Primenenie gormonal'nykh kontratseptivov bez estrogenov v ginekologicheskoy praktike

Full Text

В настоящее время неуклонно увеличивается число женщин, выбирающих себе с целью предохранения от беременности гормональную контрацепцию. Это логично, ведь общепризнанно, что гормональная контрацепция – один из самых надежных, высокоэффективных методов предохранения от нежелательной беременности. Эра гормональной контрацепции насчитывает более 45 лет. За этот период в данной группе препаратов, как ни в какой другой, наблюдается значительный прогресс, а история существования гормональной контрацепции характеризуется непрерывным развитием и поиском новых средств, что требует постоянного внимания к новым разработкам. В процессе усовершенствования контрацептивов менялся их количественный и качественный состав. При этом основной задачей создания новых препаратов является сохранение эффективности при увеличении их приемлемости и безопасности. Это практически было достигнуто путем уменьшения дозы гормональных компонентов в сочетании с увеличением селективности прогестагена. Таким образом, современный препарат для гормональной контрацепции должен содержать такую минимально возможную дозу стероидов, которая была бы в состоянии обеспечить надежное предохранение от нежелательной беременности при минимальном неблагоприятном влиянии на функциональное состояние различных органов и систем женского организма. Первые гормональные контрацептивы содержали высокие дозы как эстрогенов, так и прогестагенов. Синтетические эстрогены способны дозозависимо повышать прокоагуляционные факторы системы гемостаза. По этой причине в 1960-е годы при использовании препаратов с высоким содержанием эстрогенов наблюдалось увеличение частоты тромбозов и тромбофлебита у женщин, принимавших комбинированные оральные контрацептивы (КОК), и увеличение риска смерти от тромбоэмболии на 40%. Снижение дозы этинилэстрадиола до 50 мкг сопровождалось значительным уменьшением этих побочных действий (W.Inman и соавт., 1990). Однако у определенных групп женщин (например, курящих, старше 35 лет или с множественными факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний и др.) все же может быть повышен риск развития инфаркта миокарда, поэтому КОК не рекомендуются женщинам, имеющим высокие факторы риска развития артериальных и венозных тромбозов. Кроме того, стало очевидным, что для надежной контрацепции нет необходимости в использовании высоких доз стероидных компонентов, а метаболические и другие неблагоприятные влияния на функциональное состояние различных органов и систем женского организма значительно уменьшаются при снижении дозы стероидов в гормональных контрацептивах. В настоящее время дозы эстрогенного компонента в контрацептивах снижены в 4–7 раз, а гестагенного – в 5–20 раз по сравнению с монофазными контрацептивами первого поколения. Несмотря на это у некоторых женщин эстрогенный компонент дозозависимо обусловливает возникновение неблагоприятных эффектов, которые препятствуют их применению у некоторых женщин. Кроме того, эстрогены могут вызывать побочные эффекты, такие как головная боль, тошнота, рвота, понос, нагрубание молочных желез, раздражительность и др., что определяет высокий процент отказа от применения КОК (до 25%) по этой причине. В клинических исследованиях показано неблагоприятное влияние эстрогенов на качественный состав грудного молока и его продукцию, поэтому комбинированные контрацептивы не рекомендуют женщинам в период кормления грудью. Для этих групп женщин альтернативой могут быть контрацептивные препараты, которые содержат только прогестагены. Контрацептивы, содержащие только прогестагены (КСП), были созданы в связи с необходимостью исключить эстрогенный компонент. К ним относятся: пероральные КСП; инъекционные гестагены; подкожные имплантаты; внутриматочная гормональная система. Благодаря отсутствию эстрогенов в своем составе, прогестаген содержащие контрацептивы имеют ряд преимуществ: отсутствие эстрогензависимых побочных эффектов; лучшую переносимость; возможность применения во время лактации; меньшее системное влияние; дополнительные положительные эффекты при альгодисменорее, овуляторных болях, воспалительных заболеваниях органов малого таза, анемии, генитальном эндометриозе и т.