Kliniko-farmakologicheskie aspekty primeneniya tsinksoderzhashchikh kompleksov vo vremya beremennosti

Abstract

Роль цинка в организме животных и человека была впервые подробно описана в 1930 г. Позднее было установлено, что умеренная цинковая недостаточность ассоциируется не только с карликовостью и низкорослостью, но также с нарушением иммунитета, повышением уровня заболеваемости, а в ряде стран - и со смертностью от инфекционных заболеваний. Цинк необходим для работы более 300 ферментов организма, он принимает участие в таких процессах, как митоз, синтез ДНК и белка, экспрессия и активация генов. Это обусловливает исключительно важную роль, которую играет цинк в физиологические периоды фетального роста и гестации. Даже пограничная цинковая недостаточность или нарушение цинкового метаболизма могут иметь значимые неблагоприятные последствия для здоровья. Группу риска составляют в первую очередь младенцы, дети, люди преклонного возраста и женщины в период беременности.

Full Text

Всасывание и распределение цинка в организме В организме человека содержится от 1,5 до 2,5 г цинка. Он представлен во всех органах, тканях, жидких средах и секретах организма. Около 90% цинка находится в скелетной мускулатуре и в костях, 95% связаны с внутренними белками клеток и с белками клеточных мембран. В плазме представлен лишь 0,1% всего цинка, содержащегося в организме. Большая часть цинка крови (от 75 до 88%) содержится в красных кровяных клетках (в составе цинкового металлофермента - карбоновой ангидразы). В плазме примерно 18% цинка связано с a2-макроглобулином, 80% - с альбумином и 2% - с такими белками, как трансферрин и церулоплазмин. Особенно богаты цинком ткани поджелудочной железы, семенников, печени. Ряд важных ферментов организма является цинкзависимыми: инсулин, кортикотропин, соматотропин, гонадотропин. Эффективность абсорбции цинка натощак варьирует от 40 до 90%. Фракционная абсорбция цинка с пищей снижена. Комплексы цинк-гистидин, цинк-метионин и цинк-цистеин абсорбируются эффективнее других известных форм цинксодержащих веществ. Биодоступность потребляемого с пищей цинка зависит от его пищевого источника, а также от других компонентов рациона, ингибирующих или активизирующих всасывание цинка. Основным ингибитором всасывания цинка является фитиновая кислота, которая представлена в значительных количествах в продуктах зернового происхождения, таких как злаки, кукуруза и рис (табл. 1). Всасывание цинка происходит во всем тонком кишечнике. Большая часть цинка абсорбируется на уровне тощей кишки. Поглощение цинка щеточной каемкой происходит с помощью опосредованного механизма насыщения. Переносчики цинка выделены у животных. Попадая в энтероцит, цинк может быть задействован в цинкзависимых процессах, образовывать металлопротеины или проходить сквозь клетку. Транспорт цинка через серозную оболочку осуществляется переносчиками и является энергозависимым. Через систему портальной вены цинк поступает в печень. Фракция цинка экстрагируется гепатоцитами, а оставшаяся его часть транспортируется в разные клетки организма с кровотоком. Основным путем экскреции является желудочно-кишечный тракт. Цинк, выводимый из организма с фекалиями, включает неабсорбированый в кишечнике элемент, цинк, поступающий в составе желчи, секрета поджелудочной железы и желудочно-кишечных секретов, а также цинк отторгнутых клеток слизистой оболочки. Применение в медицине Роль цинка в организме животных и человека была впервые подробно описана в 1930 г. Позднее было установлено, что умеренная цинковая недостаточность ассоциируется не только с карликовостью и низкорослостью, но также с нарушением иммунитета, повышением уровня заболеваемости, а в ряде стран - и со смертностью от инфекционных заболеваний. Цинк необходим для работы более 300 ферментов организма, он принимает участие в таких процессах, как митоз, синтез ДНК и белка, экспрессия и активация генов. Это обусловливает исключительно важную роль, которую играет цинк в физиологические периоды фетального роста и гестации. Даже пограничная цинковая недостаточность или нарушение цинкового метаболизма могут иметь значимые неблагоприятные последствия для здоровья. Группу риска составляют в первую очередь младенцы, дети, люди преклонного возраста и женщины в период беременности. При наличии факторов, ограничивающих биологическую доступность цинка даже при адекватном его поступлении в организм, его недостаточность может затрагивать и другие группы лиц. К заболеваниям и состояниям, ассоциированным с развитием цинковой недостаточности, относятся алкоголизм, синдромы