Klinicheskaya effektivnost' primeneniya preparatov Totema i Flebodia 600 v lechenii manifestnogo defitsita zheleza u beremennykh zhenshchin

Full Text

Железодефицитные состояния (ЖДС) у беременных – часто встречающийся клинико-гематологический синдром, наблюдаемый в любом сроке гестации, из-за развивающегося дефицита железа. Различают три стадии дефицита железа: предлатентный (ПДЖ), латентный (ЛДЖ) и манифестный (МДЖ) [1]. Частота МДЖ у беременных в мире колеблется от 25 до 50% [10]. В развивающихся странах частота МДЖ встречается от 35 до 75%, а в развитых – 18–20%. Железодефицитные состояния и особенно МДЖ сопровождаются многочисленными осложнениями течения беременности, родов и послеродового периода, а также неблагоприятно отражаются на состоянии плода и новорожденного, являясь одной из причин развития у них дефицита железа, отставания в психомоторном и умственном развитии в первые годы жизни (4, 7, 9, 12–14, 16]. Значительную роль играет железо в функционировании фето-плацентарного комплекса (ФПК). Формирование и функционирование ФПК во многом определяется состоянием ангиогенеза. Гипоксия, которая развивается при МДЖ, оказывает стимулирующее влияние на ангиогенез в плаценте, что является компенсаторной реакцией. При срыве компенсаторной реакции и развитии хронической плацентарной недостаточности с гипотрофией плода в сложную цепь метаболических расстройств, независимо от этиологического фактора, неизбежно вовлечен и обмен железа [4]. В условиях недостаточного снабжения тканей кислородом и дефицита АТФ наблюдается активация процессов перекисного окисления липидов, что может вызвать окисление железа гема и образование метгемоглобина, который не способен транспортировать кислород. Следствием активации свободнорадикальных фракций может быть усиление липидной пероксидации клеточных и субклеточных мембран, липопротеинов плазмы, белков, аминокислот, приводящие к образованию токсичных продуктов распада. “Золотым стандартом” лечения МДЖ является назначение препаратов железа (ПЖ). Однако железо не является единственным микроэлементом, участвующим в кроветворении. Велика роль и других незаменимых микроэлементов. Многочисленные исследования свидетельствуют о том, что медь и марганец тесно связаны с обменом железа, а следовательно, участвуют в кроветворении. Медь – один из основных незаменимых микроэлементов, входящих в состав ферментов, опосредующих в организме такие процессы, как дыхание и эритропоэз. [8]. Она необходима для эритро- и гранулоцитопоэза, участвует в созревании и стимуляции ретикулоцитов и других гемопоэтических клеток путем активации цитохромоксидазы. Кроме того, медь участвует в биохимических процессах как составная часть электронпереносящих белков, т.е. более чем в 90% циркулирующих в крови белков, осуществляющих реакции окисления органических субстратов молекулярным кислородом. Дефицит меди может блокировать активность медьсодержащего фермента супероксиддисмутазы, ответственного за ингибирование процессов перекисного окисления липидов мембран клеток. Медь находится в тесной связи с обменом ажелеза. Нарушения обмена железа могут сопровождаться изменениями содержания церулоплазмина и меди в сыворотке крови. [11]. Другим незаменимым микроэлементом является марганец, являющийся кофактором многих мультиферментных систем, детерминирующих важные биохимические и физиологические процессы: синтез нуклеиновых кислот, метаболизм различных гормонов. Марганец – это эссенциальная часть супероксиддисмутазы, играющей ключевую роль в регуляции свободнорадикальных процессов клеточного метаболизма. Порфирин марганца выделен из эритроцитов, что свидетельствует о его роли в метаболизме