Voprosy patogeneza i terapii trombofilicheskikh sostoyaniy u beremennykh s tromboticheskimi oslozhneniyami i nevynashivaniem beremennosti

Full Text

Анализ современных представлений и взглядов на профилактику и лечение тромботических осложнений у беременных с варикозной болезнью, несмотря на значительные успехи современной медицины, показывает сохраняющуюся актуальность данного вопроса и необходимость дальнейших научных изысканий в этом направлении. Достаточно вспомнить, что венозный тромбоз и тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА) во время беременности и послеродового периода встречаются в 5,5 раз чаще, чем у небеременных женщин, а после родов – в 3–6 раз чаще, чем до родов [1, 2]. Частота тромбоэмболических осложнений в акушерстве варьирует от 0,6 до 5 на 1000 беременных. Тромбозы в системе нижней полой вены и ТЭЛА, осложняя течение беременности, родов и послеродового периода, создают реальную угрозу для жизни и здоровья матери и плода и во многих случаях предопределяют рост перинатальной и материнской смертности. Актуальность проблемы тромботических осложнений в акушерстве обусловлена не только тяжестью течения заболевания и высокой летальностью, но и трудностями своевременной диагностики ввиду многообразия развивающихся клинических симптомов. По данным многочисленных патологоанатомических исследований, в 50–80% случаев ТЭЛА не диагностируется вообще, а во многих случаях ставится лишь предположительный диагноз, приведший к смерти больной [5]. Многие больные умирают в первые часы от начала заболевания, не получая адекватного лечения. В то же время летальность среди нелеченых пациентов достигает 40%, а при проведении своевременной терапии – 10%. ТЭЛА является третьей по частоте причиной смерти населения от сердечно-сосудистых заболеваний после инфаркта миокарда и инсульта. Ежегодно от ТЭЛА погибают 0,1% населения земного шара, причем летальность среди пациентов, не получивших антитромботическую терапию, достигает 30–40% [4, 6] Тромбоэмболические осложнения продолжают оставаться важной причиной материнской смертности во многих экономически развитых странах, в которых за последние 30 лет удалось снизить эти показатели от кровотечений, септических осложнений, тяжелых форм гестоза, и именно гибель женщин от ТЭЛА стала ведущей причиной случаев смертельного исхода в акушерстве. Несмотря на многолетние исследования, истинная причина и частота тромботических осложнений во время беременности и в послеродовом периоде не известна. Ранние исследования установили частоту бессимптомного венозного тромбоэмболизма во время беременности в пределах 0,18–4,9 на 1000 родов [3, 5]. Более поздние исследования с использованием современных методов диагностики, таких как ультразвуковое дуплексное ангиосканирование с цветовым кодированием кровотока, подтвердили, что большинство случаев тромбоза глубоких вен (ТГВ) встречается в антенатальном периоде, частота их при этом составляет 0,55–1,2 на 1000 родов [7]. В настоящее время известно, что многие факторы невынашивания беременности, такие как антифосфолипидный синдром, анти-ХГ-сенсибилизация, генетические и молекулярные формы тромбофилии (мутация MTHFR и гипергомоцистеинемия) могут в свою очередь приводить к тромботическим осложнениям во время беременности. Невынашивание беременности занимает одно из ведущих мест в современном акушерстве. О масштабах перинатальных потерь красноречиво свидетельствуют данные статистики: невынашивание беременности составляет 20–25% от числа всех беременностей [16]. В связи с этим особенно актуальными являются вопросы терапии тромбофилических состояний во время беременности. Однако без понимания системы гемостаза организма невозможно адекватно и правильно проводить необходимую терапию. Физиология тромбообразования Свертывающая система Жидкое состояние крови поддерживается в силу многих причин. Слой эндотелиальных клеток, выстилающих изнутри кровеносный сосуд, обычно имеет отрицательный заряд, вдобавок на поверхности этих клеток всегда присутствуют химические соединения, препятствующие процессу свертывания крови. Благодаря химическим соединениям, вырабатываемым в тромбоцитах, возможность адгезии к нормальному, неизмененному эндотелию минимальна. Белковые молекулы противосвертывающей системы крови действуют в содружестве с вышеперечисленными процессами. Постоянный ток крови не позволяет образовываться сгустку в силу чисто механических причин, элиминируя белковые молекулы и разбавляя форменные элементы крови. При определенных условиях развивается локальный тромбоз. Он может начинаться либо с повреждения внутренней оболочки сосуда, либо при выделении из тканей, подвергшихся травме или другому внешнему воздействию, так называемого тромбопластина. Еще в 1856 г. ученый Вирхов описал, в каких случаях развивается тромбоз. Триада Вирхова это: 1. Травма сосуда. 2. Изменение реологических свойств крови. 3. Замедление скорости кровотока. Первый путь свертывания крови называется внутренним, второй – внешним. В первом случае нарушается целостность эндотелия с обнажением глубже расположенного субэндотелиального слоя с коллагеновыми волокнами, который уже не обладает антитромбогенными возможностями. Сразу же к данному поврежденному участку прилипают тромбоциты, которые затем переходят в "активное" состояние, начинается взаимодействие стенки сосуда с факторами свертывания крови и перевод их в активированное состояние. Это и есть начало каскада свертывания крови, при котором каждая последовательно развивающаяся химическая реакция ведет к началу другой ступени коагуляции крови. Число последовательно активированных молекул нарастает как снежный ком. Вторая фаза свертывания завершается превращением протромбина в тромбин. Третья фаза представляет собой цепь реакций по превращению белка плазмы фибриногена в фибрин. Фибриноген является белком острофазового ответа организма на различные воспалительные процессы. Его количество определяет вязкость крови, воздействует на скорость агрегации тромбоцитов. Фибриноген сначала превращается в фибрин-мономер, затем происходит процесс полимеризации его сначала в олиго- и затем в полимеры. Заключительная часть процесса тромбообразования – его ретракция, т.