Otsenka effektivnosti ispol'zovaniya dipiridamola na rannikh srokakh beremennosti na osnovanii morfologicheskogo issledovaniya vorsin platsenty

Abstract

Full Text

В структуре синдрома привычной потери беременности (ППБ) значительная роль отводится аутоиммунным факторам – антифосфолипидному синдрому (АФС) и сенсибилизации к хорионическому гонадотропину человека (ХГЧ). При АФС в плаценте прогрессируют реологические нарушения, которые к концу беременности проявляются в виде обширных кровоизлияний и тромбозов межворсинчатого пространства плаценты, гиповаскуляризации ворсин, очагов фиброза и массивных отложений кальцификатов [1, 2]. При сенсибилизации к ХГЧ также отмечаются гемореологические нарушения на уровне матка-плацента [3–5]. Указанные изменения являются основанием для использования антиагрегантов и антикоагулянтов. Перспективным представляется применение дипиридамола ( препарат “Курантил”), который кроме угнетения адгезии и агрегации тромбоцитов предупреждает развитие плацентарной недостаточности, улучшает маточно-плацентарный и фето-плацентарный кровоток [6]. Цель исследования – обосновать эффективность применения курантила в I триместре беременности, используя морфометрию ворсин плацент, полученных при медицинских абортах у женщин с аутоиммунными формами невынашивания беременности. Для осуществления этой цели были обследованы 2 группы женщин, которым были проведены медицинские аборты путем кюретажа матки под внутривенным обезболиванием. Первую группу составили 15 молодых и здоровых женщин до 25 лет, желавших прервать незапланированную беременность. Вторая группа состояла из 14 женщин с аутоиммунным генезом синдромом ППБ, у которых был диагностирован АФС и аутосенсибилизация к ХГЧ. С учетом сроков прерывания беременности они были подразделены на две подгруппы: 6–8 нед и 10–12 нед. Оценка гемостазиологических показателей включала тромбоэластографию цельной крови с определением параметров хронометрической (r+k) и структурной (Ма, ИТП) коагуляции, агрегационной активности тромбоцитов при стимуляции АДФ 1 ´ 10-3 и коллагеном, а также определение растворимых комплексов мономеров фибрина (РКМФ). Гемостазиологические показатели обследованных женщин представлены в табл. 1. Как видно из табл. 1, у женщин 2-й группы была обнаружена тенденция к развитию хронической формы ДВС-синдрома, что выражалось в развитии гиперкоагуляции и появлении слабоположительных проб на РКМФ, в норме отрицательных в I триместре. В связи с этим с целью профилактики послеабортных тромботических осложнений использовался курантил в дозах по 25 мг 3 раза в день за 1 ч до еды в течение 7–10 дней. После кюретажа матки ткани ворсин и эндометрия исследовались по обычной схеме, заливались в парафин, готовились срезы толщиной 5 мкм, которые окрашивались гематоксилином и эозином, азоном по Маллори. По микропрепаратам проведена гистостереометрия ворсин всех типов с помощью сетки из 25 равноудаленных точек при увеличении 120. Определены объемно-долевые соотношения следующих компонентов ворсин: 1 – синцитиотрофобласт, 2 – цитотрофобласт в составе эпителия ворсин, 3 – сосуды всех типов, 4 – эритробласты (ядерные формы эритроцитов), 5 – типичные эритроциты в просвете сосудов, 6 – клетки Кащенко–Гофбауэра, 7 – клетки стромы и матрикс, 8 – патологические изменения (отек стромы и мелкогранулярная дегенерация ворсин матрикса). При изучении гистоструктуры нормальных плацент (1-я группа) было установлено, что они в основном представлены разветвленной сетью ворсин эмбрионального типа с двухслойным эпителиальным покровом, состоящим из синцитиотрофобласта и уменьшающегося в количественном отношении цитотрофобласта. В сроке 6–8 нед наибольшую часть среди компонентов ворсин составляли эпителий и строма ворсин, тогда как сосуды были представлены узкими капиллярами; в их просветах преобладали ядерные формы эритроцитов (эритробласты), которые продуцируются в стенке желточного мешка, поступают в кровеносную систему эмбриона и оттуда проникают в капиллярную сеть ворсин плаценты. Строма ворсин состояла из рыхло расположенных фибробластов и плацентарных макрофагов (клетки Кащенко–Гофбауэра) при минимальных признаках отека и мелкогранулярной дегенерации матрикса. При физиологическом течении беременности в конце I триместра происходит существенная структурная перестройка ворсин плацент, поскольку меняется соотношение клеток эпителия ворсин за счет уменьшения доли ворсинчатого цитотрофобласта основного камбиального элемента, обеспечивающего воспроизводство покровного синцитиотрофобласта. Определяется также тенденция к увеличению объема сосудистого компонента и стромы ворсин, в просветах сосудов начинают преобладать типичные безъядерные эритроциты, которые образуются в кровяных островках быстро растущей печени эмбриона. Эритропоэз в желточном мешке утрачивает свое значение, хотя небольшая доля эритробластов еще выявляется в сосудах ворсин. Таблица 1. Параметры гемостазиограммы у здоровых женщин и женщин с синдромом ППБ аутоиммунного генеза Показатели 1-я группа (n=15) 2-я группа (n=14) r+k, мм 20,8±0,2 18,7±0,8* Ма, мм 46,3±0,3 44,9±0,6 ИТП, у.