д. Однако распространенные КСП – мини-пили – имеют некоторые недостатки. Прежде всего они не обеспечивают стойкого подавления овуляции (только в 25–70% циклов), и основной контрацептивный эффект обусловлен главным образом влиянием на цервикальную слизь. По этой причине контрацептивная эффективность мини-пили ниже, чем у КОК. Прогестагены замедляют также транспорт яйцеклетки по маточным трубам, за счет чего при использовании мини-пили повышается риск развития эктопической беременности по сравнению с применением КОК. Прогестагены, используемые в мини-пили, – это прогестагены старых поколений, которые могут оказывать дозозависимые андрогенные эффекты на углеводный обмен, липопротеины и кожу. Все это явилось предпосылкой для разработки нового контрацептивного гестагенного препарата Чарозетта (Органон), содержащего минимальную дозу стероидов и лишенного перечисленных недостатков. Каждая таблетка содержит 75 мкг высокоселективного прогестагена – дезогестрела. В отличие от мини-пили, контрацептивный эффект Чарозетты достигается в основном за счет подавления овуляции, что было подтверждено ультразвуковыми исследованиями яичников, отсутствием пикового повышения лютеинизирующего гормона в середине цикла и повышением уровня прогестерона. Несмотря на то что Чарозетта не содержит эстрогенов, при использовании препарата подавление овуляции наблюдается в 97% циклов, что объясняет высокую контрацептивную эффективность препарата, сравнимую с КОК. Другие эффекты включают увеличение вязкости цервикальной слизи. По данным крупномасштабных клинических исследований, индекс Перля составил 0,14, что соответствует таковому КОК (Collaborative study group, 1998). Эффективность прогестагенов определяется по способности блокировать овуляцию, связывать рецепторы прогестерона, вызывать гистологические изменения в тканях матки и задержку менструации. Прогестагены, наряду с гестагенным влиянием, обладают и другими биологическими эффектами. Основными отличиями современных прогестагенов являются их высокая селективность и низкая андрогенная активность, которые в совокупности позволили свести к минимуму влияние на метаболические показатели. Дезогестрел, входящий в состав Чарозетты, обладает высокой прогестагенной активностью, высоким сродством к рецепторам прогестерона (С.В.Никитин, 2003). Несмотря на появление новых прогестагенов, в результате последних исследований (H.Kuhl, 1991) было показано, что 3-кето-дезогестрел имеет выраженное антигонадотропное действие и самую высокую прогестагенную активность (С.В.Никитин, 2003). Благодаря этому дезогестрел эффективно подавляет овуляцию, и дозы 60 мкг/сут уже достаточно для 100% подавления овуляции (Cullberg и соавт., 1982; H.Kuhl, 1991). Результаты исследований, проведенных в последние годы, указывают на положительные лечебные эффекты КСП, которые непосредственно не связаны с их контрацептивным эффектом. В связи с тем, что КСП обладают способностью оказывать влияние на гипоталамогипофизарную и половую систему женщины, они нашли широкое применение для лечения различной гинекологической патологии. Как контрацептивный, так и лечебный эффекты КСП обусловлены одним и тем же механизмом действия, основанным на подавлении овуляции в результате снижения циклической секреции гонадотропинов. В связи с тем, что механизм действия КСП на отдельные звенья репродуктивной системы неоднозначен и может варьировать в зависимости от вида и дозы препаратов, длительности приема и исходного состояния гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы, клинические аспекты их применения различны. Имеется достаточно работ, указывающих на опыт использования КСП при разных гинекологических (миома матки, эндометриоз, гиперпластические процессы эндометрия, предменструальный синдром, дисменорея, нарушение менструальной функции по типу маточных кровотечений, фиброзно-кистозная мастопатия) и экстрагенитальных заболеваниях, связанных с менструальным циклом (менструальная мигрень и др.). В литературе имеются данные о влиянии оральных контрацептивов (ОК) на снижение риска онкологических заболеваний, и лишь отрывочные сведения можно встретить о положительном влиянии КСП на риск развития миомы матки, хотя эта тема чрезвычайно актуальна с точки зрения общественного здоровья и профилактической медицины. По данным Королевского колледжа врачей общей практики, относительный риск (ОР) миомы матки у женщин, принимающих ОК, значительно ниже (ОР=0,4), чем у пациенток, никогда не использовавших этот метод контрацепции. В свою очередь, у женщин, ранее применявших ОК, риск развития миомы оказался таким же, как и у женщин, никогда их не использовавших. Оксфордское исследование Ассоциации планирования семьи с участием 535 женщин с миомой матки показало, что у женщин, использующих ОК, риск развития миомы матки ниже, а с увеличением продолжительности приема еще больше снижается. Однако в исследовании, проведенном в УолнатКрик (1981 г.) с участием 505 женщин с миомой матки, ОР развития миомы матки у пациенток, когда-либо использовавших ОК, составил 1,5, а с увеличением продолжительности приема возрастал. Эти противоречивые данные были рассмотрены с точки зрения случайных систематических ошибок, ошибок диагностики и отбора пациенток. Механизм, посредством которого КОК препятствуют развитию миомы матки, вероятнее всего связан с гестагенным компонентом. Вид и количество гестагенного компонента также имеет значение в комплексном влиянии на риск развития миомы матки. В иммуногистохимических