Antiandrogennyy effekt Yariny v klinicheskoy praktike

Abstract

Комбинированная оральная контрацепция в настоящее время рассматривается не только как способ предохранения от беременности. Многообразие позитивных свойств гормональных компонентов, входящих в состав комбинированных оральных контрацептивов (КОК), обеспечивает ряд благоприятных дополнительных эффектов [1]. Одним из таких свойств КОК считается антиандрогенная активность, которую можно использовать в целях лечения заболеваний/состояний, ассоциированных с гиперандрогенией.В настоящее время существуют несколько КОК, прогестагенный компонент которых обладает в разной степени выраженной антиандрогенной активностью. В частности, к этой группе КОК относится комбинированный монофазный низкодозированный гормональный контрацептив, содержащий 30 мкг этинилэстрадиола и 3 мг дроспиренона, зарегистрированный в России под названием Ярина.

Full Text

Комбинированная оральная контрацепция в настоящее время рассматривается не только как способ предохранения от беременности. Многообразие позитивных свойств гормональных компонентов, входящих в состав комбинированных оральных контрацептивов (КОК), обеспечивает ряд благоприятных дополнительных эффектов [1]. Одним из таких свойств КОК считается антиандрогенная активность, которую можно использовать в целях лечения заболеваний/состояний, ассоциированных с гиперандрогенией. Наличие гирсутизма и андрогенных дерматопатий далеко не всегда связано с ановуляцией и расстройствами функций эндокринных органов. Любые изменения метаболизма андрогенов могут привести к усилению их периферического действия вне зависимости от уровня яичниковой и надпочечниковой секреции [2]. Для женщин с сохраненной овуляторной функцией яичников уменьшение роста волос на лице и теле и улучшение состояния кожи может стать дополнительным аргументом в пользу выбора высокоэффективного и безопасного метода предохранения от беременности, которым справедливо считается КОК. С другой стороны, избыток андрогенов в женском организме является составной частью целого комплекса проблем, внешние признаки которого манифестируются гирсутизмом и андрогенными дерматопатиями, но гораздо серьезнее внешних симптомов оказываются взаимосвязанные с гиперандрогенией патологические процессы, а именно нарушения метаболизма и расстройства овуляторной функции яичников. Исходя из этого, нормализация гормонального баланса у женщин с гиперандрогенией рассматривается как одно из важных направлений в профилактике и лечении эндокринных гинекологических заболеваний. Практически все КОК могут использоваться с целью снижения андрогенных влияний. Варианты влияния КОК на синтез и метаболизм андрогенов зависят от особенностей прогестагена, входящего в состав препарата. В настоящее время существуют несколько КОК, прогестагенный компонент которых обладает в разной степени выраженной антиандрогенной активностью. В частности, к этой группе КОК относится комбинированный монофазный низкодозированный гормональный контрацептив, содержащий 30 мкг этинилэстрадиола и 3 мг дроспиренона, зарегистрированный в России под названием Ярина. Дроспиренон, входящий в состав Ярины, является производным 17a-спиролактона, фармакологические свойства которого представляют уникальную комбинацию прогестагенного, антиминералокортикоидного, антиандрогенного эффектов без эстрогенной, андрогенной и глюкокортикоидной активности [5, 6]. Антиандрогенная активность Ярины реализуется так же, как и у других КОК, т.е., связана с антигонадотропным эффектом эстроген-гестагенной комбинации. Важно также, что дроспиренон не препятствует эстрогензависимому повышению уровня ПССГ и не взаимодействует с этим белком [7]. Дополнительный антиандрогенный эффект обусловлен способностью дроспиренона взаимодействовать с рецепторами андрогенов по типу конкурентного ингибирования, что обеспечивает непосредственное влияние на волосяные фолликулы и сальные железы, приводя в итоге к очевидному косметическому результату [8, 9]. Клиническая оценка эффектов Ярины выявила благоприятное действие препарата на кожу, что выражалось в уменьшении угревой сыпи на 62% от исходного состояния и жирной себореи на 25% к 9-му циклу приема [10], хотя уже после 6 циклов лечения состояние кожи (по наличию угревой сыпи) улучшалось на 25-27%. Относительно высокую эффективность в лечении симптомов гиперандрогении имеют КОК, прогестагенные компоненты которых (дезогестрел и гестоден) не мешают реализовываться эстрогензависимому повышению секреции ПССГ [4]. Сравнение влияния комбинации этинилэстрадиол/дезогестрел и этинилэстрадиол/дроспиренон показало сравнимую эффективность препаратов в отношении частоты и тяжести проявлений угревой сыпи [11]. Золотым стандартом лечения андрогенных дерматопатий является Диане-35, препарат, содержащий антиандрогенный прогестаген ципротерона ацетат. Дополнительное