Lechebnaya taktika pri kandidoznom vul'vovaginite

Full Text

Анализ медицинской литературы последних лет показывает возрос ший интерес к проблеме кандидозного вульвовагинита (КВ). Это объясняется ростом заболеваемости КВ, особенно его хроническими рецидивирующими формами. В соответствии с современными представлениями, КВ рассматривают как инфекцию, характеризующуюся вагинальными выделениями. Особенностью данной инфекции является высокая частота, длительное течение, частое рецидивирование, возможность распространения на другие органы и системы с развитием генерализованных форм кандидоза, высокая резистентность возбудителей к антимикотическим препаратам, трудность применения терапии у беременных и новорожденных. Считается, что с клиническими проявлениями КВ по меньшей мере 1 раз в жизни сталкиваются 3 из 4 женщин. У 5% женщин с первичным эпизодом КВ в дальнейшем наблюдаются рецидивы заболевания, сопровождающиеся значительными психосексуальными нарушениями и снижением качества жизни. Основным возбудителем КВ является Candida albicans . Данный вид вызывает заболевание в 45–80% случаев. Вторым после C. albicans возбудителем КВ является C. glabrata , которую выделяют у 15–30% больных. C. glabrata чаще встречается при КВ на фоне сахарного диабета и ассоциируется также с бактериальным вагинозом и ВИЧ-инфекцией. Третье место занимают разные виды Candida : обычно С. tropicalis , иногда C. krusei , C. рarapsilosis, C. рseu dotropicalis,и другие дрожжевые грибы, в частности Saccharomyces cerevisi ae , реже – C. kefyr и C. guilliermondii . Другие виды Candida выделяются в 15–30% случаев заболевания. Однако распространенность КВ, вызванного Candida non-albicans, стремительно растет. Только за последние 10 лет она увеличилась в 2 раза. КВ, вызванный этими возбудителями, протекает в хронической рецидивирующей форме, устойчив к препаратам, применяемым местно, и к ряду системных антимикотиков. Резистентности к флуконазолу способствует длительное и неправильное его применение. Женщины часто самостоятельно используют его для лечения кандидоза, но одной дозы флуконазола для элиминации возбудителя не всегда достаточно, а такое неполное лечение способствует быстрому росту резистентных форм. По этой причине, если раньше применяли лечение кандидоза одной капсулой, теперь все чаще приходится назначать флуконазол по более длительным схемам и в более высоких дозах. Грибы рода Candida относятся к условно-патогенным аэробным микроорганизмам, лишенным половой стадии жизненного цикла и растущим преимущественно в дрожжевой фазе, т.е. размножающимся почкованием. Благодаря этому свойству виды Candi da получили свое название – дрожжевые грибы. Клетки гриба, окруженные четко выраженной многослойной оболочкой, могут иметь округлую, эллипсоидную, овальную или цилиндрическую форму в дрожжевой и гифоподобную форму в мицелиальной или тканевой стадии развития. Истинного мицелия дрожжевые грибы не образуют, но за счет соприкосновения удлиненных клеток формируется псевдомицелий и митоспоры (бесполые споры) грибного сообщества. В слабокислой среде влагалища при нормальной температуре тела человека грибы рода Candida получают наиболее благоприятные условия для роста и размножения. В мицелиальной фазе Candida прикрепляются к влагалищному эпителию. Псевдомицелий обладает способностью проникать через 4–6 слоев эпителия, что позволяет грибам противостоять естественным факторам защиты макроорганизма и выживать на фоне неспецифической санации влагалища. На этом уровне инфекция может персистировать длительное время в связи с тем, что устанавливается динамическое равновесие между грибами, которые не могут проникнуть в более глубокие слои слизистой оболочки, и макроорганизмом, сдерживающим такую возможность, но не способным полностью элиминировать возбудителя. Нарушение этого равновесия приводит к обострению заболевания либо к выздоровлению или ремиссии. Значительное учащение случаев КВ обусловлено действием ряда предрасполагающих факторов, таких как длительный (а иногда и бесконтрольный) прием антибиотиков, кортикостероидов, цитостатиков, оральных контрацептивов, лучевая терапия; нарушение обмена веществ и функции эндокринной системы (гипо- и диспротеинемия, гипергликемия, грубые длительные погрешности в питании, хронические заболевания желудочно-кишечного тракта – ЖКТ, дисфункция щитовидной и половых желез, надпочечников и т.