е. уплотнение. Существование способности растворять свежие тромбы дает нам возможность бороться со многими неблагоприятными внешними факторами среды, запускающими процесс тромбообразования. Главным действующим веществом является плазмин, содержащийся в плазме в виде неактивного плазминогена. Плазмин расщепляет фибрин, т.е. происходит процесс деполимеризации с образованием димеров D и E. Обнаружение в крови повышенного количества D-димера говорит о происходящем в организме процесса тромбообразования и сопутствующего ему тромболизисе [12]. Противосвертывающая система крови Основным ингибитором тромбина является антитромбин III (плазминовый антитромбин), который служит основным веществом, необходимым для работы гепарина крови, тот в свою очередь вырабатывается в тучных клетках. Так же существуют такие плазменные белки, как протеины С и S, активирующие плазминоген, т.е. ускоряющие фибринолиз и расщепляющие фактор V свертывания крови. Синтез этих белков происходит в печени и зависит от присутствия витамина К. Находящийся на мембранах эндотелиальных клеток тромбомодулин связывает тромбин, в ингибиции которого так же участвуют тромбопластины [18]. К сожалению, следует признать, что беременность сама по себе является тем состоянием, при котором в 5–6 раз увеличивается риск венозных тромбозов. Предложено несколько патогенетических механизмов, объясняющих эту взаимосвязь: сдавление беременной маткой нижней полой вены и подвздошных вен, увеличение объема крови во время беременности, недостаточность венозных клапанов, а также такими предрасполагающими факторами, как: тенденция к стазу в результате гормональных изменений, состояние физиологической гиперкоагуляции, обусловленной изменением реологических и свертывающих свойств крови и ингибиции фибринолиза. Важнейшая роль в возникновении артериальных и венозных тромбозов и тромбоэмболий, а также в генезе невынашивания беременности принадлежит наследственным и приобретенным тромбофилиям, таким как антифосфолипидный синдром (АФС), мутация гена метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR) и гипергомоцистеинемия, Лейденская мутация (гена V фактора свертывания крови), мутация гена протромбина G 20210 A, дефицит антитромбина III, протеина С, S и др. [10, 13, 15, 32]. С начала 90-х годов ХХ века наряду с открытием наиболее распространенных наследственных тромбофилий активно ведутся исследования, направленные на выяснение их роли не только в структуре тромбозов, тромбофилических осложнений, но и в структуре репродуктивных потерь, обусловленных невынашиванием беременности, гестозами, преждевременной отслойкой нормально расположенной плаценты (ПОНРП) [18, , 38]. На сегодняшний день накоплены значительные клинические данные и проведен анализ результатов многих исследований, позволяющий выделить наследственные тромбофилии в самостоятельную группу причин невынашивания беременности [18]. По данным различных авторов, генетические формы тромбофилии среди причин привычной потери беременности составляют 10–30% [22]. Абсолютное большинство генетических форм тромбофилии клинически проявляются именно во время беременности в виде тромбозов и акушерских осложнений, что связано с особенностями системы гемостаза при физиологически протекающей беременности. Наблюдается возрастание коагулянтного потенциала в связи с увеличением почти в 2 раза всех факторов свертывания крови, кроме XI и XIII, на фоне снижения фибринолитической и антикоагулянтной активности [19, 27]. Организм как бы готовится к возможному кровотечению в процессе родов. Увеличение уровня фибриногена начинается с 3-го месяца беременности. Также возрастает активность фактора VIII. Отмечено небольшое снижение XI фактора, и выраженное – XIII (фибринстабилизирующего); при этом снижается уровень антитромбина III (АТ – III) и протеина S. Также снижается фибринолиз в конце беременности и процессе родов [24, 35]. В раннем послеродовом периоде его активность возвращается к норме. Уровень тромбоцитов при неосложненном течении беременности остается практически неизменным. Наряду с этим в III триместре на 50% уменьшается скорость кровотока в венах нижних конечностей за счет снижения тонуса венозной стенки вследствие гормональных изменений во время беременности, а также из-за частичной обструкции беременной маткой венозного оттока [11, 16]. Все эти факторы создают дополнительные условия для развития тромбоза на фоне уже существующей генетической тромбофилии. Процесс имплантации, инвазии трофобласта и дальнейшее успешное функционирование плаценты являются сложным процессом эндотелиально-гемостазиологических взаимодействий со сложной регуляцией, который объективно нарушается при тромбофилии, в том числе и в случае генетических дефектов свертывания. Риск же тромбоэмболии у беременных с генетическими тромбофилиями повышается в десятки раз. Изучение MTHFR началось в 1970-е годы, когда Кутцбах и Стокстад впервые в мире выделили этот фермент. Исследования выявили связь наследственного дефицита этого фермента с нарушением обмена гомоцистеина. Для лучшего понимания механизма действия MTHFR в фолатном цикле необходимо поподробнее остановиться на последнем. Фолатный цикл Фермент 5,10-метилентетрагидрофолатредуктаза (МТГФР) относится к группе флавопротеинов и состоит из двух одинаковых субъединиц с молекулярной массой около 70 кДа. МТГФР является ключевым ферментом фолатного цикла. После всасывания фолатмоноглутамат быстро восстанавливается до тетрагидрофолата, поскольку только восстановленные формы фолата обладают биологической активностью. После метилирования фолаты поступают в кровь в виде 5-метилентетрагидрофолата. Кроме пищи постоянное поступление 5-метилтетрагидрофолата