исследованиях дезогестрела выявлена его способность оказывать блокирующее действие на рецепторы прогестерона, благодаря выраженному аффиннитету к ним, что, вероятно, и объясняет механизм, посредством которого ОК, содержащие дезогестрел, оказывают профилактический эффект, поскольку прогестерон является основным гормоном, стимулирующим рост миомы матки. Связываясь с рецепторами прогестерона, дезогестрел не дает эндогенному прогестерону реализовать свои эффекты на ткань, при этом сам дезогестрел, будучи связанным рецептором, не вызывает в полной мере весь спектр эффектов прогестерона и выраженных пролиферативных процессов в миометрии. Учитывая, что в основе данного механизма лежит связь с гестагенным компонентом, целесообразно рассчитывать на такой же положительный эффект влияния Чарозетты на миому матки. Возможно, что именно замена КОК Чарозеттой ответит нам на вопросы относительно полученных противоречивых данных. В последнее время в литературе появились публикации о положительном влиянии на течение различных гинекологических заболеваний, в частности миому матки, ОК с продленным циклом их приема (I.Wiegratz, H.Kuhl, 2004). Целью обычной схемы приема ОК служит моделирование естественных циклов путем индукции периодических кровотечений отмены, которых можно избежать, пропуская интервалы отмены гормонов, продолжающиеся 7 дней. Применение схем с продленным циклом приема Марвелона, предусматривающих прием препарата в течение 3 мес с последующим интервалом отмены гормонов продолжительностью 7 дней, позволяет уменьшить частоту развития менструаций и жалоб, связанных с менструальным циклом (А.Л.Тихомиров, Ч.Г.Олейник, 2007). Вероятно, аналогичный эффект можно получить при использовании Чарозетты, так как данный препарат рассчитан именно на непрерывный режим приема. Кроме того, при использовании КСП у подавляющего большинства больных миомой матки удается снизить объем кровопотери, провести профилактику гиперпластических процессов эндометрия, снять синдром предменструального напряжения, освободить от неприятных и болевых ощущений во время менструации, снизить или полностью снять тягостные симптомы заболевания на сравнительно длительное время. В настоящее время отмечается тенденция неуклонного роста числа заболеваний молочной железы у женщин молодого репродуктивного возраста. В ряде исследований было показано, что длительное использование гормональных контрацептивов снижает риск возникновения доброкачественных заболеваний молочной железы, в частности мастопатии. Благодаря отсутствию в КСП эстрогенного компонента и непрерывного режима их приема, в организме женщины не происходят колебания концентрации эстрогенов, в результате чего нет избыточной стимуляции молочной железы как органамишени. КСП являются также надежным и приемлемым методом предупреждения непланируемой беременности у женщин в послеродовом периоде на фоне лактации. Это особая категория женщин, которая нуждается в эффективной гормональной контрацепции, но которой противопоказаны даже минимальные дозы эстрогенов. Чарозетта не влияет на количество грудного молока и продолжительность лактации, не оказывает отрицательного влияния на физические параметры ребенка, что свидетельствует о его абсолютной безопасности (Bjarnadottir и соавт., 2000). Однако в отличие от мини-пили, при использовании Чарозетты "правило пропущенной таблетки" составляет не 3, а 12 ч, т.е. в случае приема таблетки Чарозетты не позже чем через 36 ч, контрацептивная эффективность сохраняется и отсутствует необходимость в дополнительных методах контрацепции, что очень удобно для женщин. Основным недостатком прогестагенсодержащих контрацептивов является слабовыраженный контроль менструального цикла, поэтому КСП, в том числе и Чарозетта, могут быть рекомендованы женщинам, для которых приемлемо отсутствие регулярных менструальноподобных кровянистых выделений, мажущие кровянистые выделения. При приеме Чарозетты количество эпизодов ациклических кровянистых выделений, которые могут иметь место в начале приема препарата, уменьшается по мере увеличения длительности использования данного контрацептива. Это особенно важно для женщин, которые планируют длительное использование препарата. Таким образом, Чарозетта – это единственный в настоящее время ОК, который не содержит эстрогенов и при этом обладает надежностью КОК. Благодаря улучшенным свойствам гестагенного компонента и минимальной дозе Чарозетта не оказывает клинически значимого влияния на метаболизм, характеризуется хорошей переносимостью и высокой безопасностью при длительном применении. Наличие лечебного и протективного эффектов Чарозетты позволяют рекомендовать данный препарат для контрацепции у женщин с различными гинекологическими заболеваниями и пациенткам, которым противопоказаны даже минимальные дозы эстрогенов.

About the authors

A L Tikhomirov

Ch G Oleynik

References

Supplementary files