д.); гипо- и авитаминозы, нарушение витаминного баланса; дисбактериоз на фоне хронических заболеваний ЖКТ, нарушений диеты; иммунодефициты, развившиеся на фоне инфекционного или гематологического заболевания, онкологического процесса, интоксикации и т.д. К настоящему времени сформулировано несколько гипотез о причинах и факторах, предрасполагающих к развитию рецидивирующего КВ, к которым относят наличие сахарного диабета, длительное применение антибиотиков, кандидозную инфекцию у полового партнера, эндогенное аутоинфицирование из кишечника и/или полости рта, изменение механизмов клеточного иммунитета, наличие внутриматочной спирали и др. Дефицит цинка и железа уже не считают предрасполагающими факторами рецидивирования КВ. Несмотря на наличие в кишечнике тех же штаммов Candida , считается, что этот источник не имеет значения в развитии реинфекции. В проведенных исследованиях не было получено доказательств значения кишечного резервуара в развитии рецидивов вагинального кандидоза, в связи с чем данная теория считается устаревшей. Повреждение во время полового сношения, особенно если ему предшествует длительное воздержание, может также предрасполагать к возникновению инфекции. Однако, несмотря на то что партнеры могут быть носителями одного и того же штамма возбудителя, половой путь передачи заболевания в настоящее время не считается значимым. Кроме того, опубликовано много сообщений о том, что лечение половых партнеров женщин с рецидивирующим КВ не приводило к полному излечению женщин. В то же время при микроскопических исследованиях нитей внутриматочных спиралей пациенток с рецидивирующим КВ обнаружено наличие в них волокон мицелия, что явилось несомненным благоприятным фактором, способствующим рецидивированию КВ. По мнению ряда авторов, причинами рецидивирующего КВ являются изменения в локальном и клеточном иммунитете на уровне слизистой оболочки влагалища. Меньшее значение имеет гуморальный и врожденный иммунитет. Т 1 - и Т 2 -опосредованные клеточные реакции коррелируют с резистентностью и предрасположенностью к кандидозу слизистых оболочек. Реактивность Т 1 -типа с продукцией интерлейкина-2 (ИЛ-2), ИЛ-N γ и ИЛ-12 (стимулирующие макрофаги и полиморфно-ядерные лимфоциты), а также IgА слизистой оболочки является доминирующей реакцией во влагалище. Они поддерживают бессимптомную колонизацию кандиды. Реактивность Т 2 -типа с образованием ИЛ-4, -5, -6, ИЛ-10, IgG, гистамина и простагландина Е 2 преобладает в тех случаях, когда эндогенные и экзогенные факторы приводят к увеличению числа микроорганизмов C. albicans . Этот ответ "выключает" защитные реакции Т 1 -типа и запускает реакции гиперчувствительности немедленного типа. Candida из фазы бластоспоры переходит в фазу гифы и возникает инвазия эпителия. Определенное значение в развитии рецидивирующего КВ имеют факторы вирулентности Candida , среди которых выделяют чувствительность к антимикотикам, трансформацию бластоспор C. albicans в гифы. Распространение КВ, вызванного дрожжевыми грибами, отличными от C. albicans , привело к появлению термина non-albicans кандидоза (НАК). Некоторые исследователи склонны относить НАК к осложненному КВ, мотивируя это частой ассоциацией НАК с хроническим рецидивирующим течением заболевания, трудно излечиваемого традиционными антимикотическими препаратами. Отличная от C. albicans этиология отмечается чаще у женщин старше 35 лет, у использующих барьерные контрацептивы или практикующих оральный секс. Имеется ряд клинико-эпидемиологических и лабораторных характеристик, позволяющих клиницисту диагностировать НАК. Подобный диагноз можно предположить у больных с рецидивами КВ после неоднократного применения азольных антимикотиков, у пациенток, предъявляющих жалобы на зуд при незначительных выделениях из половых путей, у женщин с проявлениями бактериального вагиноза и на фоне сопутствующей инфекции, передаваемой половым