обеспечивается кишечно-печеночным циклом: птерилмоноглутамат всасывается из кишечника и поступает в печень, где он восстанавливается и метилируется до 5-метилтетрагидрофолата. Образовавшийся 5-метилтетрагидрофолат выделяется с желчью в кишечник, где он затем всасывается и разносится по всему организму. В ткани поступление 5-метилтетрагидрофолата происходит с помощью эндоцитоза при участии специфических фолатных рецепторов. Одной из реакций, требующих наличия 5,10-метилентетрагидрофолата и 5-метилгидрофолата, является синтез метионина из гомоцистеина (путь реметилирования в обмене гомоцистеина). В этой реакции МТГФР играет важную роль, восстанавливая 5,10-метилентетрагидрофолат до 5-метилтетрагидрофолата, являясь таким образом катализатором единственной внутри клетки реакции образования 5-метилтетрагидрофолата. И хотя в сыворотке и других тканевых жидкостях обнаруживаются разные формы фолатов, главной формой фолатов в плазме является 5-метилтетрагидрофолат, несущий на себе метильную группу, необходимую для превращения гомоцистеина в метионин. В этой реакции метильная группа вначале переносится на кобаламин (форма витамина В12), превращая его в метилкобаламин, который затем отдает метильную группу гомоцистеину, образуя метионин с помощью фермента метионин-синтазы. Для поддержания активности фермента необходимо восстановительное метилирование с помощью фермента метионин-синтаза-редуктазы. Поскольку кобаламин (витамин В12) служит акцептором метильной группы 5-метилтетрагидрофолата, дефицит этого витамина приводит к "ловушке для фолата". Это тупиковый путь метаболизма, поскольку метилтетрагидрофолат не может при этом восстанавливаться до тетрагидрофолата и возвращаться в фолатный пул. Неспособность регенерировать метионин приводит к истощению запаса метионина и выбросу в кровь избытка гомоцистеина. Одним словом, можно отметить, что гомоцистеин – это продукт превращения метионина, одной из восьми незаменимых аминокислот. Из гомоцистеина в дальнейшем может образовываться другая аминокислота – цистеин, не входящая в число незаменимых аминокислот. Накапливающийся в организме гомоцистеин может превращаться обратно в метионин. Кофакторами ферментов метаболизма метионина в организме являются витамины, самыми важными из которых являются фолиевая кислота, пиридоксин (витамин В6), цианкобаламин (витамин В12) и рибофлавин (витамин В1). Чтобы избытки гомоцистеина превращались в метионин, необходимы высокие концентрации активной формы фолиевой кислоты (5-метилтетрагидрофолата). Основным ферментом, обеспечивающим превращение фолиевой кислоты в ее активную форму, является 5,10-МТГФР. И именно снижение активности этого фермента – одна из важных причин накопления гомоцистеина в организме. Гипергомоцистеинемия может протекать как в тяжелой, так и в легкой форме. Тяжелая форма гипергомоцистеинемии (гомоцистеинурия) обычно обусловлена наследственным дефицитом цистатион-b-синтазы, 5,10-МТГФР, метионин-синтазы с аутосомнорецессивным типом наследования, вследствие аберрации генов, кодирующих эти ферменты метаболизма гомоцистеина [17, 31]. Пациенты, гомозиготные по МТГФР, имеют крайне высокий риск сосудистых заболеваний. У 50% пациентов с дефицитом цистатион-b-синтазы симптомы артериального или венозного поражения развиваются в возрасте до 30 лет. Легкая форма гипергомоцистеинемии относится не только к факторам риска венозных или артериальных заболеваний, но и акушерских осложнений, таких как дефекты нервной трубки у плода, привычное невынашивание, патология сосудов плаценты и гестоз. Частота мутации протромбина G20210А почти так же высока, как и частота мутации фактора V свертывающей системы крови. Впервые была описана Poort и соавт. в 1996 г., наследуется аутосомно-доминантно. В ряде случаев может иметь место комбинированная форма тромбофилии: сочетание мутации FV Лейдена и мутация протромбина G20210А. Помимо тромбоза глубоких вен мутация протромбина G20210А может быть причиной цереброваскулярных тромбоокклюзивных заболеваний. Важно отметить, что часто причиной развития гипергомоцистеинемии является не только гомозиготная форма мутации MTHFR T677C, но и нарушение усвояемости витаминов, так как прием поливитаминного комплекса для беременных, содержащий обычное количество фолиевой кислоты и витаминов группы В, оказался недостаточным для поддержания нормального уровня гомоцистеина и предотвратить развитие генерализованной микроангиопатии и тромботических осложнений. Важно обратить внимание врачей на тот факт, что у пациенток с незаподозренной гипергомоцистеинемией стандартная терапия, применяемая в стационарах и направленная на устранение проявлений гестоза, может оказаться не только малоэффективной, но и даже может ухудшить состояние больной. Это касается таких препаратов, как метионин, эуфиллин, достаточно часто применяемых для лечения гестоза. Прием метионина и эуфиллина достоверно приводит к повышению уровня гомоцистеина крови, что может включить или дополнить каскад патологических реакций, приводящих к развитию генерализованной микроангиопатии и тромбофилических состояний. Наследственный дефицит антитромбина (АТ) III известен с 1965 г. и наследуется по аутосомно-доминантному типу, за исключением дефицита АТ III типа 2, характеризующегося дефектом гепаринсвязывающего домена молекулы AT III. Для пациентов с наследственным дефицитом АТ III характерен повышенный риск развития тромбозов и ТЭЛА. Наиболее часто тромбозы возникают в глубоких венах нижних конечностей и илеофеморальных венах. Также для дефицита АТ III характерны тромбозы мезентериальных, полых, почечных вен и вен сетчатки. Впервые врожденный дефицит протеина С как причина рецидивирующего тромбоза был описан Grffen и соавт. в 1987 г. Он также наследуется преимущественно аутосомно-доминантно и клинические проявления его близки с дефицитом АТ III. Риск венозных тромбозов у гетерозигот по дефициту протеина С повышается в среднем в 7 раз [29, 30]. В 