Anemiya beremennykh

Abstract

Гематологические заболевания у беременных – это прежде всего анемии. Анемии делят на те, которые предшествовали беременности, и те, которые вызваны самой беременностью. Под анемией, которая вызвана беременностью, понимают ряд анемических состояний, возникающих во время беременности, осложняющих ее течение и обычно исчезающих вскоре после родов или прерывания беременности. Причем 9 из 10 беременных женщин страдают железодефицитной анемией (ЖДА). Другие формы малокровия встречаются гораздо реже, с той же по существу частотой, что и в популяции среди небеременных женщин или немного чаще.

Full Text

Введение Гематологические заболевания у беременных – это прежде всего анемии. Анемии делят на те, которые предшествовали беременности, и те, которые вызваны самой беременностью. Под анемией, которая вызвана беременностью, понимают ряд анемических состояний, возникающих во время беременности, осложняющих ее течение и обычно исчезающих вскоре после родов или прерывания беременности. Причем 9 из 10 беременных женщин страдают железодефицитной анемией (ЖДА). Другие формы малокровия встречаются гораздо реже, с той же по существу частотой, что и в популяции среди небеременных женщин или немного чаще. По данным ВОЗ, у 20–80% беременных женщин выявляется анемия. Первое сообщение об анемии беременных (АБ) принадлежит G.Andral [1]. В 1823 г. он наблюдал и описал состояние беременной женщины, которая болела анемией и умерла во время родов. Однако даже спустя более чем 180 лет существует много проблем в диагностике и лечении этого состояния. Высокая распространенность АБ и те неблагоприятные последствия для беременной и плода, к которым они могут привести, делают проблему АБ чрезвычайно актуальной и требуют совершенствования современной системы охраны здоровья матери и ребенка. Эпидемиология, патогенез В Советском Союзе частота ЖДА среди беременных наблюдалась у 40% в городах и достигала 80% в сельских районах Средней Азии и Закавказья. За последнее десятилетие в России частота ЖДА значительно возросла, несмотря на низкую рождаемость. Существует зависимость между частотой выявления ЖДА у беременных женщин и уровнем социально-экономического развития региона. В индустриально развитых странах мира распространенность ЖДА у беременных не превышает 20%, тогда как в развивающихся странах она может достигать 80%. В России этот показатель достигает 35–40% [2]. В 1987 г. в Москве это заболевание встречалось у 38,9% беременных [3]. В патогенезе АБ можно выделить следующие основные пути развития. Увеличение объема циркулирующей крови Хорошо известно, что во время беременности происходит увеличение объема плазмы примерно в 1,5 раза. До сих пор нет единого мнения, что эта гиперволемия – патологический или физиологический признак беременности (например, компенсаторная реакция в преддверии неизбежной кровопотери в родах). Наиболее вероятно, что это физиологическое и патологическое состояние, при котором невозможно отделить где начинается одно и кончается другое, однако несомненно, что оно является одной из главных причин снижения уровня гемоглобина у беременных женщин. Нарушение синтеза эритропоэтина (ЭПО). Роль провоспалительных цитокинов Неадекватно низкая продукция ЭПО является одним из наиболее важных патогенетических механизмов развития АБ. В угнетении продукции эндогенного ЭПО играет роль избыточная продукция провоспалительных цитокинов и прежде всего TNF-a, которая может иметь несколько причин, важнейшая из которых – латентно текущие инфекции (прежде всего урогенитальные). D.Benyo и соавт. [8] установили, что плацента в условиях гипоксии способна в больших количествах продуцировать провоспалительные цитокины. Помимо состояний гиперпродукции провоспалительных цитокинов, вызванных собственно беременностью, возможна их гиперпродукция при сопутствующих хронических заболеваниях (хронические инфекции, ревматоидный артрит и др.), что может приводить к анемии хронических заболеваний. Железодефицит Дефицит железа (ДЖ) является основной причиной развития АБ. По данным Л.