпролактинемии ставится после исключения органической патологии гипофиза. Рентгенологические признаки пролактиномы гипофиза у этих больных отсутствуют, пробы с тиролиберином и метаклопрамидом всегда положительные [14]. Для клинической картины заболевания при функциональной гиперпролактинемии характерно наличие олигоменореи на фоне ановуляции/НЛФ или регулярного ритма менструаций с НЛФ. Патология органов малого таза диагностируется у 68% больных, а эндометрия – у 46% и проявляется в виде наружного генитального эндометриоза, кист яичников, спаечного процесса в малом тазу, опухолей матки, гиперпластических процессов эндометрия и полипов [14]. В группу органической гиперпролактинемии входят больные с изменениями со стороны гипофизарной области и турецкого седла. Рентгенологические методы обследования черепа подтверждают наличие микро- и макроаденом гипофиза различных размеров, кисты гипофиза или “пустого турецкого седла”. Базальный уровень ПРЛ колеблется от 1500 до 10000 мМЕ/л и более. Функциональные диагностические пробы у всех больных отрицательные и подтверждают наличие органической патологии гипофиза. В клинической картине заболевания преобладает нарушение менструальной функции по типу аменореи, возникающей вследствие изменения пульсирующего ритма секреции люлиберина [1, 3]. Нарушение менструального цикла проявляется в виде аменореи (78%) и реже – олигоменореи (22%) на фоне хронической ановуляции. У подавляющего большинства больных диагностируется различная степень галактореи (80%) и у всех – бесплодие. Органическая патология органов малого таза выявляется лишь в 4–15% случаев и не оказывает существенного влияния на нарушение репродуктивной функции у данного контингента больных. При аденомах гипофиза может быть головная боль различной интенсивности. Ее происхождение связывают с раздражением нервных окончаний вследствие растяжения диафрагмы турецкого седла. При супраселлярном росте опухоли и давлении на перекрест зрительных нервов возможно снижение остроты зрения и битемпоральная гемианопсия. В настоящее время выраженные неврологические симптомы развиваются редко, так как в клинической практике есть все возможности ранней диагностики заболевания и своевременного назначения патогенетически обоснованной терапии. У пациенток с аденомами гипофиза, секретирующими помимо ПРЛ гормон роста или тиреотропин, в ряде случаев наблюдают гигантизм, акромегалию, гипотиреоз [7]. Лечение бесплодия при гиперпролактинемии. Методы лечения больных с гиперпролактинемией зависят от формы заболевания (органическая или функциональная) и заключаются в удалении пролактиномы и/или подавлении секреции ПРЛ, что приводит к восстановлению менструальной и репродуктивной функции [15, 16]. При пролактиномах гипофиза (органическая гиперпролактинемия) применяются хирургические, лучевые или медикаментозные методы терапии. Хирургическое лечение – это удаление опухолей гипофиза транссфеноидальным доступом. При лучевой терапии облучение опухоли менее травматично, но и менее надежно по сравнению с хирургическими методами. Осложнениями лучевой терапии являются: нарушения со стороны полей зрения, паралич глазодвигательных мышц, развитие пангипопитуитаризма в течение ряда лет с момента облучения. Уровень ПРЛ в плазме крови в результате этих методов лечения нормализуется и сохраняется в течение нескольких лет, однако восстановление менструальной и репродуктивной функции происходит далеко не у всех больных [6]. Медикаментозное лечение базируется на применении агонистов ДА и является альтернативой к хирургическому и лучевому методам терапии. Назначение лекарственных препаратов возможно при всех видах гиперпролактинемии, за исключением клинических ситуаций, требующих экстренного хирургического или лучевого вмешательства [2, 14]. В настоящее время в России применяются следующие фармакологические препараты – агонисты ДА или дофаминомиметики: бромэргокриптин (парлодел), серокриптин, апо-бромкриптин, бромэргон, абергин, норпролак и достинекс. Бромкриптин (парлодел) и его аналоги подавляют секрецию ПРЛ посредством стимуляции рецепторов ДА, не влияя на нормальные уровни других гипофизарных гормонов и оказывая непосредственное влияние на опухолевые клетки гипофиза. С целью снижения побочных реакций прием парлодела начинают с 1/4 таблетки в сутки, увеличивая дозу постепенно в течение 5–10 дней до 1 таблетки. У пациенток с функциональной гиперпролактинемией суточная доза парлодела, как правило, не превышает 5 мг (1–2 таблетки), а продолжительность лечения составляет 6 мес. При микропролактиномах суточная доза препарата составляет 5–10 мг (2–4 таблетки), при макропролактиномах – 10–12,5 мг (4–5 таблеток). Терапия проводится по непрерывной схеме. Абергин является