1984 г. впервые появились сообщения о связи венозных тромбозов с дефицитом протеина S. Гетерозиготы – носители дефектного гена протеина S имеют 6–10-кратное повышение риска венозных тромбозов. Связанные с беременностью тромбозы у женщин с дефицитом протеинов C или S сравнительно редки по сравнению с дефицитом АТ III. АФС в настоящее время признан основной причиной приобретенной тромбофилии иммунного генеза и патогенетической основой различных акушерских осложнений (тяжелый гестоз, задержка развития плода, вплоть до внутриутробной гибели, ПОНРП и пр.). Являясь приобретенной, тромбофилия, обусловленная АФС, может существовать на протяжении длительного времени, осложнять течение различных патологических состояний и по клиническим проявлениям АФС может приравниваться к генетически обусловленным дефектам гемостаза, предрасполагающим к тромбозам [33, 34]. На сегодняшний день циркуляция антифосфолипидных антител и АФС в мировой практике рассматривается как основная причина большинства тромботических осложнений, что необходимо учитывать при ведении как беременности, так и послеродового и послеоперационного периодов. Высочайшую группу риска по развитию тромбоэмболических осложнений составляют беременные с эпизодами тромбоэмболий или тромбозов в предыдущую беременность, беременные с мультигенными формами наследственной тромбофилии, приобретенной формы тромбофилии (АФС + пр.) и комбинированными формами тромбофилии (АФС + генетика). Наиболее опасным является сочетание АФС и одного или нескольких генетических дефектов гемостаза, предрасполагающих к тромбозам. Остается актуальным вопрос развития тромбоэмболических осложнений у беременных и родильниц с экстрагенитальной патологией (ревматические пороки и искусственные клапаны сердца, оперированное сердце, заболевания почек, артериальная гипертензия, гнойно-септические заболевания и др.), а также у беременных с тяжелыми формами гестоза. Традиционными факторами риска развития ТЭЛА в акушерской практике считают возраст беременных старше 30–35 лет, большое количество родов, многоплодную беременность, ожирение, продолжительную иммобилизацию, например длительный токолиз, оперативные вмешательства, применение эстрогенных препаратов, в том числе средств, подавляющих лактацию, катетеризация магистральных и периферических вен, сахарный диабет, варикозную болезнь вен нижних конечностей, тромбозы глубоких вен и ТЭЛА в анамнезе. При этом наиболее эмболоопасным венозным тромбозом является тромбоз, локализующийся в бассейне нижней полой вены, – 90% всех ТЭЛА. Клиническая картина хронической венозной недостаточности (ХВН) достаточно типична и проявляется у части больных только косметическими дефектами в виде телеангиэктазий, расширением подкожных вен, периодически возникающей пастозности в области лодыжек. У некоторых больных на первый план выходят жалобы на чувство дискомфорта, усталости, болей распирающего характера в области голени, особенно во второй половине дня. По мере увеличения продолжительности заболевания (особенно у пациентов, уже перенесших острый ТГВ) наблюдается не только компенсаторное расширение системы подкожных вен, но и постепенно развивающийся патологический процесс в подкожной клетчатке и коже в виде индуративного целлюлита, гиперпигментации и изъязвления. Весьма частыми жалобами при ХВН являются ночные судороги икроножных мышц. Превалируют достаточно характерные местные симптомы при этом общее состояние остается близким к удовлетворительному. При осмотре отмечается полоса гиперемии в проекции пораженной варикозно расширенной вены. Пальпаторно определяется болезненный тяж [5, 14, 15]. Однако контуры и размеры пальпируемого инфильтрата не изменяются при переводе пациента в горизонтальное положение, в то же время нетромбированные венозные узлы имеют мягкую консистенцию и, опорожняясь от крови, полностью спадаются в положении лежа. Выраженный распространенный отек и цианоз дистальных отделов конечности указывают на тромботическое поражение глубоких вен. Яркая гиперемия кожи над пораженным сосудом, характерная для первых дней заболевания, к 6–7-му дню проходит, и кожа приобретает синюшный, а в последствии и коричневый оттенок. При патологии вен в той или иной степени всегда нарушается функция лимфатической системы, но наиболее выражены ее нарушения у больных, перенесших рожистое воспаление. Варикозное расширение подкожных вен нижних конечностей у женщин на фоне беременности далеко не всегда трактуется правильно. Исходом данного состояния может быть относительно благоприятное течение без осложнений на фоне беременности и родов, вплоть до полного исчезновения расширенных вен в послеродовом периоде. Однако неправильное ведение больной, осложненное течение самой беременности создают реальную угрозу развития тромботических осложнений, вплоть до ТЭЛА. Частота варикозного расширения вен у беременных колеблется от 20 до 50%, а при учете всех форм – до 70%. Согласно классификации Widner, выделяют 3 формы: 1. Стволовые вены (большая и малая подкожные вены и их притоки 12-го порядка). 2. Ретикулярные вены: расширение и удлинение мелких поверхностных вен. 3. Телеангиэктазии. В патогенезе развития варикозного расширения вен увеличенная матка в основном играет роль только в последнем триместре беременности, оказывая компрессию на подвздошные и нижнюю полую вены, что в свою очередь вызывает снижение кровотока по бедренным венам на 50%. В настоящее время популярна гормональная теория патогенеза варикозной болезни у беременных, согласно которой с нарастанием срока беременности прогрессивно увеличивается продукция прогестерона, достигая 5 мкг/сут (т.