И. Идельсона [4], потери железа при каждой беременности, в родах и за время лактации составляют от 0,7 до 1 г. Такие запасы организм в состоянии восстановить в течение 4–5 лет. Если женщина рожает повторно раньше этого срока, у нее неизбежно развивается анемия. ДЖ неизбежно возникает у женщин, имеющих более 4 детей. Естественным источником железа служит пища, поэтому вегетарианская диета предрасполагает к развитию ДЖ. Нарушение всасывания железа у беременных женщин может встречаться при многих сопутствующих патологических состояниях – энтероколиты, неспецифический язвенный колит, заболевания печени и др. Кровопотери Кровотечения при патологической беременности также могут быть причиной развития АБ, например, повторяющиеся кровотечения при предлежании плаценты. Важно учитывать предшествующие беременности заболевания, часто приводящие к кровотечениям – миома матки, эндометриоз; обильные и длительные менструации также вызывают существенные потери – от 50 до 200 мг железа. Необходимо учитывать также скрытые кровотечения из желудочно-кишечного тракта (язвенная болезнь, геморрой и т.д.). Повторные кровотечения нарушают равновесие между поступлением и выведением железа и приводят к развитию ДЖ. Предшествующие беременности анемии Кроме названных причин анемии у беременных женщин могут быть все варианты анемий, диагностируемые в общей популяции. Однако большинство из них встречается очень редко. Практическое значение имеют гемолитические, апластические и мегалобластные анемии. Таким образом, АБ – это состояние со сложным патогенезом,в котором ключевую роль играет ДЖ, однако следует учитывать также и неадекватную продукцию ЭПО, гиперволемию, кровопотери. Клиническая картина Клиническая симптоматика АБ в большинстве своем не отличается от ЖДА и проявляется обычно при средней степени тяжести. При легком течении беременная обычно никаких жалоб не предъявляет, а объективными признаками малокровия служат только лабораторные показатели. Проявления АБ складываются из симптомов, связанных с малокровием, недостатком гемоглобина, таких как слабость, головокружения, головная боль, сердцебиение, одышка, обмороки, снижение работоспособности, бессонница. Эти симптомы не специфичны для ЖДА, они наблюдаются и при анемии любой этиологии. Симптомы, вызванные ДЖ (сидеропенический синдром): 1. Изменение кожи и ее придатков (сухость, шелушение, легкое образование трещин, бледность). Волосы тусклые, ломкие, секутся, рано седеют, усиленно выпадают. У 20–25% больных отмечаются изменения ногтей: истончение, ломкость, поперечная исчерченность, иногда ложкообразная вогнутость (койлонихия). Часто у больных отмечается отчетливая "синева" склер. Считается, что чувствительность и специфичность данного признака составляют соответственно 89 и 64%. Этот феномен объясняется дистрофическими изменениями в роговице глаз вследствие ДЖ, в результате чего просвечивают сосудистые сплетения, создающие синеву. Мышечная слабость заставляет отказаться от привычной нетяжелой физической работы. 2. Изменения слизистых оболочек (глоссит с атрофией сосочков, трещины в углах рта, ангулярный стоматит). 3. Поражение желудочно-кишечного тракта – ЖКТ (атрофический гастрит, атрофия слизистой оболочки пищевода, дисфагия). 4. Возникает слабость сфинктеров и вследствие этого – непроизвольное мочеиспускание при смехе, кашле, чиханье (при отсутствии дизурии и изменений в моче). 5. Извращение вкусовых и обонятельных ощущений – желание есть мел, ластик, глину, песок, сырые крупы, нюхать жидкости с резким запахом: керосин, нафталин, ацетон и др. 6. Свойственны симптомы поражения сердечно-сосудистой системы: сердцебиение, одышка, боли в груди и иногда отеки на ногах. Артериальное давление может быть снижено. У многих больных выслушивается функциональный систолический шум на верхушке сердца и в точке проекции легочной артерии. Снижение содержания гемоглобина в крови вызывает компенсаторное усиление работы сердца, увеличение сердечного выброса и коронарного кровотока, что в свою очередь требует большего притока кислорода к миокарду, а это при выраженной анемии невозможно. Недостаток кислорода приводит к дистрофическим изменениям в миокарде, которые клинически проявляются декомпенсацией. При тяжелой форме ЖДА, редко встречающейся в России, развивается анемическая миокардиодистрофия – cor anaemicum [5, 6]. 