Vozmozhnosti ispol'zovaniya kombinirovannykh oral'nykh kontratseptivov v prolongirovannom rezhime

Full Text

История существования оральных гормональных контрацептивов (ОГК) характеризуется непрерывным развитием и поиском новых средств. В процессе усовершенствования менялся их количественный и качественный состав. Стало очевидным, что для на дежной контрацепции нет необходимости в использовании высоких доз стероидных компонентов, а метаболические и другие неблагоприятные влияния на функциональное состояние различных органов и систем женского организма значительно уменьшаются при снижении дозы стероидов в оральных контрацептивах (ОК). Когда в 1960-х годах прошлого века создавались первые контрацептивные препараты никто и не мог подумать, что контрацептивный эффект от их использования вскоре будет конкурировать с лечебно-профилактическим воздействием на весь организм женщины. Результаты многолетних сравнительных исследований, в которых участвовали женщины, принимавшие и не принимавшие оральные контрацептивы, показали, что женщинам, которые использовали ОК, удалось избежать ряд гинекологических и общесоматических проблем. Поэтому современные ОК прочно вошли в гинекологическую практику не только в качестве инструмента, регулирующего рождаемость, но и как средства для сохранения и восстановления репродуктивной функции. Однако в процессе усовершенствования ОК, кроме изменения количественного и качественного состава, для достижения наибольшего неконтрацептивного эффекта возникла идея создания альтернативных схем приема ОК, в частности пролонгированного режима их использования. Пролонгированный режим использования комбинированных ОК (КОК) – это применение КОК в непрерывном режиме, без обычного 7-дневного интервала, с целью отсрочки очередной менструации. Соответственно, общее количество менструаций уменьшается. При этом не только эффективно предотвращается нежелательная беременность, но и снижаются риски развития целого ряда заболеваний [9]. Если раньше женщина имела около 160 овуляций за жизнь, сейчас это количество возросло почти в 3 раза (до 450 овуляций). Такое количество овуляций и менструаций приводит к резким колебаниям уровня гормонов, и, как следствие, к десинхронизации гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы. В результате этого повышаются риски развития гинекологических заболеваний. Исторически сложилось так, что с целью имитации нормального менструального цикла КОК принимаются по стандартной схеме: 21 день с последующим 7-дневным перерывом. Такой режим приема облегчает врачу объяснение, а женщине – понимание механизма действия КОК. Среди женщин, предпочитающих иметь регулярные кровотечения отмены на фоне приема КОК, основной причиной такого решения является страх развития беременности, бесплодия и побочных эффектов, а также мнение о том, что менструация – это естественный процесс. Регулярные кровотечения отмены во время приема КОК напоминают нормальный овуляторный цикл, и поэтому позволяют женщине убедиться в том, что беременность у нее не развилась. Однако женщины, принимающие КОК и считающие, что у них сохраняется нормальный менструальный цикл, не правы, ведь ежемесячное кровотечение возникает у них не как следствие ряда последовательных гормональных и физиологических изменений в организме, а в результате резкого падения концентрации гормонов в крови после отмены препарата. В действительности, менструальные циклы на фоне приема КОК представляют собой искусственные циклы и сопровождаются обратимой стерильностью, поэтому если женщина не планирует беременность, никакой необходимости в регулярных кровотечениях для нее нет. В начале 2000-х гг. была выдвинута концепция о том, что ежемесячные овуляция и менструация не являются необходимыми, а в определенных случаях, ввиду значительных колебаний уровней гормонов, представляют риск для здоровья (анемия, артриты, бронхиальная астма, дисменорея, эндометриоз, миома матки, предместруальный синдром – ПМС) [10]. Кроме того, большинство женщин предпочитают обычным схемам приема КОК схемы с продленным циклом. По данным разных исследований, только 30% женщин предпочитают ежемесячные кровотечения, 27% предпочитают иметь менструации каждые 3, 6 или 12 мес, а 40% не хотят, вообще, иметь менструаций [11]. Причинами отказа от регулярных менструаций были уменьшение клинических