путем, а также при отсутствии псевдомицелия гриба при микроскопии вагинального мазка. Учитывая рецидивирующий характер НАК, он отличается меньшей распространенностью поражений, менее интенсивной гиперемией и отечностью, немногочисленными пленками налета. Характерно наличие инфильтрации и трещин в области клитора, половых губ, промежности, перианальной области. Появляется блеск и лихенизация кожи половых губ и вокруг входа во влагалище. Изменения наружных половых органов могут напоминать крауроз. Одним из вопросов, важных для гинекологов, сталкивающихся с проблемой КВ, является причина резистентности к терапии. Среди 150 известных видов Candida 20 патогенны для человека, из которых 8 чаще выделяются от больных кандидозом, а 4 признаны главными возбудителями ( Candida albicans, Candida tropicalis, Candida рarapsilosis, Candida glabrata ). Основная причина, которая заставляет обращать внимание на этиологическую неоднородность кандидоза, – это устойчивость части видов к антимикотическим препаратам. Для понимания причин устойчивости к антимикотикам необходимо вспомнить о механизмах действия антимикотиков. В большинстве случаев это фунгистатический эффект, благодаря которому антимикотики не убивают, а лишь останавливают размножение грибов, за счет чего колонии возбудителя со временем погибают. Данный фунгистатический, а не фунгицидный механизм и предопределяет возможность развития устойчивости. Современные системные антимикотики, применяемые при лечении кандидоза, относятся к классу азолов. Наиболее широко из них используют флуконазол и итраконазол. Мишенью для действия данных препаратов является фермент С14 α -деметилаза ланостерола, участвующий в синтезе эргостерола, – основного компонента клеточной мембраны у грибов. Для того чтобы ингибиторы эргостеролового синтеза оказывали свое действие, им необходимо проникнуть внутрь грибковой клетки, быть в достаточной концентрации, иметь возможность переместиться к микросомам, на которых расположен фермент-мишень, и связаться с этим ферментом. Также в развитии устойчивости включаются механизмы снижения концентрации препарата в клетке за счет сокращения его поступления или усиленного выведения из клетки, разрушение или химическая модификация препарата на его пути к мишени, нарушенное взаимодействие с мишенью за счет ее видоизменения или исчезновения. Также существуют адаптационные механизмы, при которых число ферментов-мишеней увеличивается до такой степени, что не хватает препарата для связи с ними. В последние годы появляется все больше клинических данных, касающихся устойчивости к антимикотикам при КВ. А.Ю.Сергеев и соавт. (2001 г.) выделяют два клинических типа хронического КВ, резистентного к лечению современными антимикотиками. В основе первого типа лежит истинная (немикробиологическая) резистентность: это хронический КВ как синдром, развивающийся на фоне дефектов иммунитета, единственным возбудителем которого является C. albicans . Ни у одной из больных данной группы не было выявлено микробиологической устойчивости к антимикотикам. В основе второго типа лежит ложная резистентность. Этот тип обусловлен этиологией, отличной от C. albicans , но леченной по стандартным схемам без учета этиологии инфекции. Отсутствие эффекта от малых доз системных и местных антимикотиков заставляет больных часто менять препараты, принимать без достаточных оснований другие средства, не относящиеся к этиотропной терапии. Такое бессистемное лечение, потенцирующее микробиологическую устойчивость к антимикотикам, приводит к хроническому течению инфекции. Диагностика КВ Диагностика КВ должна быть комплексной. Ведущая роль в диагностике КВ, наряду с клиническими симптомами, принадлежит микробиологическим методам исследования, диагностическая ценность которых достигает 95% (А.С.