е. увеличивается в 250 раз). Это приводит к снижению тонуса венозной стенки и повышает ее растяжимость до 150% от нормы, возвращаясь к ней лишь через 23 мес после родов. Риск развития варикозной болезни увеличивается также и при семейной предрасположенности, с числом беременностей и возрастом беременной. Варикозные вены представляют собой более чем благодатную почву для развития тромботических осложнений ввиду наличия измененной стенки сосуда, замедления кровотока, а также, обусловленные беременностью изменения адгезивно-агрегационных свойств форменных элементов крови и плазменного звена гемостаза. Наиболее опасны восходящие формы варикотромбоза, когда по мере развития патологического процесса тромбообразование распространяется в проксимальном направлении и реально угрожает распространением тромбоза на глубокие вены и развитием ТЭЛА. Сложность определения распространенности тромботического процесса обусловлена тем, что истинная граница протяженности тромбоза на 15–20 см выше границы кожных проявлений. Из специальных инструментальных методов исследования наиболее распространенным является реовазография и ультразвуковая допплерография, однако наиболее точную диагностическую картину представляет ультразвуковое дуплексное ангиосканирование с цветовым кодированием кровотока, так как данный метод предоставляет возможность прямой визуализации сосудов. Так же этот метод позволяет оценить состояние стенок и просвета вен, наличие в них тромботических масс, характер тромба (окклюзивный, неокклюзивный) и даже ориентировочно узнать длительность происходящего процесса, т.е. определить степень организации тромба. Профилактика тромботических осложнений, в том числе ТЭЛА, основана на определении степени риска возникновения данного заболевания: высокой, средней и низкой. И соответственно степень риска будет предопределять тот или иной комплекс мероприятий, направленный на предотвращение возникновения столь грозных осложнений, который может варьировать от банальной эластической компрессии вен нижних конечностей до целого ряда мероприятий у больных с ТЭЛА в анамнезе или какими-либо видами тромбофилий. Немаловажное значение в плане профилактики тромботических осложнений также имеет выбор метода родоразрешения ввиду увеличения риска развития тромботических и тромбоэмболических осложнений, обусловленных хирургической агрессией. Для предотвращения послеоперационного венозного тромбоза предлагаются различные физические (механические) и фармакологические средства. К первой группе относят разные способы ускорения венозного кровотока, что препятствует одному из важнейших факторов в генезе тромбообразования: застою крови в венах нижних конечностей. Венозный застой предотвращают ранняя активизация пациентов в послеоперационном периоде, эластическая компрессия нижних конечностей (предпочтительней использовать для этих целей эластические гольфы и чулки, обеспечивающих максимальное давление на уровне лодыжек с постепенным его снижением в проксимальном направлении); прерывистая пневмокомпрессия ног с помощью специальных компрессора и манжет, разделенных на несколько камер, в которые попеременно подается воздух; "ножная педаль", позволяющая добиваться пассивного сокращения икроножных мышц. В числе общих мер, которые также могут сыграть профилактическую роль, следует упомянуть: обеспечение ад : обеспечение адекватной гидратации, использование нормоволемической гемодилюции (оптимальная величина Ht перед началом оперативного вмешательства 27–29%), применение максимально щадящей техники оперативного вмешательства, лечение дыхательной и циркуляторной недостаточности. Фармакологические средства, используемые с целью профилактики ТГВ, представлены: • низкомолекулярными декстранами (реополиглюкин, реомакродекс); • дезагрегантами (в основном аспирин); обычным нефракционированным гепарином (НФГ); • низкомолекулярными гепаринами (НМГ): эноксапарин, нодрапарин, далтепарин и др.; • непрямыми антикоагулянтами (варфарин и др.). Определенное значение имеет метод анестезиологического пособия. Имея в виду послеоперационные тробоэмболические осложнения, предпочтительнее использование региональной (спинальной, эпидуральной) анестезии. В любом случае способ профилактики должен соответствовать степени риска возникновения осложнений. Больной с низким риском следует назначать малозатратные профилактические меры. При этом сокращение длительности постельного режима после различных хирургических вмешательств – один из действенных способов предотвращения венозного застоя. С этих позиций анестезиологическое обеспечение операций и характер самого вмешательства должны предусматривать возможность активации пациента уже спустя несколько часов после его завершения. У всех больных с умеренным риском необходимо профилактическое применение прямых антикоагулянтов. Традиционным является подкожное введение низких доз (5000 ед. 2–3 раза в день) обычного НФГ. Между тем НФГ обладает рядом существенных недостатков: низкая биодоступность (не превышает 29% при подкожном введении), малопредсказуемый антикоагулянтный эффект, гепарининдуцируемая тромбоцитопения. Гепарины, произведенные на различных заводах, очень сильно различаются по своим фармакокинетическим параметрам, поэтому эффект от применения того или иного гепарина часто бывает непредсказуемым. Кроме того, для достижения оптимального действия НФГ необходима внутривенная инфузия препарата с подбором доз под контролем активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), что значительно усложняет лечение, увеличивает его стоимость и снижает качество жизни пациента. Если профилактика венозной тромбоэмболии (ВТЭ) проводилась путем подкожного введения гепарина, биологическая активность его продлевается, особенно если использовались НМГ, что надо помнить, учитывая необходимость снижения дозировки гепарина перед плановым родоразрешением. Беременным, которые получали профилактически гепарин длительно (подкожно 2 раза в сутки), накануне родов при переводе в родильный блок или перед проведением эпидуральной анестезии, необходимо провести скрининговые коагуляционные исследования, включая тромбиновое время, чтобы по меньшей мере исключить опасность антитромбиновой "геморрагической" активности больших молекул НФГ гепарина и