антиандрогенное действие Диане-35 обусловлено ингибированием связывания тестостерона и 5a-дегидротестостерона рецепторами андрогенов. Этот эффект относится к особым свойствам ципротерона ацетата, однако аналогичным свойством обладают спиролактоны, в частности спиронолактон и дроспиренон [3, 12]. С целью сравнения эффективности Диане-35 и Ярины по действию на состояние кожи было проведено двойное слепое рандомизированное исследование с участием женщин, страдающих угревой сыпью легкой и средней степени тяжести [9]. Через 9 мес приема препаратов в группе женщин, получавших Ярину, было отмечено уменьшение выраженности угревой сыпи на 63%, а в группе, получавшей Диане, - на 35-59% (различия недостоверны). Таким образом, было доказано, что эффективность Ярины в лечении угревой сыпи легкой и средней степени тяжести сравнима с эффективностью Диане-35. Улучшение состояния кожи и уменьшение роста волос на лице и теле, наблюдаемые при использовании Ярины, повышают приверженность женщин к данному виду предохранения от беременности, что позволяет реализовываться другим положительным свойствам оральной контрацепции. Таким образом, применение Ярины может быть рекомендовано с целью контрацепции женщинам с гирсутизмом и андрогенными дерматопатиями. Однако наличие высокого антиандрогенного потенциала у Ярины вызывает закономерное желание применять его не только с целью контрацепции, но и в лечебных целях у женщин с гиперандрогенной ановуляцией, наиболее значительную долю в которой представляет синдром поликистозных яичников (СПКЯ). Гирсутизм и угревая сыпь - частые проявления гиперандрогении при СПКЯ, относятся к типичным жалобам, требующим внимания врача [13]. Но если у здоровых женщин влияние КОК на состояние кожи и избыточный рост волос практически всегда предсказуемы и уменьшение внешних признаков андрогенных влияний наблюдается в 60-100% случаев в зависимости от вида КОК, то при СПКЯ ответы на КОК бывают весьма вариабельны, вплоть до ухудшения указанной симптоматики [4]. Это связано с тем, что патогенез синдрома, помимо гиперандрогенной ановуляции, включает целый ряд метаболических расстройств, которые могут усугубляться на фоне проведения гормональной терапии. Несмотря на то что уровень половых гормонов при применении КОК у больных СПКЯ снижается до тех же величин, что и у здоровых женщин, полной нормализации эндокринного статуса не происходит [14]. Это обусловлено наличием у прогестагенных компонентов КОК андрогенной и/или глюкокортикоидной активности, в равной степени неблагоприятно влияющих на метаболические процессы у больных СПКЯ [15, 16]. Провоцируемая КОК прибавка массы тела в совокупности с этими свойствами прогестагенов приводит к увеличению инсулинорезистентности, а это влечет за собой снижение эффективности КОК. Индивидуальные варианты ответа на применение эстроген-прогестагенных препаратов у больных СПКЯ связаны с индивидуальными особенностями метаболизма и могут выражаться в отсутствии повышения уровня ПССГ, а следовательно, сохранении высокой биодоступности андрогенов, резистентности гонадотропинов к прогестиновой супрессии, явлениях гиперкортицизма и других эндокринно-метаболических аномалиях, не позволяющих полностью реализовать антиандрогенный потенциал КОК [14]. Перечисленные особенности реакции организма на введение КОК стали основанием для продуманного отбора препаратов, оказывающих наиболее благоприятное действие на течение заболевания с наименьшими побочными эффектами. В настоящее время в лечении больных СПКЯ считается приемлемым назначение КОК, содержащих такие прогестагены, как гестоден, дезогестрел, ципротерона ацетат [13, 17]. Назначение больным СПКЯ любого нового КОК, разумеется, требует подтверждения его лечебных свойств в отношении этого сложного заболевания. Патогенетическим обоснованием применения КОК при СПКЯ является действие этих препаратов на один из основных механизмов развития синдрома: повышенную секрецию ЛГ [18]. Так, при использовании Диане-35 за 12 циклов достигается выраженное снижение уровня ЛГ, который при продолжении приема стабилизируется и не подвергается существенным изменениям [19]. Но аналогичные результаты демонстрируются и при исследовании эффективности Ярины, причем степень и динамика снижения концентрации ЛГ оказываются сопоставимыми с данными, полученными по результатам исследования Диане-35 [20]. На уровне яичников комбинация этинилэстрадиол/дроспиренон демонстрирует прямое уменьшение продукции тестостерона и его предшественников посредством ингибирования стероидогенной ферментативной активности [6]. Лабораторно это проявляется редукцией уровня тестостерона плазмы уже после 3-го цикла терапии. Но представляет интерес другое наблюдение, а именно одновременное снижение уровня 17-оксипрогестерона и дегидроэпиандростерона сульфата [20]. Этот факт подтверждает наличие у