компонентов крови. В экспериментальных работах по изучению недостатка марганца сообщается о параллельном снижении Hb [6]. Замечено, что терапевтическая комбинация железо-марганец лучше удовлетворяет потребность женщин в этих двух элементах, чем изолированное поступление только железа. [6] Имеются данные об участии марганца в синтезе функционально способных молекул гемоглобина (Hb) по неизвестным механизмам, требующим дальнейшего изучения [8]. Модификации лечения МДЖ, в основном, сводятся к различным комбинациям ПЖ с другими препаратами, чаще с витаминами, микроэлементами и антиоксидантами. Среди немедикаментозных средств есть сообщения о сочетанном применении препаратов железа (ПЖ) с медицинским озоном [5]. При лечении МДЖ средней и тяжёлой степени в сочетании с препаратами железа все чаще используются препараты рекомбинантного эритропоэтина [2]. Однако есть данные доказывающие, что применение ПЖ у беременных улучшает гематологические и феррокинетические показатели, но не предупреждает известных неблагоприятных последствий дефицита железа на течение беременности, родов, послеродового периода, состояние плода и новорожденного [10, 15]. Поэтому обоснован интерес к проблеме поиска новых методов лечения МДЖ у беременных, способных оказывать эффект не только на состояние матери, но и предупреждать неблагоприятные осложнения со стороны плода, обусловленные нарушением функционирования ФПК. Следовательно, можно выделить два перспективных направления в решении проблемы: Первое заключается в своевременной диагностике и коррекции стадий ЖДС предшествующих развитию МДЖ (предлатентного и латентного дефицита железа), которое позволяет предупреждать развитие МДЖ и ассоциированных с ним акушерских осложнений. Второе – совершенствование методов терапии МДЖ, подразумевающее комплексное воздействие не только на организм беременной, улучшающее её самочувствие и лабораторные показатели, но также направленное на коррекцию нарушений функционирования ФПК. Таким образом, комплексное лечение подразумевает не только применение ПЖ в сочетании с другими известными микроэлементами и витаминами, участвующими в кроветворении (медь, марганец, цинк, цианнокобаламин, фолиевая кислота, аскорбиновая кислота, ретинол и др.), но также использование препаратов, оказывающих влияние на сосуды и микроциркуляцию в ФПК. Такими свойствами, на наш взгляд, обладает препарат железа Тотема, в сочетании с ангиопротектором Флебодиа 600 ("Лаборатория Иннотек Интернасиональ", Франция), эффективность которых в акушерстве является не достаточно изученной. Тотема ("Лаборатория Иннотек Интернасиональ", Франция) содержит, помимо глюконата железа, медь и марганец. Целью исследования явилась сравнительная оценка эффективности лечения МДЖ у беременных комплексным препаратом железа Тотема и Тотема в сочетании с ангиопротекторным препаратом Флебодиа 600. Материалы и методы Под наблюдением находилось 52 беременных с МДЖ легкой степени тяжести. Из них 1-ю группу составили 31 беременная с МДЖ, получавших препарат железа Тотема по 1 ампуле 2 раза в день и Флебодиа 600 по 1 таблетке 1 раз в день. Вторую группу составили 21 беременная с МДЖ, получавших только Тотему по 1 ампуле 2 раза в день. Степень тяжести анемии оценивали по А.А. Митереву [4]. Раствор для приема внутрь, ампулы по 10 мл, в упаковке 20 ампул. 