определить, не приближается ли она к терапевтическому уровню. Маловероятно, что при приемлемом АЧТВ или нормальном тромбиновом времени анти-Ха-активность будет чрезмерной. Однако следует учитывать, что при назначении гепарина пиковая концентрация его в плазме крови определяется первые 2 ч, после чего снижается до желаемого "профилактического или терапевтического" уровня. К сожалению, не существует простых скрининговых тестов, которые позволили бы быстро "особенно в нерабочие часы" определить активность НМГ. Известно, что выраженная биоактивность НМГ длится 22–24 ч после подкожного назначения при условии одной инъекции в сутки. При этом довольно высокие концентрации НМГ и, следовательно, анти-Ха-активность не вызывают изменений стандартных коагуляционных тестов “АЧТВ, тромбиновое время”. Для беременных с низким риском ВТЭ, получающих профилактику только в родах, а также для обеспечения оперативного родоразрешения, эти сложности значения не имеют. В настоящее время в международной клинической практике предпочтение отдается НМГ, так как многочисленные исследования показали, что они оказывают хороший профилактический эффект, применять их удобней, чем НФГ, а число геморрагических осложнений значительно ниже. При умеренном риске широко используют малые дозы НМГ: 20 мг (0,2 мл) эноксапарин натрия 1 раз в сутки под кожу живота либо 2500 МЕ дальтепарина натрия 1 раз в сутки, либо 0,3 мл надропарин кальция 1 раз в сутки. Введение НМГ начинают до операции и продолжают в течение 7–10 дней до полной мобилизации больного. Ингибирующая активность в отношении Х-фактора у энокспарина продолжается в течение 24 ч после однократной инъекции, а у далтепарина и надропарина – 17 ч. Альтернативные рекомендации у больных умеренного риска может быть перемежающаяся пневматическая компрессия, которую нужно начинать на операционном столе и продолжать постоянно до исчезновения необходимости постельного режима. Рекомендуемые дозы НФГ – не менее 5 тыс. ЕД 3 раза в сутки или дозы, подобранной под контролем АЧТВ, причем этот показатель должен повышаться в 1,5–2 раза. Бесконтрольное увеличение доз НФГ существенно увеличивает частоту геморрагических осложнений. Дозы НМГ так же требуют увеличения. Эноксапарин вводят по 40 мг (0,4 мл) 1 раз в сутки, надропарин – 0,3 мл в первые 3 дня, затем по 0,6 мл в сутки (при массе тела пациента более 70 кг), дальтепарин по 5 тыс. МЕ 2 раза в сутки под кожу живота. При этом контроля АЧТВ не требуется. При оперативном родоразрешении в некоторых случаях возможна повышенная кровоточивость тканей. Вероятно, это связано с тем, что: – во-первых, не учитывается потенцирующий эффект других препаратов, назначаемых накануне и во время операции (седативные препараты, низкомолекулярные декстраны, вводимые внутривенно капельно, в том числе и во время операции); – во-вторых, не учитывается возможное влияние НМГ на функцию тромбоцитов, которая на фоне длительной профилактики снижается, вероятно, как в результате снижения уровня образуемого тромбина, который является агонистом тромбоцитов, а так и в результате усиления эффекта простациклина; – в-третьих, не учитывается уровень анти-Ха-активности и его влияние на кровоточивость при хирургических вмешательствах. Перечисленные возможные причины повышенной кровоточивости во время хирургического вмешательства необходимо учитывать при длительной тромбопрофилактике НМГ. С этой целью желательно выполнять исследования анти-Ха-активности накануне оперативного родоразрешения, а также избегать применения препаратов, потенцирующих эффект НМГ. Но, к сожалению, надо признать, что не во всех лабораториях есть возможность выполнять эти исследования. И, как правило, эти исследования проводят после набора группы проб, что отдаляет результаты исследования на неделю и более. В связи с этим имеет смысл отменять НМГ за сутки до планируемой операции кесарево сечение, снижая дозу последней инъекции НМГ непосредственно перед операцией. При множестве плюсов применения обычного, нефракционированного или, иначе, высокомолекулярного гепарина, он обладает рядом нежелательных побочных эффектов, которые в основном предопределены его структурой. НФГ представляет собой смесь кислых макромолекулярных цепей сульфатированных анионов мукополисахаридов с высоковариабельной молекулярной массой от 4000 до 40 000 Да. Основные эффекты НФГ – антитромбиновый и анти-Ха. Он является катализатором образования комплексов АТ III с тромбином, а также НС II-тромбин и комплексов АТ III с рядом факторов свертывания (Ха, ХIIа, ХIа, IХа). Для ингибирования тромбина необходимо как минимум наличие не менее 18 сахарных остатков в молекуле гепарина, что имеет место при молекулярной массе не менее 5400 Да. Соотношение у НФГ активности анти II/анти-Ха составляет 1:1. НМГ получают путем деполимеризации НФГ, молекулярная масса их колеблется в пределах от 4 до 8 кДа. Деполимеризация может быть осуществлена химическим, энзиматическим и физическим методом (излучение). На сегодняшний день существует множество НМГ, производимых разными странами и различными методами, что обусловливает и некоторые отличия в биологической активности этих препаратов. Также НМГ способствуют активации фибринолиза путем освобождения из эндотелия тканевого активатора плазминогена t-РА, кроме того, они меньше подвержены действию антигепаринового фактора 4 тромбоцитов и соответственно реже вызывают гепариновую иммунную тромбоцитопению. Возвращаясь к эффектам НМГ, следует отметить, что независимо от патогенетического механизма тромбозов общим для них является активация тромбинового пути и преимуществом НМГ является их способность препятствовать образованию тромбина различными путями. Если же учесть меньшую зависимость противотромботического эффекта НМГ от уровня АТ-III, чем у НГ, то можно думать о более успешном применении НМГ у больных с дефицитом АТ-III. НМГ, применяемые в качестве профилактики ТГВ в фиксированных дозах (эквивалентных 0,1–0,2 МЕ/мл