дроспиренона способности влиять на активность ферментов коры надпочечников, которая ранее обнаружена у ципротерона ацетата. Одним из патогенетических факторов, обусловливающих симптоматику СПКЯ, является снижение секреции ПССГ печенью, зависимое прежде всего от уровня инсулина и степени избытка массы тела. У здоровых женщин под действием эстрадиола, входящего в состав КОК, секреция ПССГ повышается, однако при СПКЯ этот эффект часто не реализуется, поскольку секреция ПССГ в большей степени определяется метаболическими факторами и уровнем инсулина, чем эстрогенными влияниями. В этой связи дроспиренон теоретически должен иметь некоторые преимущества перед другими прогестинами, поскольку не обладает ни андрогенной, ни глюкокортикоидной активностью, способными усугубить инсулинорезистентность и ассоциированные с ней метаболические расстройства. Действительно, при применении Ярины у больных СПКЯ уровень ПССГ плазмы крови повышается на 384%, что значительно больше, чем повышение уровня ПССГ на фоне использования Диане-35 [20, 21]. Справедливости ради следует отметить, что, несмотря на отсутствие собственной глюкокортикоидной активности у дроспиренона, некоторое повышение глюкокортикоидных влияний при применении Ярины может наблюдаться. Это связано с таким же увеличением продукции кортизола во время проведения лечения [20], которое наблюдается при применении спиронолактона. Спиронолактон, блокируя рецепторы минералокортикоидов в гиппокампе, повышает активность гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы посредством увеличения выброса АКТГ и b-эндорфина; дроспиренон, имея сходную со спиронолактоном молекулярную структуру, вероятно, оказывает аналогичное действие на центральную нервную систему [22]. Позитивным свойством дроспиренона, особенно актуальным у больных СПКЯ, надо признать его влияние на массу тела. Этинилэстрадиол, входящий в состав КОК, индуцирует активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, что приводит к задержке жидкости, прибавке в массе и повышению артериального давления у предрасположенных к этому женщин, к которым, в частности, относится большая часть больных СПКЯ. Проявляя сходное с эндогенным прогестероном физиологическое антиминералокортикоидное действие, дроспиренон уменьшает эстрогензависимую задержку жидкости, препятствует прибавке массы тела и повышению артериального давления. Это объясняет отсутствие значимого влияния Ярины на массу тела и артериальное давление у больных СПКЯ, что, во-первых, существенно с позиций патогенеза заболевания и, во-вторых, повышает приверженность пациенток данному виду терапии [5, 23]. СПКЯ относится к заболеваниям, ассоциированным с риском нарушений углеводного и жирового обмена, развития метаболического синдрома и связанных с ним сердечно-сосудистых заболеваний. Этот аспект также должен учитываться при выборе метода лечения СПКЯ. К сожалению, использование КОК может провоцировать нарушения толерантности к глюкозе и развитие дислипидемий [24]. Исследования, проведенные с целью оценки влияния комбинации этинилэстрадиола и дроспиренона на показатели углеводного и жирового обмена, продемонстрировали отсутствие изменений толерантности к глюкозе и панкреатической секреции инсулина. Нейтральность препарата в отношении углеводного обмена подтверждалась сохранением исходного уровня чувствительности периферических тканей к инсулину на фоне применения Ярины. Влияние препарата на показатели жирового обмена оказалось сопоставимым с таковым у КОК, содержащих дезогестрел, гестоден или ципротерона ацетат [20, 23, 25]. Механизмы антиандрогенного действия КОК 1. Уменьшение секреции лютеинизирующего гормона (ЛГ), что влечет за собой снижение андрогенного биосинтеза в яичниках. 2. Эстрогензависимое увеличение синтеза печенью половые стероиды связывающего глобулина (ПССГ), что ведет к уменьшению биодоступности андрогенов [3]. 3. Дополнительные механизмы действия включают уменьшение секреции андрогенов надпочечниками, ингибирование 5a-редуктазы, связывание андрогенных рецепторов и др. [4]. Клиническое исследование Мы провели исследование, посвященное изучению клинической эффективности Ярины в лечении больных с СПКЯ. В исследование были включены 16 пациенток, отбор которых проводили в соответствии со следующими критериями. Возраст пациенток соответствовал репродуктивному периоду и составил 27,3±2,3 года (от 25 до 33 лет). В анамнезе всех пациенток отмечались стойкие нарушения менструального цикла с менархе. При лабораторном исследовании диагноз СПКЯ верифицировался по эхографическим критериям в совокупности с повышением соотношения ЛГ/ФСГ более 2,5. Противопоказания к назначению КОК отсутствовали. Во всех наблюдениях отмечались внешние признаки гиперандрогении: гирсутизм и/или угревая сыпь. Всем пациенткам назначали курс лечения препаратом Ярина, состоящий из 12 циклов по 21 