1 ампула содержит железа глюконат в количестве, равном 50 мг элементарного железа, марганца глюконат в количестве, равном 1,33 мг элементарного марганца, меди глюконат в количестве, равном 0,70 мг элементарной меди. 1 таблетка содержит диосмин гранулированный, что соответствует 600 мг диосмина безводного очищенного. Препарат обладает ангиопротекторным свойством, улучшает микроциркуляцию, повышает резистентность капилляров, улучшает диффузию кислорода к тканям. Критериями отбора беременных для 1-й и 2-й группы явились: концентрация гемоглобина (Hb) ≤110 г/л, сывороточного железа (СЖ) ≤12,5 мкмоль/л, ферритина (СФ) ≤ 20 мкг/л, гестационный срок 22–24 нед. Критерии исключения: наличие в анамнезе заболеваний крови (гемоглобинопатий, лейкоза острого и хронического, лимфогрануломатоза, тромбоцитопенической пурпуры и др.), острые и хронические заболевания почек. Возраст больных колебался от 19 до 38 лет и в среднем составил 28,7±1,5 лет. Анализ менструальной функции, перенесенных гинекологических и детских инфекционных заболеваний не выявил достоверных различий у пациенток обеих групп. Различий между группами по частоте сердечно-сосудистых заболеваний не было: 2 (6,5%) и 3 (14,3%) соответственно в 1-й и во 2-й группах. Заболевания желудочно-кишечного тракта наблюдались у 1 (3,2%) в 1-й и у 3(14,3%) – во 2-й группах. Хронической рецидивирующей герпес-вирусной инфекцией (ВПГ, ЦМВ) страдали 6 (19,4%) и 5 (23,8%) беременных в 1-й и 2-й группах соответственно. У одной (3,2%) беременной 1-й группы был аутоиммунный тиреоидит. Хроническим бронхитом страдали 2 (6,5%) беременных 1-й и 1 (4,7%) – 2-й группы. Урогенитальная инфекция (хламидиоз, трихомониаз, уреаплазмоз) в анамнезе имела место у 3 (9,7%) в 1-й и у 7 (33,3%) во 2-й группе. Вирусный гепатит в анамнезе был у 2-х беременных в 1-й (6,5%) и у 2(9,5%) – во 2-й группе. Анемия в предыдущей беременности была у 6 (19,3%) женщин 1-й группы и у 5 (23,8%) – во 2-й. Накануне беременности гематологические показатели (гемоглобин, гематокрит и эритроциты) были в пределах нормативных у всех пациенток. Первобеременных было 11 (35,5%) и 10 (47,6%), соответственно в 1-й и во 2-й группах. У 2 (9,5%) беременных 2-й группы беременность наступила после консервативного лечения бесплодия. До начала лечения пациентки с МДЖ предъявляли жалобы на общую слабость, быструю утомляемость, одышку при легкой физической нагрузке, мелькание “мушек” перед глазами, головокружение. Следовательно, достоверной разницы между группами по основным параметрам клинико-лабораторной характеристики до начала лечения не было и группы были сопоставимы. У каждой пациентки до начала приема Тотемы и Флебодии 600 и через 3 мес после начала лечения проводилось определение гематологических параметров: Hb, гематокрита (Ht), эритроцитов (RBC); феррокинетических параметров: СЖ, СФ, трансферрина (ТФ), а также высчитывался коэффициент насыщения трансферрина железом (КНТ). Определение концентрации СЖ (мкмоль/л) и ТФ (г/л) осуществлялось на биохимическом анализаторе «Kone Ultra» (Финляндия) с использованием стандартных реактивов. КНТ отражает процент насыщения ТФ железом, является расчетным показателем и определялся по формуле, включающей данные уровня СЖ и ТФ. Определение СФ осуществлялось тест-системами DiaSys Diagnostic Systems GmbH & Co. KG (Германия). В наборе использован турбодиметрический метод. Измерение осуществлялось на биохимическом анализаторе «Kone Ultra» (Финляндия). Допплерометрическое исследование кровотока в системе мать–плацента–плод проводилось на «Aloka 3500» с использованием трансабдоминальных датчиков частотой 3,5 и 5,0 МГц в режиме пульсовой допплеровской волны. Маточно-плацентарный кровоток оценивался с помощью цветного допплеровского картирования (ЦДК) в D-режиме. В наших исследованиях проводилась регистрация кривых скоростей кровотока (КСК) в левой и правой маточных артериях. Учитывая, что завершение морфологических изменений спиральных артерий и окончательное формирование кровотока в бассейне маточных артерий завершаются