е. 10,1±0,5 12,5±1,5 Агрегация тромбоцитов при стимуляции: АДФ 1х10-3М, % 41,2±0,8 34,7±1,7 коллагеном, % 36,4±2,2 38,3±1,0 РКМФ: Слабоположительная реакция, % 0 57 Отрицательная реакция, % 100 43 * p<0,05.. Таблица 2. Влияние курантила на морфологию ворсин хориона (в %) Компоненты ворсин 6–8 нед 10–12 нед 1-я группа 2-я группа 1-я группа 2-я группа Синцитиотрофобласт 22,9±3,9 18,5±1,2 38,2±7,2 23,5±4,3* Цитотрофобласт 24,3±6,9 17,9±2,3* 10,4±5,0 8,1±1,7 Сосуды 10,3±4,4 9,8±2,7 13,7±1,9 14,2±2,8 Эритробласты 7,4±3,5 8,1±0,9 1,8±1,5 3,9±0,7* Типичные эритроциты 0,7±0,3 0,5±0,1 4,8±2,9 6,8±0,7 Клетки Кащенко 4,7±0,8 5,2±0,4 2,6±0,4 4,2±0,5* Строма и матрикс 29,6±3,9 27,2±0,5 34,0±10,1 28,0±1,5 Отек стромы 0,2±0,001 2,8±0,7* 0,5±0,01 1,2±0,7* * Статистически достоверная разница между 1-й и 2-й группами женщин (p<0,05). Эндометриальная ткань включает разветвления маточных желез со светлым эпителием и накоплением секрета, в строме видна децидуальная реакция, главным образом вокруг спиральных артерий, а также присутствуют равномерно рассеянные малые и гранулярные лимфоциты. Однако преобладают малодифференцированные и промежуточные варианты децидуальных клеток. Во 2-й группе женщин гистологически обнаружены структурные изменения, связанные с сенсибилизацией к ХГЧ и наличием АФС: преимущественное истончение эпителия ворсин за счет уменьшения толщины синцитиотрофобласта, очаговой атрофии его щеточной каймы и явной редукции цитотрофобласта в обеих подгруппах по сравнению с 1-й группой женщин. Кроме того, в составе эндометрия выявлялись очаги расслаивающих кровоизлияний различной давности. В большинстве наблюдений имело место сочетание с воспалительной инфильтрацией сегменто-ядерными лейкоцитами и плазматическими клетками (картина хронического эндометрита), что подтверждается выявлением у них урогенитальной инфекции (мико-, уреаплазменной, хлимидийной, герпес-вирусной второго типа и др.; табл. 2). Помимо аутоиммунных структурных нарушений, в ворсинах плацент 2-й группы женщин обнаружена достоверная активизация ангиогенеза. При сроке гестации 6–8 нед доля сосудов в строме ворсин была почти равна таковой в 1-й группе, а в сроке 10–12 нед – даже превышала. Параллельно с этим отмечена тенденция к увеличению числа эритробластов в просветах сосудов (ворсин на 6–8 нед и их достоверный прирост на 10–12 нед по сравнению с 1-й группой женщин. Эритробласты плотно заполняли просветы капилляров и дольше сохранялись среди типичных эритроцитов. Удельный вес эритроцитов в просветах ворсин имел тенденцию к увеличению на 10–12-й неделе у женщин 2-й группы. Заслуживает также внимание достоверное увеличение процента плацентарных макрофагов в строме ворсин. Поскольку курантил был единственным препаратом, использованным у женщин 2-й группы, мы считаем, что с его действием связана обнаруженная морфометрически тенденция к активизации ангиогенеза, увеличению суммарного просвета кровеносных капилляров ворсин, а также стимуляция продукции эритробластов в очагах кроветворения в желточном мешке и соответственно типичных эритроцитов – в печени эмбриона. Известно, что курантил концентрируется в плазме крови матери, метаболизируется в печени и накапливается в ее сердце и эритроцитах. Эти данные позволяют предположить аналогичное распределение курантила в организме эмбриона и плаценте [6]. Морфометрия ворсин плацент 2-й группы женщин свидетельствует о вазодилатирующем действии, улучшении микроциркуляции при использовании курантила. Правомочным является предположение о том, что курантил активизирует первичный эритропоэз в стенке желточного мешка и пролонгирует его, благотворно влияет на образование типичных эритроцитов в очагах кроветворения эмбриона. Наконец, следует подчеркнуть, что примененные дозы курантила не обладают эмбриотоксическим эффектом [6]. Таким образом, морфометрия ворсин плацент у женщин с аутоиммунным генезом невынашивания беременности подтверждает эффективность применения курантила, начиная с ранних сроков беременности. Использование курантила в I триместре беременности уменьшает агрессию аутоантител (ВА и антител к ХГЧ), что сопровождается уменьшением объема реологических нарушений в плаценте и эндометрии, а также стимуляцией ангиогенеза в строме ворсин и, вероятно, пролонгированием эритропоэза в стенке желточного мешка и печени эмбриона.