анти-Ха-активности) в подкожном режиме, крайне редко являются причиной геморрагических осложнений в послеоперационном периоде. При этом с целью профилактики предпочтительней использовать малые дозы НМГ: 20 мг (0,2 мл) эноксапарина натрия 1 раз в сутки под кожу живота или 2500 МЕ далтепарина натрия 1 раз в сутки, или 0,3 (2850 МЕ) надропарина кальция также 1 раз в сутки. Введение НМГ начинают за 2 ч до вмешательства и продолжают в той же дозе в течение 7–10 дней до полной активации больного. Ингибирующая активность в отношении фактора Ха у эноксапарина сохраняется в течение 24 ч после однократной инъекции, у далтепарина и нодрапарина – 18 ч. Недопустимой ошибкой является начало антикоагулянтной профилактики тромбоза через 2–3 дня после операции, так как ТГВ начинает развиваться раньше, можно сказать, прямо на операционном столе. Отказаться от применения НМГ в этой группе пациентов стоит лишь при спинальной или эпидуральной анестезии, когда даже незначительное кровотечение бывает опасным. У этих больных следует активно использовать физические методы профилактики, включая перемежающую пневмокомпрессию и тренажеры икроножных мышц. Обычно профилактическое введение НМГ отменяют через 7–10 сут после полной активизации больной без перехода на непрямые антикоагулянты, но в ряде случаев, например у женщин перенесших ТГВ или с ТЭЛА в анамнезе, профилактические дозы НМГ целесообразно продолжать до родоразрешения и в первые недели после него. В то же время надо помнить о нежелательности назначения беременным антикоагулянтов непрямого действия, так как они могут вызвать развитие у плода в I триместре гипопластической хондродисплазии, а во II триместре поражение центральной нервной системы (атрофия зрительного нерва, макроофтальмия, катаракта, микроцефалия). Кроме того, антикоагулянты группы кумарина, проникая трансплацентарно, могут вызвать геморрагии в самой плаценте или геморрагический синдром у плода, что в свою очередь является причиной аборта или внутриутробной гибели плода. Кроме медикаментозной терапии беременным с тромбозом глубоких вен назначают физиотерапию: электрофорез с гепарином на пораженную конечность (до 7 процедур), затем переменное магнитное поле (10–15 сеансов). Ввиду частичного отказа от такого метода диагностики, как ангиография, параллельно с лечением венозного тромбоза следует решить вопрос возможности дальнейшего пролонгирования беременности. При ТГВ в I триместре в случае предпринятого ангиографического исследования беременность должна быть прервана, учитывая перенесенное облучение плода, а также необходимость длительной гепаринотерапии, которая может вызвать ряд осложнений (кровотечения, тромбоцитопению, аллопецию, аллергические реакции, остеопороз или даже спонтанные переломы костей). Искусственный аборт производят после имплантации кава-фильтра, в случаях эмболоопасного тромбоза, на фоне гепаринотерапии, которую к моменту прерывания беременности снижает до мини-доз. После аборта назначают непрямые антикоагулянты (фенилин) по обычной схеме, а гепарин постепенно отменяют. Беременность может быть пролонгирована больным с глубоким венозным тромбозом, развившимся в I триместре, в случаях, когда диагноз был подтвержден с помощью УЗИ и ангиографию не проводили. Во II триместре вопрос о прерывании беременности решить значительно сложнее, так как интраамниальное введение гипертонического раствора или простагландинов не исключает длительного изгнания плода, а следовательно тех же осложнений, что и при родах, а извлечение плода путем кесарева сечения сопровождается выраженной наклонностью к тромбообразованию, как и любая полостная операция. По этому вопросу о прерывании беременности во II триместре следует подходить осторожно. Не следует сохранять беременность, протекающую с угрозой прерывания, а также при прогрессирующей гипоксии плода. В остальных случаях беременность может быть пролонгирована. В III триместре беременности особое внимание должно быть уделено функциональному состоянию плода в связи с высокой вероятностью развития хронической гипоксии и гипотрофии, обусловленных сосудистой патологией матери. При появлении признаков гипоксии плода беременной должно быть назначено лечение, направленное на улучшение маточно-плацентарного кровообращения. Кроме дезагрегантов и спазмолитиков, которые беременные получают в составе антитромботической терапии, для повышения кровотока в межворсинчатом пространстве, а также стимуляции метаболизма у плода, следует назначать глутаминовую кислоту (1 г 3 раза в день), метионин (0,5 г 3 раза в день), кокарбоксилазу (0,05–0,1 г) внутримышечно или внутривенно, фолиевую кислоту (0,001 г 2 раза), витамины группы В. Беременность у пациенток с тромбозом глубоких вен, развившимся в III триместре, прерывать не следует за исключением случаев сопутствующей акушерской патологии, требующих экстренного родоразрешения (отслойка плаценты, тяжелые формы позднего гестоза и т.д.). ТГВ, развившийся в послеоперационном периоде в отсутствие профилактики, несмотря на ее проведение, угрожает жизни пациентов массивной ТЭЛА. Эта опасность реальна при тромбах флотирующего характера в подколенно-бедренном и в еще большей степени в илеокавальном сегментах (так называемый эмболоопасный тромбоз). С другой стороны, протяженное поражение венозных магистралей в значительном проценте случаев чревато формированием тяжелой посттромбофлебитической болезни. Аналогичная ситуация складывается при необходимости проведения общехирургического вмешательства на фоне острого ТГВ. Поэтому при возникновении клинических признаков ТГВ следует применить объективные диагностические методы: ультразвуковое ангиосканирование и/или флебографию. Подтверждение диагноза ТГВ диктует необходимость принятия эффективных мер для: 1) прекращения прогрессирования тромбоза и его нарастания в проксимальном направлении; 2) профилактики ТЭЛА. Первая задача решается путем назначения лечебных доз антикоагулянтов. Их использование начинают с болюсного внутривенного введения НФГ (5 тыс. ед. с последующим подбором дозы по данным лабораторных анализов АЧТВ). Важно, чтобы терапевтический уровень достигался в пределах первых 24 ч. АЧТВ должно быть увеличено по крайней мере в 1,5–2,5 раза по сравнению с нормой. Оптимально использование подкожного введения НМГ в подобранной по массе тела пациента дозе. Лечение непрямыми антикоагулянтами целесообразно начинать через 5–7 дней гепаринотерапии. В обычных условиях лечение гепарином должно быть прекращено, международное нормализованное отношение (МНО) больного находится в пределах терапевтических границ (т.