Infektsiya kak faktor riska nevynashivaniya beremennosti

Abstract

По данным многочисленных когортных исследований, инфекция является триггером потерь беременности во II и III триместрах беременности.В последние годы было показано, что инфекция играет большую роль и в привычном невынашивании беременности. При уточнении роли условно-патогенных микроорганизмов в генезе невынашивания осуществлен широкий спектр видовой идентификации микроорганизмов микроценоза влагалища, шейки матки и эндометрия вне беременности женщин с привычным невынашиванием инфекционного генеза (хориоамнионит, эндометрит, инфицированный плод), при неразвивающейся беременности без явных признаков инфекции и у здоровых фертильных женщин.Применение антибактериальной терапии на этапе подготовки к беременности обеспечивает менее осложненное течение беременности, особенно в I триместре. Применение антибактериальной терапии во время беременности при уже начавшемся процессе угрозы прерывания не снижает частоту преждевременных родов, но может их отсрочить для проведения профилактики РДС плода и обеспечить рождение более зрелого ребенка и, таким образом, улучшить пренатальные исходы.

Full Text

По данным многочисленных когортных исследований, инфекция является триггером потерь беременности во II и III триместрах беременности. Чаще всего при исследовании инфекционных причин потерь беременности выявляют условно-патогенные микроорганизмы: уреаплазму, микоплазмы, эшерихии, клебсиеллы, энтеробактерии, стрептококки группы А и В, трихомонады, хламидии и др. (Kataoka S. et al., 2005; Kats B. et al.,2005; Perti S.C. et al., 2004; Петерсен Э., 2007). Чрезвычайно редко определяется моноинфекция, чаще всего – определяются ассоциации разных микроорганизмов и вирусов. Наиболее распространенным путем передачи внутриматочной инфекции является восходящий путь. При анализе спектра микроорганизмов, выделенных в материале из шейки матки в III триместре беременности у женщин, родивших преждевременно, выявлены условно-патогенные микроорганизмы в 24,2%, сочетание микоплазм и уреаплазм в 15,2%, сочетание микоплазм, уреаплазм и вирусов в 12,1%, аэробно-анаэробные ассоциации в 12,1%, сочетание хламидий и вирусов в 6,1% случаев. Доказана строгая ассоциация наличия внутриматочной инфекции с очень ранними преждевременными родами (<32 нед беременности). Микробиологические анализы, проведенные у женщин, родивших до 30 нед беременности, показали более чем в 2 раза чаще положительный результат на бактериальные культуры в оболочках плода, чем после 30 нед Распространенность субклинического гистологического хориоамнионита является намного более частой на ранних сроках беременности: 50% на 24–28-й неделе; 30% на 28–30-й неделе; 20% на 33–36-й неделе и 10% на 37-й неделе и более (Gabbe, 1996; Cram L. et al., 2002). Чем в более ранние сроки происходит преждевременный разрыв плодных оболочек, тем чаще имеется такое осложнение беременности, как клинический хориоамнионит. Так, по данным многих исследователей, при сроках беременности менее 28 нед клинический хориоамнионит выявлен в 40% случаев, в сроки 28–34 нед в 20%, в сроки 34–37-й нед в 12%, в срок >37 нед в 5% (Moore M., 2003). Выявлена связь между рождением детей с низкой массой тела с положительным культуральным анализом у матерей при родоразрешении оперативным путем при целых плодных оболочках: 80% при массе ≤ 1000 г; 60% при массе 1000–1499 г; 35% при массе 1500–2499 г и 30% при массе >2500 г (Winer N., 2002). В последние годы было показано, что инфекция играет большую роль и в привычном невынашивании беременности. При уточнении роли условно-патогенных микроорганизмов в генезе невынашивания осуществлен широкий спектр видовой идентификации микроорганизмов микроценоза влагалища, шейки матки и эндометрия вне беременности женщин с привычным невынашиванием инфекционного генеза (хориоамнионит, эндометрит, инфицированный плод), при неразвивающейся беременности без явных признаков инфекции и у здоровых фертильных женщин. Микробиологические исследования ленточных соскобов эндометрия у женщин показали, что бессимптомная персистенция микроорганизмов в эндометрии обнаружена у 67,7% женщин с инфекционным генезом невынашивания, у 20% женщин с неразвивающейся беременностью в анамнезе и не обнаружена в контроле. Более 20 видов микроорганизмов условно-патогенной группы были обнаружены в эндометрии. Всего выделено 129 штаммов, в том числе облигатные анаэробы составили 61,4% (бактероиды, эубактерии, пептострептококки и др.), микроаэрофилы – 31,8% (преобладали генитальные микоплазмы и дифтероиды), факультативные анаэробы – 6,8% (стрептококки группы Д, В, эпидермальный стафилококк). Только у 7 женщин выделены монокультуры, у остальных обнаружены ассоциации 2–6 видов микроорганизмов. При количественной оценке роста микроорганизмов показано, что массивное обсеменение (103–105 КОЕ/мл) эндометрия имело место только у 6 из 50 женщин с положительными результатами посева эндометрия. У всех этих женщин высевались аэробно-анаэробные ассоциации и микоплазмы с преобладанием колиформных бактерий или стрептококков группы Д. Эти пациентки имели наиболее отягощенный анамнез по количеству самопроизвольных выкидышей. У остальных женщин количество микрофлоры в эндометрии находилось в пределах 102–5і102 КОЕ/мл. Определена четкая связь присутствия микроорганизмов в эндометрии с морфологическими изменениями в структуре эндометрия. Гистологические признаки хронического воспалительного процесса установлены у 73,1% женщин с инфекционным генезом невынашивания и у 30,8% женщин с неразвивающимися беременностями в анамнезе и не выявлены у женщин контрольной группы (Демидова Е.М., 1993; Земляная А.