дню с 7-дневными перерывами. Эффективность лечения оценивали по клиническим симптомам (гирсутизм и угревая сыпь) и лабораторным данным после 6 и 12 циклов терапии. Перед началом терапии измерение среднего объема яичников выявило его увеличение более 10 см3 (от 14,2 до 20,7 см3) у всех пациенток. При ультразвуковом сканировании, выполненном по окончании 12 циклов лечения после менструальноподобной реакции отмены, у 11 (68,8%) женщин средний объем яичников не превышал 10 см3, у 5 (31,2%) размеры яичников уменьшились, но средний объем незначительно превышал нормативные показатели (от 10,2 до 11,5 см3). Как положительный клинический эффект терапии мы расценивали полное исчезновение элементов угревой сыпи и значительное уменьшение выраженности гирсутизма (по субъективной оценке, гирсутизм более не составляет предмета для жалоб пациентки). Положительный клинический эффект был достигнут у 12 (75%) больных. В 3 (18,8%) наблюдениях отмечалось уменьшение интенсивности роста волос, но, по мнению больных, недостаточно выраженное. Только у одной (6,2%) пациентки не было отмечено уменьшения выраженности гирсутизма, т.е. эффект терапии отсутствовал. Таким образом, по нашим данным, применение Ярины у больных СПКЯ ведет к улучшению клинической и лабораторной симптоматики, что является основанием для использования препарата в комплексе лечения этого контингента больных. Результаты нашего исследования согласуются с данными, полученными другими авторами, как по частоте положительного эффекта, так и по оптимальной длительности лечения [20, 21]. Очевидно, что 12 циклов применения Ярины обеспечивают наиболее выраженное и стойкое улучшение клинической симптоматики, обусловленное максимально возможным снижением секреции ЛГ и, следовательно, биосинтеза андрогенов в яичниках. Вероятно, реализация других механизмов действия дроспиренона также требует этого длительного промежутка времени. Впрочем, больные СПКЯ нуждаются в длительном применении КОК вне зависимости от вида прогестагена, входящего в их состав, и хорошая переносимость препарата в такой ситуации становится залогом успешного его использования в комплексе лечения заболевания. Хорошая переносимость Ярины обеспечивает приверженность пациенток данному виду лечения и позволяет максимально реализоваться его положительным эффектам. Интенсификация процесса лечения больных СПКЯ возможна при использовании новых, пролонгированных режимов приема КОК [26]. Одним из таких режимов являются 63-дневные циклы лечения с 7-дневными перерывами. Аналогом стандартного 12-циклового курса приема КОК можно считать 4-цикловой курс пролонгированного режима. Мы провели оценку эффективности пролонгированного режима применения Ярины у 15 больных и получили результаты, сравнимые с данными, приведенными выше. Достоверной разницы в динамике симптомов по окончании лечения получено не было, но продолжительность общего курса терапии оказалась короче на 8 нед, т.е. положительный эффект Ярины при использовании препарата в пролонгированном режиме достигался быстрее, чем при стандартной схеме приема. Исследования, проведенные в последние годы, подтверждают, что комбинированный оральный контрацептив Ярина, содержащий этинилэстрадиол и дроспиренон, является эффективным средством предохранения от беременности, обладающим благоприятными дополнительными свойствами. К этим свойствам относится антиандрогенная активность препарата. Ярина может широко применяться в качестве контрацептивного средства вне зависимости от состояния кожи и наличия либо отсутствия избыточного роста волос на лице и теле. Однако назначение Ярины женщинам с гирсутизмом, угревой сыпью, жирной себореей обеспечивает, помимо контрацепции, положительное влияние на симптомы андрогенных дерматопатий, и этот косметический эффект повышает приверженность женщин данному виду предохранения от беременности. В результате применение препарата позволяет реализоваться другим позитивным свойствам оральной контрацепции и избежать осложнений, связанных с прерыванием нежелательной беременности. Уникальное сочетание антиандрогенной активности с гестагенным и антиминералокортикоидным эффектами дроспиренона делает Ярину не только КОК с благоприятными дополнительными свойствами, но и средством лечения заболеваний, ассоциированных с гиперандрогенией, в частности СПКЯ. Одним из перспективных направлений исследований в этой области является применение пролонгированного режима приема препарата, вероятно, способного обеспечить более быстрый терапевтический эффект у данной категории больных. Таким образом, антиандрогенные свойства Ярины подтверждаются в клинических исследованиях и позволяют рекомендовать данный гормональный препарат и в качестве контрацептивного средства с благоприятными дополнительными свойствами, и в качестве лечебного средства при функциональной яичниковой гиперандрогении.