к 20–24 нед беременности, исследование проводилось в указанные сроки и в положении беременной на спине. Признаками нарушения кровотока в маточных артериях считалось снижение диастолического компонента и превышение 95-го процентиля нормативных значений индекса резистентности (ИР). При неосложненной беременности кривые скорости кровотока (КСК) в правой и левой маточных артериях отличались незначительно. Проводилось также исследование кровотока и в артериях пуповины (АП) и в средней мозговой артерии (СМА). Патологические КСК в средней мозговой артерии характеризовались повышением диастолической скорости кровотока. Увеличение мозгового кровотока является проявлением компенсаторной централизации плодового кровообращения при внутриутробной гипоксии в условиях сниженной плацентарной перфузии. Степень нарушения гемодинамики в системе мать–плацента–плод оценивали согласно классификации А.Н.Стрижакова и соавт. (1989 г.): 1 степень: А – нарушение КСК в маточных артериях при нормальных КСК в артериях пуповины, Б – нарушения КСК в артериях пуповины при нормальных КСК в маточных артериях; 2 степень: одновременное нарушение КСК в маточных артериях и артериях пуповины, не достигающее критических изменений. 3 степень: критические нарушения КСК в артериях пуповины, при сохраненном либо нарушенном МПК. Статистическая обработка полученных данных проводилась на персональном компьютере с использованием статистического пакета Microsoft® Exel 2002 (Microsoft Corp., США) и Statistica 7,0 for Windows (Stat Soft Inc., США) с соблюдением общих рекомендаций для медицинских и биологических исследований [3]. Результаты и обсуждение При сравнительном анализе частоты осложнений беременности у 52 женщин достоверной разницы между группами не выявлено. Так, например, угроза прерывания беременности наблюдалась у 2 (6,5%) и 1 (4,8%) беременных в 1-й и 2-й группах соответственно; угрозы преждевременных родов не было у женщин 1-й группы, а во 2-й – только у 1 (4,8%) беременной. Ранний токсикоз с одинаковой частотой выявлен в обеих группах: у 5 (16,1%) и 3 (14,3%) соответственно в 1-й и 2-й группах. Частота гестоза составила 6,5% в 1-й и 9,5% во 2-й группах. Многоводие было обнаружено у 2 (6,5%) беременных 1-й и 4 (19%) 2-й группы. У 52 беременных обеих групп родилось 52 живых, в том числе 51 доношенный, ребенок. Кесарево сечение по акушерским показаниям было выполнено в срок у 4 (12,9%) и 3 (14,3%) в 1-й и 2-й группах, а срочные самопроизвольные роды произошли у 27 (87,1%) и 18 (85,7%) соответственно. Анализ особенностей и осложнений родов у обследованных беременных 1-й и 2-й групп не выявил достоверной разницы между группами. Средний объем кровопотери при родоразрешении через естественные родовые пути был достоверно ниже (p<0,05) у женщин 1-й группы по сравнению с 2-й: (157,0±3,64 и 214,0±12,6 мл) соответственно в 1-й и 2-й группах. Новорожденные обеих групп при рождении достоверно между собой отличались (p<0,05) по массе тела, росту и оценке состояния по шкале Апгар на 5-й минуте жизни (табл. 1). Случаев перинатальной смертности не было. Побочные явления на фоне приема ПЖ Тотема отмечались только у 3-х беременных 1-й группы в виде изжоги, тошноты и диареи, из-за которых лечение пришлось прекратить и перейти на парентеральное введение препаратов железа. У 88% беременных 1-й и 78% – 2-й групп на фоне лечения исчезли жалобы на слабость, одышку, быструю утомляемость. Через 3 месяца после приема Тотемы и Флебодиа 600 в 1-й группе и Тотемы – во 2-й у беременных с МДЖ отмечен достоверный рост гематологических показателей (p<0,001) и СЖ (p<0,01) по отношению к исходному уровню (табл. 2). Как следует из табл. 2 имеется