проявлений, связанных с менструацией, уменьшение кровопотери, улучшение личной гигиены, сексуальные причины, повышение качества жизни. Все это в совокупности послужило основой для решения вопроса о необходимости и целесообразности внедрения в практику пролонгированного режима приема КОК. Использование КОК в пролонгированном режиме известно давно. В течение многих лет врачи назначают КОК для отсрочки менструации по медицинским показаниям, например, при дисменорее или избыточной кровопотере, но также и для предотвращения беременности в период отпусков или по другим социальным или профессиональным показаниям. Схемы с продленным циклом могут служить примером медицинского вмешательства, которое врачи и пациенты начали широко применять еще до проведения его углубленных клинических исследований. В последнее время становится все более популярным использование КОК в пролонгированном режиме. Крупными фармацевтическими компаниями разрабатываются новые препараты, изначально предусматривающие пролонгированный режим приема. Например, в конце 2003 г. в США было одобрено применение нового низкодозированного КОК, содержащего левоноргестрел (ЛНГ), с пролонгированным режимом приема, специально разработанного для уменьшения общего числа менструаций (с 13 до 4 в год). Механизм действия КОК Механизм действия КОК достаточно сложен. В настоящее время общепризнанным является утверждение об оказании воздействия КОК на 5 различных уровнях: прямого на ЦНС и опосредованного – на яичники, маточные трубы, цервикальную слизь и эндометрий. Во-первых, КОК действуют центрально на уровне гипоталамо-гипофизарной системы. Известно, что эстрогенный компонент КОК, являющийся супрессором овуляции, подавляет циклическую секрецию гонадотропин-рилизинг-гормона (ГРГ) в гипоталамусе, подавляя в дальнейшем секрецию гонадотропного гормона ФСГ (фолликулостимулирующий гормон), что приводит к снижению овариальной активности и созреванию фолликулов. В результате такого действия эстрогенов отсутствует и циклический подъем уровня эстрадиола в плазме крови. Как следствие этого не происходит стимуляция пика лютеинизирующего гормона в середине цикла, что совместно с отсутствием зрелых фолликулов и обусловливает подавление овуляции. В ряде исследований также показана корреляция между способностью стероидов активировать обмен дофамина в дофаминергических нейронах тубероинфундибулярной зоны гипоталамуса и их свойством блокировать овуляцию (K.Fuxe и соавт., 1971). Эти данные позволяют рассматривать КОК как препараты нейротропного действия. Во-вторых, КОК оказывают непосредственное влияние на яичники ("овариальный механизм действия"). Секреция эстрогенов снижается в 2 раза. Содержание в плазме эстрадиола очень низкое и обычно соответствует ранней пролиферативной фазе. Внешний вид яичников сходен с таковым у постменопаузальных женщин: они уменьшены в размерах и содержат много атретических фолликулов. Прямое воздействие ОК на яичник доказывается тем, что на фоне их приема нарушается ответная реакция на введение экзогенных гонадотропинов и, как правило, исчезают фолликулярные кисты. В-третьих, под влиянием КОК замедляется перистальтика маточных труб и прохождение по ним яйцеклетки. В-четвертых, под влиянием КОК снижается содержание сиаловой кислоты в слизи цервикального канала, что способствует изменению ее биохимических свойств. Слизь становится более вязкой и резистентной для пенетрации сперматозоидов. В-пятых, КОК могут влиять на эндометрий, нарушая имплантацию бластоцисты. Под влиянием КОК эндометрий подвергается быстрой регрессии в пролиферативной фазе, и в нем появляется преждевременная секреторная трансформация желез, а иногда и атрофические изменения; в строме отмечается децидуальноподобная трансформация. При воздействии КОК на эндометрий стромальный компонент всегда преобладает над железистым. Железы не достигают полного развития, как это имеет место в нормальном менструальном цикле, что приводит к появлению абортивной секреции в эпителии. Подвергается значительным изменениям и сосудистая сеть эндометрия: имеет место полное угнетение развития спиральных артерий, а вместо них развивается разветвленная сеть капилляров, особенно в поверхностных слоях слизистой матки. Все эти изменения приводят к тому, что эндометрий становится малопригодным для имплантации, и развитию