Анкирская, 1995). Для получения более достоверных данных целесообразнее провести микроскопию мазков вагинального отделяемого в комплексе с культуральным методом исследования. Микроскопическое исследование является одним из наиболее доступных и простых методов диагностики. Исследование проводят в нативных и окрашенных по Граму препаратах. Наиболее информативна окраска вагинальных мазков по Граму, которая позволяет выявить псевдомицелий и бластоспоры дрожжеподобных грибов, а также определить общее количество микроорганизмов и соотношение различных морфотипов бактерий в исследуемом материале. Использование 10% раствора гидроокиси калия при микроскопии влажного препарата вагинального отделяемого улучшает распознавание дрожжеподобных грибов, так как 10% раствор гидроокиси калия разрушает клеточный материал и способствует лучшей визуализации мазка. Культуральный метод – посев материала на питательную среду – позволяет определить число, родовую и видовую принадлежность грибов, их чувствительность к антифунгальным препаратам, а также характер и степень микробной обсемененности другими условно-патогенными бактериями. Используется среда Сабуро, на которой культура С. albicansрастет быстро – в течение 3 дней. Колония белого цвета имеет округлые очертания и четкие границы, выпуклую форму, блестящую и гладкую поверхность. Рост на среде учитывают через 24 ч выдержки в термостате при 37°С или через 3 суток при комнатной температуре. В последние годы применяют методы экспресс-диагностики, которые в максимально короткие сроки с довольно высокой точностью позволяют выявить штаммы гриба при помощи готовых тест-систем с благоприятными средами для роста грибов. Использование экспресс-диагностики является весьма перспективным, не требует много времени, не сложно в использовании, однако их результаты не позволяют судить о сопутствующей флоре. Кольпоскопия, полимеразная цепная реакция и определение титров антител к грибу-возбудителю в сыворотке крови не являются специфическими методами диагностики КВ. В связи с выраженной тенденцией к распространению КВ актуализируется проблема его лечения. Терапия КВ зависит от клинической формы заболевания. Основной целью лечения КВ является прежде всего эрадикация возбудителя. Арсенал средств специфической терапии грибковых поражений человека разнообразен и включает препараты, воздействующие на различные этапы жизнедеятельности и метаболизма возбудителей. Обычно диагноз КВ установить достаточно легко, и большая часть пациенток излечиваются местным применением противогрибковых препаратов. Однако у 5–25% пациенток возникают рецидивы приблизительно через 1–3 мес после окончания лечения (H.Carcio, 1992). В дальнейшем кандидозная инфекция приобретает хронический характер. Лечение Из всего арсенала антимикотиков наиболее широко в настоящее время при лечении КВ используют препараты, относящиеся к новому классу триазольных соединений и содержащие в своем составе флуконазол. К ним, в частности, относится Дифлазон [ α -2,3-дифлуорофенил)- α -(1Н-1,2,4триазол-1-илметил)-1Н-1,2,4-триазол-1-этанол]. Флуконазол высокоактивен в отношении C. albicans и лишь около 3–5% штаммов C. albicans резистентны к флуконазолу или имеют промежуточную чувствительность. C. krusei и отдельные штаммы C. glabrata резистентны к флуконазолу. К флуконазолу могут быть устойчивы и Saccharomyces cere visiae . Дифлазон угнетает синтез стеролов (важной составной части клеточной стенки гриба), оказывает высоко специфичное действие на грибковые ферменты, зависимые от цитохрома Р450, в результате чего ингибируется рост грибов. После приема внутрь флуконазол хорошо всасывается, его содержание в плазме (и относительная биодоступность) превышает 90% от такового флуконазола в плазме крови при внутривенном введении. Концентрация в плазме достигает пика через 0,5–1,5 ч после приема натощак, период полувыведения флуконазола составляет около 30 ч. Концентрация в плазме находится в прямой пропорциональной зависимости от дозы. Максимальная концентрация Дифлазона через 2 ч после перорального приема 150 мг составляет 2,44–3,8 мг/л. Хорошо растворяется в воде. В отличие от других противогрибковых препаратов группы азолов, для флуконазола характерна низкая степень связывания с протеинами плазмы крови (около 11%), поэтому его основное количество находится в свободном виде. Дифлазон хорошо проникает во все биологические жидкости организма, ткани репродуктивной системы в количестве, сопоставимом с его содержанием в сыворотке