е. от 2 до 3) по крайней мере 2 дня. Лечение оральными антикоагулянтами должно продолжаться не менее 3 мес с контролем МНО каждые 10–14 дней у больных с первым эпизодом венозного тромбоза и отсутствием сохраняющихся факторов риска. Больных с повторным эпизодом венозного тромбоза надо лечить гепарином в том же терапевтическом режиме, как и больных с первым эпизодом ТГВ. Однако оптимальная продолжительность лечения оральными антикоагулянтами должна быть не менее 6 мес. Подобранные дозы гепарина следует использовать в качестве лечения при особых клинических состояниях, таких как тромбоз, развившийся во время беременности, когда лечение оральными антикоагулянтами противопоказано. Женщины, у которых во время беременности развилась тромбоэмболия, должны получать терапевтические дозы гепарина, при этом применение НМГ предпочтительней. Гепаринотерапия должна продолжаться на протяжении всей беременности независимо от местоположения: дома или в стационаре. При этом возможность использования антикоагулянтов в амбулаторных условиях дает наличие препаратов, относящихся к группе НМГ. Проведение тромболитической терапии ТГВ неоправданно ввиду высокого риска развития геморрагических осложнений в раннем послеродовом периоде. Подобный риск, может быть, допустим лишь в случае угрожаемого для жизни состояния, такого как массивная ТЭЛА. В специализированных ангиохирургических отделениях может быть проведена тромбэктомия в случаях сегментарного тромбоза бедренных, подвздошных и нижней полой вены. Радикальный характер вмешательства на магистральных венах может устранить опасность развития массивной ТЭЛА и улучшить отдаленный прогноз венозного тромбоза. Вместе с тем тяжесть состояния больных, обусловленная характером и объемом оперативного вмешательства и сопутствующими заболеваниями, позволяет прибегать к данной манипуляции в весьма ограниченных случаях. Именно поэтому возникновение флотирующих тромбов в бедренных, подвздошных или нижней полой венах заставляет помимо антикоагулянтной терапии по приведенной выше методике прибегать к парциальной окклюзии нижней полой вены. Методом выбора у данного вида больных является имплантация кава-фильтра. При невозможности проведения этого вмешательства у больных должна быть произведена пликация нижней полой вены. Необходимо остановиться и на экономических аспектах профилактики тромботических осложнений ввиду продолжающегося культивирования мнения у некоторых практических врачей о нецелесообразности данных мероприятий из-за дороговизны препаратов, относящихся к группе НМГ. В самом деле, стоимость профилактического курса с использованием НМГ составляет в среднем 1500 руб., но в то же время затраты на лечение уже развившегося тромбоза составит около 30 000 руб., и это исключая случаи возникновения такого грозного осложнения, как ТЭЛА, когда даже при оказании высококвалифицированной помощи благоприятный результат весьма сомнителен, особенно если речь идет о массивной тромбоэмболии. Поэтому целенаправленная профилактика позволяет не только сохранить жизнь многих тысяч пациентов, но и значительные бюджетные средства российского здравоохранения. Но следует отметить, что вопрос поиска противотромботических препаратов по-прежнему чрезвычайно актуален. При этом еще не получен идеальный препарат, который был бы максимально эффективным, безопасным и дешевым. Нами было проведено исследование показателей гемостаза у беременных с генетическими и молекулярными формами тромбофилии и невынашиванием беременности. При изучении гемостазиограмм пациенток с ГГЦ и генетическими формами тромбофилии чаще всего (в 86% случаев) выявлялось повышение активности факторов протромбинового комплекса, гиперкоагуляция. Средний уровень ИТП у данного контингента беременных составил 17,4±2,6 у.е., ПТИ – 111,4±0,6. При этом средние показатели концентрации фибриногена, АЧТВ и АВР находились в пределах нормы. Гиперагрегация и активация внутрисосудистого свертывания выявлялись в 26 и 42% случаев соответственно и напрямую коррелировали с наличием у пациенток других факторов тромбофилии и невынашивания (АФС, антиХГ-АТ, гиперандрогения и др.). Агрегационная активность тромбоцитов в среднем составила 38,2±2,8%. Коррекцию тромбофилических состояний проводили с учетом степени выраженности изменений в гемостазиограммах, и в основном применяли НМГ в различных дозировках и курсами от 5 дней до непрерывного лечения на протяжении всей беременности по показаниям. На фоне терапии была отмечена выраженная и стойкая нормализация показателей гемостаза. При этом отмечено достоверное снижение частоты гестозов в 2 раза, фетоплацентарной недостаточности – в 5 раз, количество же своевременных родов увеличилось на 15%. Отдельно хочется отметить необходимость как проведения широкой просветительской работы среди населения, направленной на осознание необходимости своевременного лечения варикозной болезни, так и постоянной совместной работы врачей общей практики и акушеров-гинекологов. Именно это позволит не только контролировать, но и предотвращать возникновение такого распространенного и опасного заболевания, каким является варикотромбофлебит нижних конечностей, особенно на фоне беременности или в послеродовом периоде.

About the authors

Yu E Dobrokhotova

A D Li

E M Dzhobava

References

Supplementary files