достоверное различие между группами по исходному уровню Hb, в связи с чем для объективизации сравнительной оценки эффективности лечения в 1-й и 2-й группах был подсчитан рост каждого показателя после лечения по отношению к исходному, выраженный в процентах. Прирост среднего значения Hb после лечения по отношению к исходному уровню составил 8,5 и 9,4%; RBC – 9 и 6,6%; Ht – 9,2 и 7,1%; СЖ – 42,6 и 25,6% соответственно в 1-й и 2-й группах. Таким образом, прирост средних значений Hb, Ht, RBC по отношению к исходному уровню у беременных с МДЖ 1-й и 2-й групп на фоне лечения достоверно не отличался, однако прирост среднего значения уровня СЖ был выше в группе беременных, получавших Тотему и Флебодиа 600. Нарушения маточно-плацентарного и/или фетоплацентарного кровотока по данным допплерометрического исследования до начала лечения обнаружено у 12 (38,7%) из 31 беременных 1-й и у 8 (38,1%) из 21-ой 2- группы. В том числе нарушений 1А степени 5 (41,7%) и 5 (62,5%) соответственно к общему числу нарушений в 1-й и 2-й группах; нарушения 1Б степени обнаружены у 5 (41,7%) в 1-й и 2 (25%) во 2-й группах соответственно; нарушения 2 степени выявлены по 1 случаю в каждой группе. После лечения в группе беременных, получавших Тотему и Флебодиа 600, при допплерометрическом исследовании кровотока в системе мать–плацента–плод – нарушений не выявлено ни в одном случае, а у беременных 2-й группы, получавших только Тотему, нарушения кровотока сохранились у одной беременной. Таким образом, достоверной разницы по числу беременных, имевших нарушения кровотока, между группами не было, однако до начала лечения число более тяжелых нарушений кровотока в 1-й группе было больше. Так как существует зависимость значений допплерометрических показателей от срока гестации, анализ полученных данных проведен с учетом срока беременности, при котором начиналось лечение. Допплерометрические показатели у 23 беременных с МДЖ из 1-й группы, взятых под наблюдение в сроке 21–25 нед (23,2±0,3 нед), сравнивались с таковыми у 15 беременных 2-й группы (22,8±0,3 нед). Исходные средние значения показателей допплерометрического исследования кровотока артерий (АП, СМА, правой и левой МА) у 23 беременных 1 группы достоверно не отличались от таковых у 15 беременных 2-й группы. Эти же показатели также достоверно не отличались после завершения лечения в сроке 34,8±0,5 и 35,4±0,5 нед, соответственно в 1-й и 2-й группах, за исключением показателя СМА (ИП), который был достоверно меньше (р<0,05) у беременных 1-й группы (1,64±0,07) по сравнению с таковым во 2-й группе (1,88±0,08). Из 23 беременных, получавших Тотему+Флебодиа 600, нарушения кровотока до начала лечения выявлены у 8, в том числе нарушений степени 1А – у 3 беременных; 1Б – у 4; 2 степени – у 1-й. Из 15-ти беременных с МДЖ, получавших только Тотему, нарушения кровотока выявлены у 6-ти, в том числе нарушения степени 1А – у 4, 1Б – у 1-й, 2 степени – у 1-й беременной. Допплерометрические показатели состояния кровотока в артериях пуповины, средней мозговой артерии, маточных артериях при сроке 21–25 нед у беременных с МДЖ легкой степени тяжести 1-й и 2-й групп до начала лечения Тотемой и Флебодиа 600 представлены в табл. 3 после лечения, в сроке 31–37 нед – в табл. 4. Как следует из табл. 3 до лечения выявлены различия (р<0,05) между группами по уровню кровотока в АП, указывающие на более тяжелые исходные нарушения в системе мать-плацента-плод у беременных 1-й группы по сравнению со 2-й группой. После лечения (табл. 4) достоверной разницы между группами по значению допплерометрических показателей не выявлено. Следовательно, эффективность коррекции нарушенного кровотока в системе мать–плацента–плод