крови, а также быстро проникает из крови в ткани. Концентрация препарата в плазме крови и тканях репродуктивной системы даже через 50 ч после приема превышает минимальную ингибирующую концентрацию на патогенные дрожжевые грибы. Таким образом, Дифлазон проникает в ткани женской репродуктивной системы в количестве, достаточном не только для лечения системных грибковых инфекций, но и КВ. Выводится в основном почками, примерно 80% введенной дозы удаляется из организма с мочой в неизмененном виде. Клиренс препарата пропорционален клиренсу креатинина. В отличие от других антимикотических средств Дифлазон избирательно воздействует на клетку гриба, не оказывает влияния на метаболизм гормонов, не изменяет концентрацию стероидов в крови женщин. Метаболитов флуконазола в периферической крови не обнаружено. Длительный период полувыведения из плазмы (30 ч) позволяет однократно назначать препарат при вагинальном кандидозе. После однократного перорального приема 150 мг во влагалищном секрете создается терапевтическая концентрация, которая сохраняется достаточно долго, что позволяет получить терапевтический эффект при КВ. Дифлазон оказывает хороший профилактический эффект при рецидивирующем кандидозе, хорошо переносится. При беременности и у кормящих применение дифлазона противопоказано. Учитывая особенности кандидозной инфекции, а также фармакодинамики и фармакокинетики антимикотиков, нами была разработана схема лечения КВ и оценена ее клиническая эффективность. Предлагаемая схема включает применение Дифлазона (флуконазол) в дозе 150 мг однократно при острой форме КВ, а при хроническом рецидивирующем КВ – сочетание Дифлазона (150 мг) с последующим 7-дневным курсом (по 50 мг препарата ежедневно). Нами проведено клинико-микробиологическое обследование 62 пациенток 18–54 лет с КВ, подтвержденным микроскопическим и культуральным методами исследования. Улучшение состояния большинство пациенток отметили уже на 3–4 день лечения. Микологическая санация и полное клиническое выздоровление были достигнуты у 59 (95,1%) пациенток. В данной схеме флуконазол воздействует на возбудитель КВ, а также на все возможные системные резервуары дрожжеподобных грибов. Предложенная схема лечения КВ имеет высокую эффективность, быстро купирует симптомы, уменьшает процент рецидива, способствует повышению эффективности терапии этого широко распространенного гинекологического заболевания. Частое рецидивирование заболевания после проведенной антимикотической терапии различными препаратами позволяет рекомендовать данную схему для лечения как острого, так и хронического рецидивирующего КВ у небеременных и некормящих женщин. Отсутствуют доказательства того, что лечение бессимптомного кандидоза у полового партнера улучшает результаты лечения женщины. Иногда симптомы кандидоза могут возникать у мужчины после полового акта с инфицированной, но не имеющей клинических проявлений женщиной. После излечения женщины симптоматика у мужчины может разрешиться. Однако при наличии у полового партнера баланита, болезненности до и после коитуса рекомендовано применение Дифлазона в дозе 150 мг однократно в сочетании с местными антимикотиками в виде крема, который наносят тонким слоем на поверхность слизистой оболочки и кожи 2–3 раза в сутки. Вопросы лечения генитального кандидоза представляют собой большие трудности и вследствие того, что чаще всего кандидоз является не заболеванием, передающимся половым путем, а маркером, свидетельствующим о неблагополучном состоянии организма в целом (иммунодефицитные состояния, дисгормональные нарушения и др.). В связи с этим одновременно с антимикотической терапией необходимо проводить коррекцию состояний, ведущих к развитию КВ. Несмотря на предложенные схемы лечения КВ, выбор лекарственного средства в каждом конкретном случае должен зависеть от тяжести клинического течения заболевания, наличия микстинфекции и сопутствующих заболеваний. Только такой комплексный подход к данной проблеме позволит повысить эффективность лечения КВ, снизить частоту и процент рецидивирования данного заболевания.

About the authors

A L Tikhomirov

References

Supplementary files