единственным отечественным препаратом, стимулирующим ДА-рецепторы на уровне гипоталамуса. Препарат обладает более продолжительной ПРЛ-ингибирующей и нейротропной активностью по сравнению с препаратами бромэргокриптина. Дозу препарата также подбирают индивидуально от 4 до 16 мг в сутки. Побочные реакции проявляются в виде снижения уровня артериального давления АД, которое менее выражено по сравнению с препаратами бромэргокриптина. Норпролак – длительно действующий препарат, дофаминомиметик, оказывающий подавляющее действие на уровень ПРЛ, но не влияющий на уровень других гормонов гипофиза. Биологическая активность препарата в 35 раз выше, чем у бромэргокриптина. Доза препарата подбирается индивидуально при начальной дозе 0,025 мг 1 раз в сутки в течение 3 дней. Норпролак оказывает положительный эффект у 50% больных, резистентных к терапии парлоделом. Достинекс – производное эрголина пролонгированного действия; длительно действующий агонист Д2-рецепторов лактотрофов гипофиза. Подавляет секрецию ПРЛ и не влияет на уровни других гипофизарных гормонов, в том числе и на гормон роста, который снижается под действием препаратов бромкриптина. Доза препарата составляет 0,5 мг (1 таблетка) 2 раза в неделю с последующим контролем уровня ПРЛ. В случае применения препарата у пациенток с бесплодием после восстановления регулярных менструальных циклов прием препарата рекомендуется прекратить за месяц до предполагаемого зачатия с целью предотвращения возможных побочных воздействий на плод. У пациенток с функциональной гиперпролактинемией наступление беременности на фоне приема агонистов ДА возможно в любом цикле лечения. Пациенткам с опухолями гипофиза до наступления беременности терапия должна проводиться более длительное время: при микропролактиномах гипофиза – не менее 12 мес; при макропролактиномах – не менее 18–24 мес. Соблюдение этих сроков позволяет максимально снизить частоту неврологических и зрительных осложнений, обусловленных рецидивом пролактином гипофиза, на фоне беременности и улучшить послеродовое течение заболевания [2, 17]. Если у пациенток с пролактиномами гипофиза овуляторный менструальный цикл восстанавливается ранее указанных сроков, целесообразно рекомендовать контрацепцию, однако препараты, содержащие эстрогены, не показаны. На фоне медикаментозной терапии контроль за снижением уровня ПРЛ должен проводиться ежемесячно: на 5–7-й день при восстановлении менструального цикла или 1 раз в 30 дней при отсутствии менструаций. Динамическое исследование ПРЛ позволяет подобрать дозу препарата и определить сроки лечения. Отсутствие самостоятельных менструаций на фоне медикаментозного лечения свидетельствует о сохранении повышенного уровня ПРЛ и не является показанием для дополнительного назначения гестагенов, эстроген-гестагенных препаратов с целью ускорения восстановления менструального цикла. Частота восстановления овуляции и репродуктивной функции у пациенток с гиперпролактинемией на фоне терапии агонистами ДА составляет 86 и 79% соответственно. Дополнительное гормональное лечение, направленное на регуляцию цикла (прогестагены) или стимуляцию овуляции (кломид, клостильбегит, препараты человеческого менопаузального гонадотропина/человеческого хорионического гонадотропина – ЧМГ/ЧХГ) по общепринятым схемам, проводится в том случае, когда на фоне нормального уровня ПРЛ менструальные циклы продолжают оставаться ановуляторными. Наболее часто эту группу составляют пациентки с гиперпролактинемией и СПКЯ. В исследованиях, посвященных изучению состояния гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы при гиперпролактинемии, было продемонстрировано восстановление овуляции препаратами ЧМГ/ЧХГ без предварительного снижения уровня ПРЛ. Тем не менее эти результаты носили клинико-экспериментальный характер и данный метод не был рекомендован для лечения бесплодия без предварительной коррекции гиперпролактинемии. В связи с широким внедрением в клинику бесплодия вспомогательных методов репродукции, в частности экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) и переноса эмбриона, нередко возникают проблемы при проведении стимуляции суперовуляции у пациенток с гиперпролактинемией. Согласно результатам, полученным при обследовании данного контингента больных, представляется, что при подготовке к ЭКО следует учитывать характер гиперпролактинемии (функциональная или органическая) и соблюдать сроки терапии до наступления беременности. Тактика ведения пациенток с функциональной гиперпролактинемией и пролактинсекретирующими аденомами, которые не заинтересованы в восстановлении репродуктивной функции, также включает в себя оперативные, лучевые, и медикаментозные методы. Выбор метода лечения остается за пациенткой.