А., 1993). Эти результаты свидетельствуют о ведущей роли условно-патогенных микроорганизмов в персистенции воспалительного процесса в эндометрии. Было установлено, что при персистенции микроорганизмов в эндометрии у 70% женщин обнаружены проявления дисбиоза в составе микроценоза влагалища. В то же время в группе женщин со стерильными посевами эндометрия у подавляющего большинства пациенток (73,3%) состав влагалищного микроценоза отвечал критериям нормы. Дисбиотические проявления в микроценозе влагалища заключались в резком снижении количества лакто-флоры, преобладании микроорганизмов типа гарднерелл, бактероидов, фузобактерий, вибрионов, т.е. в этой группе женщин в микрофлоре влагалища преобладал облигатно-анаэробный компонент, тогда как в группе женщин со стерильными посевами эндометрия ведущим компонентом в составе влагалищного микроценоза были лактобактерии. Что касается микрофлоры цервикального канала, то стерильные посевы отделяемого были относительно редки в обеих группах (у 8 и 37,8% женщин основной и сравнительной групп, однако статистически значимо реже в основной группе женщин). В тех случаях, где был обнаружен рост микроорганизмов в цервикальной слизи, у женщин основной группы значительно чаще встречались ассоциации нескольких бактериальных видов. Такие ведущие возбудители гнойно-воспалительных процессов как эшерихии, энтерококки, генитальные микоплазмы, встречались в 4 раз и более чаще, а облигатные анаэробы (бактероиды, пептострептококки) – в 4 раза чаще в цервикальном канале женщин с персистенцией микроорганизмов в эндометрии. Гарднереллы, мобилункус, клостридии были обнаружены в цервикальном канале только у пациенток с персистенцией микроорганизмов в эндометрии. Таким образом, можно полагать, что развитие дисбиотических процессов в микроценозе нижнего отдела полового тракта является ведущим патогенетическим звеном в механизме восходящего инфицирования эндометрия, особенно у пациенток с истмико-цервикальной недостаточностью. Учитывая, что состав вагинального микроценоза является гормонально зависимым состоянием, снижение уровня вагинальной колонизационной резистентности может быть связано с гормональной недостаточностью, которая имела место у большинства наших пациенток. Исследования последних лет показали, что на фоне хронического эндометрита происходит изменение локального иммунитета. Если в эндометрии здоровых женщин вне беременности В-, Т-, NK-клетки, макрофаги представлены в незначительном количестве, то при хроническом эндометрите происходит резкая активация клеточных и гуморальных реакций воспаления на локальном уровне. Это выражается в увеличении лейкоцитарной инфильтрации эндометрия, количества Т-лимфоцитов, NK-клеток, макрофагов, в резком возрастании титров IgM, IgA, IgG (Попова Т.В., 1990; Lachapelle M. и соавт., 1996). Активация локальных иммунных реакций может приводить к нарушению процессов плацентации, инвазии и развития хориона и, в конечном итоге, к прерыванию беременности в случае ее наступления на фоне хронического эндометрита. Персистируя длительное время, вирусно-бактериальная инфекция может приводить к изменению антигенной структуры инфицированных клеток за счет как собственно инфицированных антигенов, включаемых в структуру поверхностных мембран, так и образования новых клеточных антигенов, детерминированных клеточным геномом. При этом развивается иммунный ответ на гетерогенезированные аутоантигены, приводящий к появлению аутоантител, который, с одной стороны, оказывает разрушающее действие на клетки собственного организма, а с другой – является защитной реакцией, направленной на сохранение гомеостаза (Ройт А., 1991; Семенов Б.Ф. и соавт., 1993). Аутоиммунные реакции, вирусно-бактериальная колонизация эндометрия относятся к наиболее частым этиологическим факторам, вызывающим развитие хронической формы ДВС-синдрома (Kolodie, 1989). В случае наступления беременности аутоиммунные реакции и активация инфекция могут приводить к развитию диссеминированного внутрисосудистого свертывания, возникновению локальных микротромбозов в области плацентации с образованием инфарктов и последующей отслойкой плаценты. Таким образом, хроническая смешанная вирусно-бактериальная инфекция у пациенток с привычным невынашиванием, персистируя длительное время в организме и оставаясь при этом бессимптомной, приводит к активации системы гемостаза и иммунитета на локальном уровне, которые непосредственно участвуют в процессах гибели и отторжения плодного яйца. По данным, представленным на ХХ Европейском конгрессе акушеров-гинекологов (2008), при невынашивании беременности при преждевременном излитии вод чаще всего выделяют условно-патогенные микроорганизмы: уреаплазму уреалитикум, микоплазмы, фузобактерии. Было отмечено, что эти микроорганизмы могут быть триггером 1/3 преждевременных родов и 1/3 преждевременного излития вод при недоношенной беременности. При этом клинический/субклинический хориоамнионит присутствует в 50% преждевременных родов при сроке беременности до 30 нед. Инфекционный процесс может быть подтвержден наличием активированных макрофагов и лейкоцитов, с повышенным уровнем провоспалительных цитокинов (il-1b, il-6, TNFa и др.) (Goldenberg R. et al., 1996). Условно-патогенные микроорганизмы, в том числе уреаплазма уреалитикум и микоплазмы, – микроорганизмы, реализация патогенных свойств которых происходит при определенных условиях – высокий уровень бактериальной обсемененности и иммуносупрессия макроорганизма. При подготовке к беременности женщин с невынашиванием беременности инфекционного генеза обследование должно включать бактериальное исследование и ПЦР из цервикального канала и нередко исследование эндометрия, полученное методом аспирации или пайпель-биопсии. