Nerazvivayushchayasya beremennost'

Abstract

Проблема неразвивающейся беременности (НБ) продолжает оставаться актуальной и социально значимой в практике акушера-гинеколога. В структуре репродуктивных потерь частота этой патологии составляет 10–20% [1]. НБ (замершая беременность, несостоявшийся выкидыш, missed abortion) означает гибель эмбриона (плода) без клинических признаков выкидыша [1]. Причины замершей беременности многочисленны и нередко комплексны. В повседневной практике часто бывает трудно установить конкретный фактор, приведший к данной патологии, так как этому мешает мацерация тканей после смерти плода, что затрудняет их генетическое и морфологическое исследование.

Full Text

Проблема неразвивающейся беременности (НБ) продолжает оставаться актуальной и социально значимой в практике акушера-гинеколога. В структуре репродуктивных потерь частота этой патологии составляет 10–20% [1]. НБ (замершая беременность, несостоявшийся выкидыш, missed abortion) означает гибель эмбриона (плода) без клинических признаков выкидыша [1]. Причины замершей беременности многочисленны и нередко комплексны. В повседневной практике часто бывает трудно установить конкретный фактор, приведший к данной патологии, так как этому мешает мацерация тканей после смерти плода, что затрудняет их генетическое и морфологическое исследование. Хромосомные аномалии у партнеров, пожалуй, единственная не вызывающая сомнений причина НБ. Гибель эмбриона может быть обусловлена патологическим развитием зиготы, эмбриона, плода или структурными нарушениями в генетической программе развития плаценты [2]. В наблюдениях спонтанных выкидышей, обусловленных хромосомной патологией, весьма характерны различные нарушения развития эмбриона вплоть до его полного отсутствия [2, 3]. Особая роль в этиологии НБ принадлежит хромосомным аберрациям [3–5]. Основное число эмбрионов с аберрантным кариотипом гибнет в первые недели беременности. Так, в первые 6–7 нед беременности аномальный кариотип имеют 60–75% абортусов, в 12–17 нед – 20–25%, 17–28 нед – только 2–7%. Среди хромосомных аберраций у абортусов 45–55% составляют аутосомные трисомии, 20–30% – моносомия 45ХО, 15–20% – триплоидия и 5% – тетраплоидия. Аутосомная трисомия ответственна более чем за половину патологических кариотипов. При этом, как правило, эмбрион отсутствует или имеет множественные пороки развития; хорионическая полость пустая и маленькая [3]. Большинство аутосомных трисомий являются результатом отсутствия расхождения хромосом во время первого митотического деления овоцита, причем частота этого явления возрастает с возрастом матери. Следует отметить, что возраст матери не имеет решающего значения для других хромосомных аномалий, являющихся причиной остановки развития беременности [5]. В 20–25% наблюдений с патологией кариотипа имеет место моносомия. Моносомия Х вызывает аплазию эмбриона, от которого нередко сохраняется лишь остаток пуповинного тяжа или же сохранившийся эмбрион находится в состоянии выраженной водянки [3]. При моносомии 98% беременностей заканчивается выкидышем и только 2% – родами ребенка с синдромом Тернера [4]. Триплоидия и тетраплоидия встречаются с умеренной частотой, но те случаи триплоидии, при которых имеет место двойной родительский компонент, обычно приводят к частичному пузырному заносу, клинически проявляющемуся в более поздние сроки беременности [5]. Важной структурной патологией хромосом является транслокация (2–10%), которая может передаваться одним из родителей – сбалансированным носителем. Сбалансированную (компенсированную) транслокацию следует подозревать в тех случаях, когда в анамнезе у супругов есть указания на повторные НБ или самопроизвольные выкидыши. Среди прочих видов нарушений кариотипа – различные формы мозаицизма, двойные трисомии и другая редкая патология [5]. Хромосомная патология человека зависит не только от интенсивности мутационного процесса, но и от эффективности отбора. С возрастом отбор ослабевает, поэтому чаще встречаются аномалии развития [4]. Эмбриопатии чаще проявляются врожденными пороками, обычно в виде грубых нарушений развития эмбриона. Однако часть эмбриопатий также может вызвать внутриутробную гибель эмбриона (плода) [2]. Среди ведущих этиологических факторов НБ следует прежде всего отметить инфекционный [1–5]. Внутриутробная гибель плода может быть связана не только с прямым повреждающим действием инфекционного агента, но и с неадекватным развитием иммунных реакций в ткани плаценты, направленных на нейтрализацию и элиминацию патогенна. Известно, что регуляция иммунного ответа осуществляется преимущественно Т-хелперами (Тх), или лимфоцитами CD4. Выделяют две субстанции этих клеток – Тх типа 1 и Тх типа 2. Они различаются по секретируемым цитокинам. Тх1 секретируют интерферон g (ИФg), интерлейкин-2 (ИЛ-2) и фактор некроза опухоли-b (ФНО-b), а Тх2 – ИЛ-4, 5 и 10. ФНО-aсекретируют обе субпопуляции клеток, но преимущественно Тх1. Цитокины – посредники в развитии воспалительных и иммунных реакций в системе мать-плацента-плод. Цитокины, секретируемые Тх, по механизму обратной связи регулируют функцию этих клеток. Установлено, что Тх2-тип ответа, обеспечивающий преимущественно гуморальные реакции иммунитета, благоприятствует физиологическому течению беременности. Тип Тх1, напротив, стимулирует клеточное звено иммунитета и может оказать абортивное действие [5]. В эндометрии и децидуальной оболочке присутствует огромное количество клеток иммунной системы, все они способны секретировать цитокины. Нарушение и прекращение развития беременности может происходить в результате иммунного ответа на антигены, образующиеся при беременности, опосредованного Тх1 и характеризующегося выработкой ИФg и ФНО. В результате этого мишенью клеточного звена иммунитета становится плодное яйцо. Антигенами, активирующими макрофаги и лимфоциты, являются вероятнее всего антигены трофобласта. Это подтверждается тем, что основные цитокины, секретируемые Тх1, подавляют развитие эмбриона, а также пролиферацию и нормальное развитие трофобласта. Они влияют на эмбрион как прямо, так и опосредованно, в зависимости от интенсивности секреции и дифференцировки ткани-мишени [5]. Иммунная система может приводить к потере плода через активацию NK-клеток и макрофагов. NK-клетки принимают непосредственное участие в лизисе трофобласта. Активация макрофагов способствует усилению продукции и секреции цитокинов, оказывающих действие на эффекторные клетки, в том числе NK-клетки [6]. Цитокиновый каскад может быть запущен не только инфекционным агентом, но и эндогенными причинами (гипоксия, гормоны и др). В числе причин замершей беременности следует выделить эндокринные факторы – нарушение образования и гипофункцию желтого тела, связанную с дефицитом прогестерона и слабой децидуализации стромы эндометрия (см. схему). Представленные на схеме морфологические изменения непосредственно связаны с недостаточностью прогестерона, гормона, ответственного за децидуализацию эндометрия [1–4]. Недостаточность первой волны инвазии цитотрофобласта нередко сочетается с хромосомными аномалиями, что является следствием дефекта ответственного за этот процесс гена либо нарушения общей генетической программы развития эмбриона и плаценты [2]. Не при всех эндокринных заболеваниях наблюдается внутриутробная гибель эмбриона (плода). Гиперандрогения (синдром Штейна – Левенталя, адреногенитальный синдром), гипо- и гиперфункция щитовидной железы способствует недостаточной подготовке эндометрия к беременности и неполноценной имплантации плодного яйца, что требует проведение специфической гормональной коррекции. Нередко гибель эмбриона (плода) возникает при наличии сахарного диабета у матери, что диктует необходимость подготовки к планируемой беременности. Одним из вариантов аутоиммунных нарушений является антифосфолипидный синдром. В I триместре беременности обсуждается роль прямого повреждающего воздействия антифосфолипидных антител (АФА) на ткань трофобласта с последующим спонтанным прерыванием беременности. АФА подавляют синтез сосудистого кофактора тромбомодуллина, который синтезируется ворсинами хориона, что вызывает снижение образования сосудов и гипоплазию плаценты [7]. АФА изменяют адгезивные характеристики предимплантационной морулы (заряд); усиливают протромботические механизмы и десинхронизируют процессы фибринолиза и фибринообразования, что приводит к дефектам имплантации и снижению глубины децидуальной инвазии трофобласта. АФА напрямую взаимодействуют с синцитиотрофобластом и цитотрофобластом и ингибируют межклеточное слияние клеток трофобласта. Кроме того, АФА подавляют продукцию хорионического гонадотропина и усиливают тромботические тенденции за счет предоставления матриц для реакций свертывания [7]. Морфологические изменения в эндометрии, связанные с недостаточностью прогестерона Согласно данным литературы, без проведения лечения гибель эмбриона/плода наблюдается у 90–95% женщин, имеющих антифосфолипидные антитела [2, 4, 7]. Другие факторы, приводящие к внутриутробной гибели эмбриона (плода). Лишь 10% случаев раннего прерывания беременности связаны с заболеваниями матери, например с острой инфекцией. Чаще хронические инфекционные заболевания матери не ведут к внутриутробной гибели плода, но вызывают фетопатии, способствующие внутриутробной смерти под влиянием других факторов. Весьма наглядным в этом плане примером являются пороки сердца. Если оценивать чувствительность эмбриона и плода к повреждающим факторам, то можно сказать, что чем меньше срок беременности, тем эта чувствительность выше. Однако она уменьшается неравномерно на протяжении внутриутробного развития. Выделяют так называемые критические периоды в течении беременности, когда плодное яйцо, эмбрион, плод особенно уязвимы для неблагоприятных условий: период имплантации (7–12-й день), период эмбриогенеза (3–8-я неделя), период формирования плаценты (до 12 нед), период формирования важнейших функциональных систем плода (20–24 нед) [5]. Клиническим признаком неразвивающейся беременности является стертая картина субъективных проявлений нарушения беременности на фоне стабилизации размеров матки и их несоответствия сроку гравидарной аменореи. Матка может иметь нормальные размеры, может быть уменьшена, может быть даже увеличена в случае наличия в полости гематомы. При этом, как правило, хорионический гонадотропин в крови женщины находится на предельно низком уровне или даже полностью отсутствует. Постепенно исчезают субъективные признаки беременности (хотя какое-то время после гибели эмбриона или плода пациентка может ощущать себя беременной), периодически отмечаются мажущие кровянистые выделения из половых путей, боли в животе спастического характера. Диагноз неразвивающейся беременности ставится на основании данных ультразвукового сканирования при отсутствии сердцебиения плода. При ультразвуковом исследовании устанавливается несколько вариантов НБ [8]. Наиболее часто встречается анэмбриония, т.е. отсутствие эмбриона в полости плодного яйца после 7 нед беременности. Плодное яйцо имеет меньшие размеры, чем положено по предполагаемому гестационному возрасту, децидуальная оболочка имеет прерывистый контур, эмбрион не визуализируется или же плодное яйцо по размерам соответствует сроку гестации, эмбрион может визуализироваться, но очень маленьких размеров и без сердцебиения. Нередко имеет место ретрохориальная гематома. Если исследование проводится в сроки до 8 нед беременности, то необходимо провести повторное исследование через 7 дней. Другая эхографическая картина неразвивающейся беременности – "замерший плод", при котором визуализируется плодное яйцо и эмбрион обычной формы и размеров без признаков жизнедеятельности плода. Как правило, такие признаки характерны для недавней гибели эмбриона, что может еще не сопровождаться клиническими признаками угрозы прерывания. При более длительном пребывании погибшего эмбриона в матке визуализация эмбриона невозможна, признаки его жизнедеятельности отсутствуют. Размеры матки отстают от срока беременности, структура плодного яйца резко изменена – отмечается деформация, нечеткие контуры и форма плодного яйца, наличие множественных перетяжек и отдельных разрозненных эхоструктур. Особенное значение имеет установление варианта эхографической картины НБ, когда у нормального плода может отмечаться преходящая брадикардия или синкопальное отсутствие сердцебиения, поэтому необходимо наблюдение в течение нескольких минут. Другими признаками смерти плода являются выраженное маловодие, а также повреждение костей черепа с захождением костных отломков один за другой. При ультразвуковом исследовании можно выявить особую форму неразвивающейся беременности – многоплодие в ранние сроки. Нередко у таких женщин отмечается резорбция одного из эмбрионов при нормальном развитии другого. Чаще регресс плодного яйца происходит по типу анэмбрионии, реже – по типу внутриутробной гибели одного из плодов (при дихориальной двойне). Дифференциальный диагноз НБ следует проводить с начавшимся самопроизвольным выкидышем и трофобластической болезнью. Гибель эмбриона (плода) не всегда сопровождается быстрым самопроизвольным изгнанием из матки. Отсутствие каких-либо пролиферативных и метаболических процессов со стороны клеточно-тканевых элементов плодного пузыря в связи с их далеко зашедшими дистрофическими и некробиотическими изменениями усугубляется ареактивностью матки, которая не отторгает погибший плод. Часто наблюдаются случаи, когда погибшее плодное яйцо задерживается в матке на неопределенно долгое время [3]. На сегодняшний день недостаточно ясны причины столь длительной пролонгации неразвивающейся беременности и факторы, обусловливающие патологическую инертность матки. По-видимому, ареактивность матки может быть связана со следующими факторами [3]: 1. Глубокая инвазия ворсин хориона, обеспечивающая плотное прикрепление или истинное приращение формирующейся плаценты за счет: • повышенной пролиферативной активности инвазивного хориона в зоне плацентарной площадки; • исходной структурно-функциональной неполноценности эндометрия в зоне имплантации в связи с предшествующими выскабливаниями матки; • имплантации плодного яйца в местах незавершенной гравидарной трансформации слизистой оболочки матки. 2. Неполноценность реакций иммуноклеточного отторжения погибшего плодного пузыря. Развертывается каскад иммуноклеточных реакций, нацеленных на отторжение "аллогенного трансплантанта", утратившего в связи со своей гибелью все иммуноблокирующие факторы. При определенной генетической идентичности супругов (родственный брак) биологическая совместимость матери и плода может быть настолько близкой, что обусловливает состояние иммунологической ареактивности матки по отношению к погибшему зародышу. 3. Ареактивность матки. Сократительная гипофункция миометрия может быть обусловлена: • биохимическими дефектами в системе ферментативно-белкового метаболизма; • хроническими воспалительными процессами в матке, когда не образуются рецепторы к сокращающим веществам; • отсутствие гормональной поддержки со стороны погибшего плода и неразвивающейся плаценты; Чаще всего происходит постепенное отторжение погибшего плодного яйца с помощью фибринозно-лейкоцитарной экссудативной реакции в ответ на некротизированную ткань. В ходе этого процесса наряду с фибрином и лейкоцитами из сосудов эндометрия выделяются трофобластические, тромбопластические субстанции, эритроциты, что ведет к постоянным мажущим кровянистым выделениям из матки. Тело матки становится мягким, тонус миометрия исчезает, шейка приоткрывается. Все признаки беременности (цианоз влагалища, шейки матки) исчезают. При длительном (2–4 нед и более) нахождении погибшего эмбриона в матке возникает аутолиз, поступление тромбопластических субстанций в кровоток пациенки и развивается ДВС-синдром. Все это является риском развития тяжелого коагулопатического кровотечения при попытке прерывания беременности. Трудности, возникающие при удалении мертвого плода, могут быть обусловлены предлежанием хориона, плаценты, расположенных в области внутреннего зева матки. Перед выскабливанием матки необходимо исследовать состояние системы гемостаза (развернутая коагулограмма). При выявленных нарушениях (гиперагрегация, гиперкоагуляция, ДВС-синдром) необходима корригирующая терапия (свежезамороженная плазма, HAES-Sterill и другие компоненты). Купированию гемостазиологических нарушений на уровне сосудисто-тромбоцитарного звена способствует применение дицинона и АТФ. В послеоперационном периоде показана антиагрегантная и антикоагулянтная терапия (трентал, курантил, фраксипарин). Энергетический потенциал матки восстанавливают назначением глюкозы, витаминов, хлорида кальция в сочетании со спазмолитическими препаратами. Задержка погибшего эмбриона в полости матки представляет угрозу не только здоровью, но и жизни женщины, поэтому требует активной тактики. Как только поставлен диагноз НБ, длительное консервативное ведение пациентки рискованно. После тщательного обследования и соответствующей подготовки женщины (проведение лечебно-профилактических мероприятий, направленных на снижение риска развития возможных осложнений) необходимо прерывание замершей беременности. В I триместре беременности: 1. Расширение шейки матки и вакуумная аспирация. 2. Подготовка шейки матки с помощью простагландинов или гидрофильных расширителей и вакуумная аспирация. 3. Использование антипрогестагенов в сочетании с простагландинами. Во II триместре беременности: 1. Расширение шейки матки и эвакуация продуктов зачатия с предшествующей подготовкой шейки матки. 2. Терапевтический аборт при помощи внутри- и экстраамниотического введения простагландинов или гипертонических агентов. 3. Применение антипрогестагена в сочетании с простагландином. 4. Изолированное применение простагландинов. Непосредственно в ходе проведения аборта или сразу после его завершения необходимо проведение ультразвукового сканирования, чтобы убедиться в полном удалении частей плода и плаценты. После удаления плодного яйца при НБ независимо от выбранного метода прерывания целесообразно комплексное противовоспалительное лечение, включая специфическую антибактериальную, иммунокорригирующую и общеукрепляющую терапию. Каждый случай замершей беременности требует углубленного обследования в отношении генетической, эндокринной, иммунной и инфекционной патологии [4]. Тактика ведения пациенток с НБ в анамнезе: 1. Выявление патогенетических факторов гибели эмбриона (плода). 2. Устранение или ослабление действия выявленных факторов вне и во время беременности: • скрининговое обследование пациенток, планирующих беременность, а также женщин в ранние сроки гестации на урогенитальную инфекцию; • медико-генетическое консультирование с целью выявления групп высокого риска по врожденной и наследственной патологии; • дифференцированная, индивидуально подобранная гормональная терапия при эндокринном генезе замершей беременности; • определение аутоиммунных нарушений (определение волчаночного антикоагулянта, анти-ХГ, антикардиолипиновых антител и др.) и индивидуальный подбор антиагрегантов и/или антикоагулянтов и глюкокортикоидов под контролем гемостазиограмм. 3. Нормализация психического состояния женщины (седативные средства, пропаганда здорового образа жизни). Повторная беременность рекомендуется при устранении известных причин гибели эмбриона (плода) и после проведения противовоспалительной, общеукрепляющей и, по показаниям, гормональной терапии. Ведение последующей беременности 1. Скрининг с помощью неинвазивных методов: ультразвукового исследования, анализа маркерных сывороточных белков a-фетопротеина, хорионического гонадотропина в крови в наиболее информативные сроки. 2. По показаниям – инвазивная пренатальная диагноститка определения хромосомных и ряда моногенных заболеваний плода. 3. Проведение лечебно-профилактических мероприятий, направленных на: • ликвидацию инфекционного процесса, проведение специфической противовоспалительной терапиии в сочетании с иммунокорректорами; • подавление продукции аутоантител – внутривенно капельное введение иммуноглобулина g по 25 мл через день 3 раза; • коррекцию гемостазиологических нарушений – антиагреганты, антикоагулянты прямого действия. 4. Профилактика плацентарной недостаточности c 14–16-й недели беременности (антиагреганты, препараты магния, актовегин).