бластоцисты. Гормональные контрацептивы влияют также и на другие системы организма, оказывая биохимическое, метаболическое и иммунологическое воздействие. При использовании КОК по стандартной схеме отмечается рост ФСГ с 3–4-го дня 7-дневного интервала, что может приводить к росту фолликулов до 8–10 мм в диаметре и, как следствие, повышению продукции эндогенного эстрадиола. Это особенно важно учитывать при таких гинекологических заболеваниях, как синдром поликистозных яичников, миома матки, эндометриоз. При использовании КОК в непрерывном режиме (без 7-дневного интервала) наблюдается лучшая супрессия ФСГ и отсутствие фолликулярного роста, что свидетельствует о стабилизации гормональной активности гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы и, как следствие, снижении рисков развития дисгормональных гинекологических заболеваний. Состав КОК В состав КОК входят синтетические эстрогены и прогестагены, структура которых близка к натуральным, а активность значительно выше. Основным эстрогенным компонентом КОК является этинилэстрадиол. По входящему прогестагенному компоненту КОК делятся на препараты: первого поколения, в состав которых входят норэтинодрел, норэтинодрона ацетат, этинодиола диацетат; второго поколения, содержащие в качестве прогестагена норгестрел, норэтистерон или ЛНГ; третьего поколения, содержащие гестоден, дезогестрел и норгестимат. Эффективность прогестагенов определяется способностью блокировать овуляцию, связывать рецепторы прогестерона, вызывать гистологические изменения в тканях матки и задержку менструации. Основным отличием современных прогестагенов является их высокая селективность и низкая андрогенная активность, которые в совокупности позволили свести к минимуму влияние КОК на метаболические показатели. Мерой селективности прогестагена является степень соотношения его максимальной концентрации, при которой он начинает проявлять свои андрогенные свойства, к минимальному количеству, необходимому для прогестагенного ответа. Таким образом, чем меньше количество прогестагена, необходимое для проявления его прогестагенных свойств, и больше количество, при которой он начинает проявлять свои андрогенные свойства, тем выше селективность прогестагена. В свою очередь чем выше селективность прогестагена, тем меньше связанных с андрогенностью препарата побочных эффектов. В исследовании H.Kloosterboer [5] относительный аффинитет связывания с рецепторами к прогестерону для гестодена составил 350%, для 3-кето-дезогестрела (активного метаболита дезогестрела) – 260%, для ЛНГ – 135%, его чувствительность к рецепторам тестостерона для 3кето-дезогестрела – 6,5%, гестодена – 13,4%, ЛНГ – 15,3%. Индекс селективности, представленный как соотношение концентрации прогестагена, необходимой для вытеснения лиганда из связи с рецепторами к прогестагенам и тестостерону, составил для 3-кето-дезогестрела 40, для гестодена–25, для ЛНГ–8,8. Большинство прогестагенов, входящих в состав современных КОК, в 80-100% сохраняют свою активность после прохождения через печень. В настоящее время во всем мире широко используются схемы пролонгированного режима приема низкодозированных КОК (в частности, Марвелона). Марвелон – это прогестагендоминантный контрацептив, так как содержит дезогестрел (прогестаген третьего поколения), обладающий высокой прогестагенной активностью, высоким сродством к рецепторам прогестерона [1]. Даже очень небольшой дозы дезогестрела достаточно для эффективного подавления овуляции. Еще в 1998 г. Н.Kloosterboer отметил, что активный метаболит дезогестрела – этоногестрел (3-кето-дезогестрел) – обладает самым высоким сродством к рецепторам прогестерона и низким к рецепторам андрогенов [5]. Несмотря на появление новых прогестагенов, результаты последних исследований [6] свидетельствуют о том, что 3кето-дезогестрел имеет выраженное антигонадотропное действие и самую высокую прогестагенную активность [1]. Благодаря этому дезогестрел эффективно подавляет овуляцию, и дозы 60 мкг/сут достаточно для 100% подавления овуляции (Cullberg и соавт., 1982; H.Kuhl, 1991). В каждой таблетке Марвелона содержится 150 мкг дезогестрела, что эквивалентно 2,5 дозам, необходимым для полного подавления овуляции. Столь сильное ингибирующее влияние Марвелона на овуляцию было показано van der Vange и соавт. (1986 г.), которые изучали влияние семи