нарушения кишечного всасывания, энтеропатический акродерматит, невротическая анорексия, термические ожоги и парентеральное питание без добавления цинка. Применение цинксодержащих витаминно-минеральных комплексов может оказаться полезным в некоторых описанных случаях, в ряде состояний, связанных с поражением иммунной системы, в период беременности, для предотвращения развития в некоторых случаях дефектов нервной трубки плода, диареи, олигоспермии, замедления процессов заживления ран и при некоторых когнитивных патологиях. Также цинк может способствовать формированию защитных реакций при некоторых воспалительных состояниях. Широко освещенное в прессе утверждение, что цинк эффективен для предотвращения и устранения симптомов обычной простуды, подтверждается некоторыми исследованиями, но опровергается другими. На основании ряда экспериментальных данных было также высказано предположение о возможном существовании некоторого антиканцерогенного действия цинка. Известны также факты, свидетельствующие о возможной эффективности цинка при сахарном диабете. Местное применение цинка оказывается полезным при лечении некоторых патологий кожи. Утверждение о том, что он способен предотвращать облысение, необоснованно, за исключением ряда случаев, в которых была диагностирована тяжелая цинковая недостаточность. Влияние на процессы типичного мужского облысения он не оказывает. У лиц с недостаточностью цинка его можно использовать при патологии вкуса. Кроме того, в некоторых предварительных исследованиях было показано, что цинк может оказывать благоприятное действие на работу мышц. Таблица 1. Вещества, уменьшающие абсорбцию цинка Лекарственные препараты Пищевые продукты Вещества Бисфосфонаты: алендронат, этидранат, ризедронат Кофеин Кальций, медь, Хинолоны: ципрофлоксацин, гатифлоксацин, левофлоксацин, ломефлоксацин, норфлоксацин, офлоксацин, моксифлоксацин, спарфлоксацин, тровафлоксацин Цистеинсодержащие белки L-цистеин, L-гистидин, L-метионин Пеницилламин Оксолиновая кислота: шпинат, картофель, ревень, бобовые Фосфаты Тетрациклины: доксициклин, моноциклин, тетрациклин Фитиновая кислота: пресный хлеб, сырые бобы, семечки, орехи, зерновые и соевые вытяжки Чай Инозитол Таблица 2. Витаминно-минеральные комплексы, содержащие цинк и железо, разрешенные к применению у женщин в период беременности Название Fe, мг Zn, мг Мамино здоровье Мультипродукт для беременных 15 3 Матерна 60 25 Прегнакеа 20 15 Витрум Пренатал 60 25 Витрум Пренатал форте 60 25 Теравит Прегна 60 25 Элевит Пронаталь 60 7,5 Мульти-табс Перинатал 14 15 Мегадин Пронатал 60 7,5 Суточная потребность в цинке, мг Грудные дети до года 5 Дети от 1 до 10 лет 10 Мужчины 15 Небеременные женщины 12 Беременные женщины 15 Кормящие женщины 19 Роль цинка при беременности Несмотря на трудности в определении содержания цинка в организме, с использованием вероятностного подхода было установлено, что в мире около 82% беременных женщин испытывают цинковую недостаточность. Во время II-III триместров беременности женщина должна получать 3 мг элементарного цинка в день, что соответствует приему 15 мг цинка в день, учитывая его 20% биодоступность. Медианный уровень поступления цинка с пищей в 8-14 мг/день был описан у беременных женщин в развитых странах, в то время как в исследованиях, поведенных в развивающихся странах, уровень потребления цинка составил 6,2-7 мг цинка в день. Эти цифры сильно отличаются от рекомендованного уровня потребления для беременных женщин, что подтверждает гипотезу о широком распространении цинковой недостаточности среди беременных женщин, особенно в развивающихся странах. Нарушения метаболизма цинка, так же как и цинковая недостаточность, могут иметь серьезные последствия, проявляющиеся во время беременности и сказывающиеся на росте плода и новорожденных. Содержание цинка в организме матери может оказывать непосредственное воздействие на рост плода и массу тела младенца при рождении. Умеренная недостаточность цинка ассоциируется с осложнениями во время родов и родовой деятельности, что в свою очередь может привести к нежелательному исходу беременности. Кроме того, содержание цинка в организме матери во время беременности оказывает влияние на рост младенцев и уровень заболеваемости детей в младенческом возрасте. В ряде исследований было показано, что недостаток цинка ассоциируется с возникновением таких осложнений беременности, как удлинение родов, послеродовые кровотечения, спонтанные аборты, развитие врожденных дефектов. Недостаток цинка может оказаться тератогенным и вызывать развитие дефектов нервной трубки плода. Единственным