7. Нарушения в иммунной системе (снижается уровень лизоцима, В-лизинов, комплемента, некоторых иммуноглобулинов, уровень Т- и В-лимфоцитов) способствуют высокой инфекционной заболеваемости при ЖДА. 8. Фетоплацентарная недостаточность (при анемии в миометрии и плаценте развиваются дистрофические процессы, которые приводят к снижению уровня вырабатываемых гормонов – прогестерона, эстрадиола, плацентарного лактогена). ЖДА сопровождается многочисленными осложнениями в течение беременности и родов у матери и плода. В ранние сроки гестации при ЖДА высок риск невынашивания. При наличии тяжелых нарушений эритропоэза возможно развитие акушерской патологии в виде преждевременной отслойки плаценты, кровотечений в родах и послеродовом периоде. ЖДА оказывает неблагоприятное влияние на развитие сократительной деятельности матки. Одним из тяжелых последствий АБ является рождение незрелых детей с маленькой массой тела. Нередко отмечаются гипоксия, гипотрофия и анемия плода. Хроническая гипоксия плода может закончиться смертью в родах или послеродовом периоде. ДЖ у матери во время беременности влияет на рост и развитие мозга ребенка, вызывает серьезные отклонения в развитии иммунной системы, в неонатальном периоде жизни обусловливает высокий риск инфекционных заболеваний. Выраженный ДЖ у матери может приводить к развитию ЖДА у новорожденного. У детей женщин с ЖДА анемия диагностируется от 40 до 65% случаев. Диагностика АБ Диагностика анемии основывается на тщательном сборе анамнеза, для выявления предшествующих беременности заболеваний, наличия кровотечений и т.д., осмотре беременной и лабораторной диагностике, включающей в себя не только показатели гемоглобина, количества эритроцитов, но и прежде всего показатели обмена железа. Данные показатели позволят выявить и уточнить степень выраженности основной причины АБ – ДЖ. Основным лабораторным показателем является уровень гемоглобина. Эта величина неоднократно менялась и в настоящее время в соответствии с рекомендациями ВОЗ (1989 г.) составляет 110 г/л. Основными критериями ЖДА, отличающими ее от других патогенетических вариантов анемий, являются: низкий цветовой показатель, гипохромия эритроцитов, снижение ферритина сыворотки и процента насыщения трансферрина. Цветовой показатель при ЖДА меньше 0,85, среднее содержание гемоглобина в одном эритроците меньше 24 пг. Как правило, уменьшается количество эритроцитов, изменена их морфология: они различной формы (пойкилоцитоз), неодинаковой величины (анизоцитоз). Важным, но редко выполняемым показателем является процент гипохромных эритроцитов – повышение его больше 10% свидетельствует о выраженном ДЖ. Сывороточный ферритин – показатель, характеризующий запасы железа в организме, при его снижении меньше 100 можно говорить об абсолютном ДЖ. Оптимальные значения 200–500. Процент насыщения трансферрина характеризует наличие доступного для эритропоэза железа, процент насыщения трансферрина железом снижается до 15% и меньше (в норме 35–50%) при железодефицитных состояниях. Сывороточное железо – нестабильный показатель, подверженный значительным циркадным колебаниям. Применяется для диагностики ДЖ только при невозможности выполнения перечисленных лабораторных показателей. Лечение Лечение АБ должно быть комплексным и учитывать основные патогенетические механизмы ее развития. Больные с выявленной ЖДА нуждаются в медикаментозном и диетическом лечении. Диета должны содержать продукты, богатые железом. Это прежде всего продукты животного происхождения – мясо, печень. Железосодержащие препараты не противопоказаны при беременности, и их применение направлено на ликвидацию ДЖ. При назначении препаратов железа (см. таблицу) возможно руководствоваться предложенными P.Gaisser правилами [7]. Исходя из этих рекомендаций, как правило, на ранних стадиях ЖДА применяются пероральные препараты железа – двух- и трехвалентные его соединения. Многочисленные препараты для перорального применения широко представлены в любом справочнике лекарственных средств. При выборе препарата следует помнить, что при своем восстановлении в трехвалентное железо в слизистой оболочке ЖКТ двухвалентные соли железа образуют свободные радикалы, что может привести к развитию оксидативного стресса и, в частности, к развитию побочных реакций прежде всего со стороны органов пищеварения, которые наблюдаются более чем у 20% больных. Обычно это диспепсические явления, металлический привкус во рту, потемнение зубов и десен, тошнота, рвота, чувство переполнения желудка, запор, диарея. Препараты нового поколения, представляющие собой многомолекулярные комплексы гидроокиси трехвалентного железа, практически лишены этого побочного эффекта, так как не требуют восстановления и соответственно не вызывают образования свободных радикалов. Они намного лучше переносятся пациентами, практически не сопровождаются гастроинтестинальными расстройствами и более безопасны. При этом по биодоступности они не уступают препаратам солей двухвалентного закисного железа. Железосодержащие препараты при лечении ДЖ Гемоглобин, г/л Препарат железа Рекомендуемая доза 120 Мальтофер-фол® перорально 100 мг Fe 1 раз в день 100 Мальтофер-фол® перорально 100 мг Fе 2 раза в день 70 Венофер® внутривенно 100 мг Fe 1 раз в неделю 50 Венофер® внутривенно Более высокие дозы Значения LD50 для железосодержащих препаратов. Следует помнить, что при применении различных лекарственных средств указывается количество элементарного железа, содержащегося в них, а не весовое количество химического соединения железа. Неправильное применение этого правила может приводить к досадным неточностям. Так, например, в статье Т.