при лечении Тотемой в сочетании с Флебодиа 600 выше таковой при лечении только Тотемой. Таким образом, проведенное исследование показало, что как сочетанное применение препарата железа Тотема и Флебодиа 600, так и изолированное применение Тотемы у беременных с МДЖ легкой степени тяжести приводят к достоверному повышению гематологических показателей (уровня Hb, Ht и количества RBC), исчезновению клинических признаков анемического и сидеропенического синдрома. Однако комбинированное лечение МДЖ, включающее ангиопротектор Флебодиа 600, имеет ряд преимуществ, заключающееся в оказании положительного влияния на функционирование системы мать–плацента–плод, которое подтверждается допплерометрическими данными, полученными в настоящей работе. Так, согласно полученным результатам, на фоне сочетанной терапии Тотема+Флебодиа 600, исходно более тяжелые нарушения маточно-плацентарного и фетоплацентарного кровотока по сравнению с таковыми в группе, получавшей Тотему, к концу лечения нормализовались. Улучшение кровотока в системе мать–плацента–плод отразилось на функционировании плаценты, что подтверждается конечным результатом беременности – средняя масса и рост новорожденных от матерей, получавших сочетанное лечение, были достоверно выше таковой в группе матерей, получавших только препарат железа. Соответственно, состояние детей при рождении было лучше в группе, получавших Тотему+Флебодиа 600 (оценка по шкале Апгар, достоверно выше). Действие ангиопротектора Флебодиа 600, по-видимому, не ограничивается улучшением микроциркуляции и гемодинамики в ФПК, а отражается также на функционировании других сосудов, что проявилось, например, улучшением сократительной способности матки (средний объемом кровопотери при родоразрешении беременных, получавших сочетанное лечение, по сравнению с женщинами, получавшими только Тотему, достоверно ниже). Таким образом, при анализе результатов лечения беременных с МДЖ легкой степени клинический эффект оказался выше в группе беременных, получавших препарат железа Тотема в сочетании с ангиопротектором Флебодиа 600, по сравнению с группой, пролеченных только Тотемой. Выводы: 1. У беременных с манифестным дефицитом железа в 38% случаев выявляются нарушения маточно-плацентарного и/или фетоплацентарного кровотока; 2. Применение препарата Тотема у беременных способствует нормализации гематологических показателей, исчезновению симптомов анемического и сидеропенического синдрома; 3. Комбинированное лечение МДЖ, включающее наряду с Тотемой ангиопротектор Флебодиа 600, способствует повышению эффективности лечения, улучшению кровотока в системе мать–плацента–плод; 4. Комбинированная терапия способствует улучшению исходов беременности, повышению средней массы и роста новорожденного, улучшению состояния его при оценке по шкале Апгар; 5. Флебодиа 600 оказывает положительное действие как на микроциркуляцию и гемодинамику ФПК, так и на функционирование других сосудов, что способствует уменьшению кровопотери при родоразрешении. Заключение Проведенный сравнительный анализ результатов лечения беременных с МДЖ легкой степени препаратом железа Тотема и ангиопротектором Флебодиа 600 и лечение только препаратом Тотема выявили преимущества сочетанного применения препарата железа Тотема и ангиопротектора Флебодиа 600. Таким образом, беременным с МДЖ для лечения анемии и профилактики нарушений ФПК рекомендуется применение препарата Тотема по 1 ампуле (50 мг элем. железа) 2 раза в день в сочетании с ангиопротектором Флебодиа 600 по 1 таблетке утром, в течение 2–3 мес с 22–24 нед гестации.

About the authors

Yu V Fedorova

T N Sokur

V A Burlev

E N Konovodova

References

Supplementary files