низкодозированных ОК на овариальную функцию посредством ультразвуковых исследований и определения 17 β -эстрадиола и прогестерона. Развитие фолликулов было значительно меньшим среди женщин, принимавших Марвелон, чем при использовании других оральных контрацептивов. Результаты исследований, проведенных в последние годы, указывают на положительное лечебное и профилактическое действие КОК, которое непосредственно не связано с их контрацептивным эффектом. В связи с тем, что ОК состоят из синтетических аналогов естественных половых стероидов, обладающих способностью оказывать влияние на гипоталамо-гипофизарную и половую систему женщины, они нашли широкое применение для лечения различной гинекологической патологии. Как контрацептивный, так и лечебный эффект ОК обусловливаются одним и тем же механизмом действия, основанным на подавлении овуляции в результате снижения циклической секреции гонадотропинов. В связи с тем, что механизм действия КОК на отдельные звенья репродуктивной системы неоднозначен и может варьировать в зависимости от вида и дозы препаратов, длительности приема и исходного состояния гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы, клинические аспекты их применения различны. Лечебные аспекты комбинированных монофазных ОК В настоящее время наиболее хорошо изученными являются лечебные аспекты комбинированных монофазных ОК. 1. Снижается частота развития внематочной беременности более чем в 2 раза. 2. Снижается частота развития воспалительных заболеваний органов малого таза (на 50–70%). Это происходит благодаря воздействию гестагенного компонента препаратов на цервикальную слизь, которая затрудняет восходящее проникновение различных возбудителей инфекции в матку, маточные трубы, яичники. 3. Снижается частота развития ретенционных образований яичников (до 90%). 4. Снижается частота развития доброкачественных новообразований и рака яичников. Процент снижения риска связан с длительностью применения КОК: применение их в течение 5 лет и дольше приводит к 50% снижению риска. Известно, что фактором риска для возникновения рака яичников является «непрерывная овуляция». Часто повторяющаяся повторная травматизация поверхностного эпителия яичников в результате овуляций с последующей репарацией эпителия на протяжении всего репродуктивного периода может стать фактором, предрасполагающим к развитию опухоли. Учитывая, что при применении КОК происходит блокирование овуляции, кажется вполне логичным сообщение об их профилактическом действии в отношении развития рака яичников. Протективный эффект персистирует в течение по крайней мере 10 лет после прекращения приема КОК. 5. Отмечено снижение риска и частоты развития доброкачественных новообразований молочных желез у женщин, применяющих КОК, в связи с их ингибирующим влиянием на пролиферативные процессы в этом органе (фиброзно-кистозная мастопатия снижается на 50–75%) (C.La Vecchia и соавт., 1996). 6. Доказано, что применение КОК снижает риск развития рака эндометрия. Это связано не только со специфическим антипролиферативным воздействием КОК на эндометрий, но и с непосредственным тормозящим влиянием КОК на митотическую активность клеток эндометрия. Этот эффект связан с длительностью применения КОК. Риск развития заболевания уменьшается приблизительно на 20% через год и приблизительно на 50% после 4 лет применения. Утверждают, что протективный эффект сохраняется до 15 лет после прерывания приема КОК. 7. Снижается риск развития колоректального рака (до 40%). 8. Использование КОК снижает частоту дисфункциональных маточных кровотечений, приводит к морфологическим изменениям в эндометрии: уменьшается митотическая активность клеток, количество и диаметр желез, снижается отек стромы. 9. Облегчаются симптомы дисменореи. В развитии дисменореи ведущую роль играет локальное увеличение простагландинов F2а и Е2, метаболитов арахидоновой кислоты, тромбоксана А 2 , а также вазопрессина. КОК приводят к снижению эстрогенного влияния на эндометрий и уменьшению выделения перечисленных субстратов. 10. КОК купируют симптомы манифестной овуляции. 11. Монофазные КОК эффективны для лечения предменструального синдрома за счет стабилизации уровня яичниковых стероидов на протяжении менструального цикла. 