Г.Пухальской “Изучение эффективности и безопасности препарата Ферлатум” [8] приводятся некорректные данные, касающиеся уровня LD50 для железосодержащих препаратов и железо-протеинсукцинилата (ферлатум). В табл. 8 названной статьи указано, что препарат “Ферлатум” является самым безопасным комплексом железа, что не соответствует действительности, так как для ферлатума при расчете дозы LD50 применена масса комплекса железа (4000 мг) на 1 кг массы тела, а для других препаратов применен расчет LD50, исходя из количества в миллиграммах железа на 1 кг массы тела. Если стандартизировать эти данные, то LD50 для ферлатума не будет отличаться от других препаратов, а наиболее безопасным препаратом по этому показателю будет полимальтозный комплекс железа – Мальтофер® (см. рисунок). Мы полностью согласны с утверждением, что ферлатум как препарат железа лучше, чем препараты солей железа, так как не вызывает явного раздражения ЖКТ. В результате этого он переносится лучше, чем соли железа (II), но хотели бы обратить внимание, что этим характеризуются все железо (III)-содержащие препараты, так как в ЖКТ не происходит окисления железа (II) в железо (III). Окисление, связанное с препаратами железа (II), как уже было сказано, является физико-химической основой желудочно-кишечной непереносимости, так же как и другие проявления оксидативного стресса, известного как реакция Фентона. При более выраженной ЖДА (см. таблицу) необходимо прибегнуть к назначению парентеральных препаратов. Если группа препаратов для перорального применения достаточна многочисленна, то количество препаратов для парентерального применения гораздо меньше, а для внутривенного введения в России разрешен только один препарат Венофер® (сахарат железа). Результаты ряда исследований показали, что использование Венофера® безопасно во время беременности (после I триместра) и после родов. Не отмечено развития нежелательных явлений со стороны ЖКТ [9]. Тем не менее применение Венофера® противопоказано во время I триместра беременности. Breymann и соавт. [9] изучали эффективность и безопасность внутривенного сахарата железа в комбинации с препаратами эритропоэтина (рчЭПО) и в виде монотерапии у беременных с резистентной ЖДА. У 40 пациенток с ЖДА на фоне беременности применяли сахарат железа в сочетании с рчЭПО или монотерапию сахаратом железа 2 раза в неделю. Целевой уровень гемоглобина составлял 110 г/л. Оба режима лечения были эффективны, но при комбинации препарата железа с рчЭПО более заметное повышение количества ретикулоцитов отмечалось уже с 4-го дня лечения (p<0,01), рост показателей гематокрита был выше с 11-го дня терапии (p<0,01), а средняя продолжительность лечения была короче (18 дней против 25). Группы не различались по параметрам безопасности матери и плода. Было сделано заключение, что сочетание рчЭПО с сахаратом железа безопасно и увеличивает эффективность последнего при лечении ЖДА у беременных, устойчивой к применению только пероральных препаратов железа. Таким образом, можно сформулировать следующие правила лечения анемии беременных, обусловленной ДЖ: 1. Назначение только диеты, богатой железом, никогда не ликвидирует ДЖ; 2. ДЖ может быть ликвидирован только назначением препаратов железа, способ введения зависит от выраженности анемии и переносимости препарата. 3. При выборе препарата железа необходимо учитывать его безопасность (преимущественное использование препаратов трехвалентного железа) 4. При выраженной анемии для достижения более быстрого терапевтического эффекта возможно применение комбинированной терапии препаратами железа с эритропоэтином. Эффективность лечения препаратами железа должна оцениваться на основании динамики клинических симптомов и результатов клинического и биохимического анализов крови, таких как уровень гемоглобина, количества эритроцитов и ретикулоцитов, процент гипохромных эритроцитов, а также показателей обмена железа, таких как процент насыщения трансферрина и уровень ферритина сыворотки.