источником цинка для плода является организм матери. Особенно высок риск развития цинковой недостаточности у недоношенных детей. В ряде исследований было показано, что добавление цинка в рацион матерей приводит к повышению прибавки в массе тела детей, находящихся на грудном вскармливании по сравнению с группой детей, матери которых не получали дополнительно цинк. Установленным является факт, что во время беременности концентрация цинка в плазме крови снижается. Проведенные исследования показали, что статистически значимое снижение отмечается со второго месяца гестации. Нормальный уровень цинка в плазме составляет от 10,7 до 15,3 мкмоль/л. В США к 19-й неделе гестации уровень цинка у обследованных беременных женщин составил 9,7 мкмоль/л, в Малави на 24-й неделе беременности концентрация цинка составила 8,1 мкмоль/л. Gard и соавт. провели сравнительное исследование у 168 женщин, 106 из которых получали 45 мг элементарного цинка [1]. Масса тела детей, рожденных от матерей, получавших цинк, была значительно выше, чем у детей из контрольной группы. Максимальные различия были установлены при введении приема цинка в III триместре беременности. У новорожденных, матери которых получали цинк, также отмечались при рождении более высокие значения по шкале Апгар. В исследовании Gose Villar и соавт. установлена взаимосвязь между введением в пищу цинка и частотой случаев кесарева сечения [2]. Установлено, что прием цинка во время беременности является важным профилактическим фактором, снижающим частоту возникновения показаний для оперативного родоразрешения. В исследовании Kubik и соавт. приняли участие 138 женщин [3]. Исследование проведено двойным слепым методом. Анализировали течение беременности, ход родов, проводили анализ концентрации цинка в плазме крови женщин в I, II, III триместре беременности, а также в пуповинной крови их детей. В исследовании было установлено значимое увеличение числа естественных родов в группе пациенток принимавших микроэлементы, по сравнению с контрольной группой (75% по сравнению с 53%). У женщин, получавших на протяжении практически всей беременности цинк в дозе 30 мг, повышение его концентрации в плазме крови установлено на 1%, в то время как в контрольной группе у женщин, не получавших во время беременности цинк, установлено снижение его содержания на 7%. Таким образом, установлено положительное влияние цинка на течение беременности в виде повышения числа естественных родов. Carlos и Gerardo [4] в проведенном исследовании анализировали влияние добавления цинка в рацион матери на рост и устойчивость к инфекционным заболеваниям младенца. Исследование проводилось у женщин, которым с 12-16-й недели беременности в рацион добавляли 30 мг цинка в день и анализировали рост, развитие и заболеваемость младенцев в первые 6 мес жизни. Различий в прибавке массы тела (добавление цинка, 0,58±0,13 кг/мес, против добавления плацебо, 0,59±0,13 кг/мес) или в прибавке роста (добавление цинка, 2,5±0,3 см/мес, против добавления плацебо, 2,6±0,4 см/мес) между младенцами, чьи матери получали цинк, и младенцами, матери которых получали плацебо, выявлено не было. Однако значительное влияние введения в рацион цинка наблюдалось в форме снижения риска развития острой диареи, дизентерии и импетиго. Анализ полученных результатов путем классификации по гестационному возрасту и массе тела при рождении показал, что наиболее благоприятное воздействие было выявлено у младенцев с низкой массой тела при рождении и у детей, рожденных недостаточно развитыми для установленного гестационного возраста. Pathak и Kapil [5] установили взаимосвязь между снижением концентрации цинка в плазме крови беременных женщин и повышением вероятности рождения у них детей с гипотрофией. Кроме того, данное исследование показывает, что цинк, дополнительно введенный в рацион беременных женщин, позволяет нивелировать отрицательное влияние железосодержащих препаратов на уровень концентрации цинка в плазме крови беременных с анемией. Аддитивный эффект цинка и железа в профилактике и лечении анемий у беременных Были обследованы 3742 беременные женщины на сроке менее 34 нед [6]. Исследование проводили в 4 клиниках Медицинского университета штата Алабама. Из прошедших скрининг для участия в исследовании были отобраны 580 женщин. Результаты проведенных исследований были обсуждены 19-21 июня 2001 г. в Вагенингене, Нидерланды, на симпозиуме, организованном совместно Университетом Вагенингена и Школой общественного здравоохранения Джона Хопкинса Блумберга при поддержке Международной консультативной группы по изучению