12. Положительное влияние (до 50% при приеме в течение 1 года) при железодефицитных анемиях. Это обусловлено уменьшением потери крови во время менструальноподобных реакций, которые, как правило, значительно короче и менее обильны, чем менструации. 13. Положительное влияние при эндометриозе (F.Parazzini и соавт., 1994). По данным Т.Я.Пшеничниковой (1993 г.), эффективность лечения при малых формах эндометриоза и аденомиозе I степени составила 58%. 14. КОК обладают терапевтическим воздействием при гиперандрогении и связанных с ней патологических состояний кожи женщин (гирсутизм, акне, аллопеция, себорея). 15. Доказано положительное влияние КОК на минеральный обмен костей. Женщины, использующие КОК, имеют большую массу костной ткани, что связано с повышением концентрации Cа 2+ в плазме крови и его отложением в костях, что способствует профилактике постменопаузального остеопороза. Длительное применение КОК способствует увеличению костной массы, что в свою очередь ведет к уменьшению риска возникновения остеопороза в постменопаузе [4]. 16. КОК являются оптимальным методом для женщин с врожденными и наследственными коагулопатиями: болезнь Виллебранда, дефицит фактора VII, носительство гемофилии А, тромбоцитопатия. Применение КОК уменьшает геморрагические проявления заболевания, в том числе гиперменорею и частоту апоплексии яичника, снижая уровень нетрудоспособности таких больных. 17. Положительное влияние при пептической язве желудка, язве двенадцатиперстной кишки, ревматоидном артрите, идиопатической тромбоцитопенической пурпуре. 18. Снижается риск возникновения миомы матки на 17% каждые 5 лет приема, а также КОК являются одним из этапов комплексного консервативного лечения. 19. При синдроме поликистозных яичников КОК приводят к снижению уровней ЛГ и тестостерона, оказывая определенный терапевтический эффект. По данным различных авторов, все перечисленные неконтрацептивные эффекты КОК имеют место также и при пролонгированном режиме их приема. Более того, пролонгированный режим усиливает положительное влияние и создает дополнительный лечебный эффект при ПМС, синдроме поликистозных яичников (СПКЯ), миоме матки, эндометриозе. Так, например, в исследовании E.A.Ruchhoft и соавт. [8] применение Марвелона в пролонгированном режиме у женщин с СПКЯ приводило к более стойкому снижению уровня ЛГ, ФСГ и тестостерона, сопоставимому с таковым при использовании агонистов ГРГ, и гораздо большему, чем при стандартном режиме приема препарата. В нашем одногодичном исследовании мы использовали Марвелон в пролонгированном режиме (прием препарата непрерывно в течение 63 дней с последующим 7-дневным перерывом) в комплексном консервативном лечении больных с миомой матки различных размеров. Результаты исследования показали, что пролонгированный режим применения Марвелона приводит к стабилизации миоматозных узлов размерами менее 2 см, а также эффективен в качестве второго поддерживающего этапа лечения после назначения агонистов ГРГ в качестве основного этапа. Динамические ультразвуковые исследования позволили выявить отсутствие рецидива роста узлов миомы матки на фоне поддерживающей терапии у большинства (96,7%) пациенток. Кроме того, при поддерживающей терапии Марвелоном в пролонгированном режиме удалось устранить или уменьшить клинические проявления осложненного течения миомы матки: нормализовать менструальный цикл, уменьшить объем кровопотери, симптомы дисменореи и ПМС. Всем пациенткам удалось провести профилактику гиперпластических процессов эндометрия. Мы считаем, что применение Марвелона в пролонгированном режиме в качестве поддерживающей терапии при комплексном консервативном лечении больных миомой матки способствует значительному снижению количества радикальных операций по поводу миомы матки и повышению уровня эффективности консервативного лечения данного контингента больных. Поэтому женщинам, которые не планируют в ближайшее время беременность, по окончании курса лечения агонистами может быть рекомендован прием Марвелона в пролонгированном режиме либо до беременности, либо до периода менопаузы. Таким образом, учитывая преимущества, обеспечиваемые при пролонгированном приеме низкодозированных КОК, необходимо широко внедрять данный режим для достижения более результативного как контрацептивного, так и лечебного эффекта КОК, что, безусловно, позволит повысить качество жизни женщин.

About the authors

A L Tikhomirov

Ch G Oleynik

References

Supplementary files