роли цинка. Комбинированное введение цинка с железом и фолиевой кислотой способствовало более быстрому и выраженному повышению уровня гемоглобина в плазме крови пациенток по сравнению с аналогичным показателем у пациенток, получавших комбинацию, содержавшую только железо и фолиевую кислоту. В работе приведен ряд доказательств наличия аддитивного эффекта железа, цинка, фолиевой кислоты и витаминов группы В на метаболическом уровне. Авторы исследования считают, что применение цинка, железа и фолиевой кислоты снижает риск развития анемии беременных в США в 2 раза. Для формирования красных клеток крови в равной степени необходимо присутствие как железа, так и цинка. Проведенное в Японии исследование, результаты которого опубликованы в "Journal of the American Collegee for Nutrition", также свидетельствует о том, что применение железа и цинка является более эффективным, чем назначение одного из них, и об обусловленности некоторых форм анемии недостаточностью цинка, а не железа. Исследователи медицинской школы при Университете Куматоты распределили 138 беременных женщин на три группы: в течение 8 нед 38 женщин получали 50 мг чистого цинка, 40 женщин - 100 мг железа, 60 женщин - железо и цинк. При применении только цинка или только железа среднее число красных клеток крови не изменилось, при совместном применении цинка и железа произошло их увеличение. Взаимодействие цинка с железом при всасывании Однако несмотря на фармакодинамический синергизм этих компонентов, необходимо учитывать наличие взаимодействия между ними на уровне всасывания. В настоящее время доказано подавление всасывания цинка железом. Данное взаимодействие является результатом подобности ионных электронных конфигураций, вследствие чего эти микроэлементы конкурируют между собой за общие сайты абсорбции. Есть данные, показывающие, что при приеме в растворе железо негативно влияет на количество всосавшегося цинка. При абсорбции из пищевых продуктов гемовое железо не изменяет всасывание цинка. Ряд авторов высказывают предположение, что присутствие органических соединений в пищи снижает риск негативного взаимодействия между цинком и железом, содержащимися в пищевых продуктах, а при приеме цинка и железа в составе витаминно-минеральных комплексов риск возникновения нежелательного взаимодействия существенно возрастает [7]. Одновременный прием железа и цинка сульфата в растворе в молярном соотношении 1:1 и 1:2,5 приводит к статистически достоверному снижению величины площади под кривой концентрация - время для железа, тогда как при соотношении 2,41:1 этот эффект отсутствует. При приеме раствора, содержащего цинк и железо в соотношении 5:1, абсорбция железа снизилась на 56%. Авторы придерживаются гипотезы о взаимодействии железа и цинка на уровне всасывания в желудочно-кишечном тракте. Solomons в 1986 г. показал, что прием пищевых добавок, содержащих более 25 мг железа, существенно снижает всасывание цинка из пищевых продуктов и рекомендовал в соответствии с этим принимать комплексы, содержащие железо, между приемами пищи, тем самым разделив железо и цинк на путях абсорбции в организме [8]. Этот же автор в 1997 г. показал в экспериментах на животных и обратное взаимодействие: достаточно высокое содержание цинка в пищевых продуктах и биологически активных добавках приводит к уменьшению всасывания железа [9]. В экспериментах других авторов показано, что цинк в большом количестве может стать причиной истощения запасов железа в организме за счет уменьшения периода жизни красных кровяных клеток. Заключение В настоящее время многие производители включают цинк в состав витаминно-минеральных комплексов в профилактических дозах в соответствии с суточной потребностью, Верхний допустимый уровень потребления цинка в составе пищевых продуктов составляет 40 мг. Ряд витаминно-минеральных комплексов для беременных содержит и цинк, и железо (табл. 2). Наличие аддитивного эффекта цинка и железа обосновывает необходимость совместного их применения в период беременности. Однако неоспоримым является взаимодействие этих металлов на уровне всасывания, в результате чего снижается абсорбция как железа, так и цинка. Появление на рынке новой формы выпуска витаминно-минеральных комплексов, в которой суточная доза разделена на несколько приемов с учетом известных положительных и отрицательных взаимодействий, позволяет обеспечить регулярное поступление в организм обоих элементов, при этом интервал во времени 4-6 ч между приемом таблеток, содержащих цинк и железо, позволяет исключить конкуренцию на путях всасывания и обеспечить оптимальную абсорбцию.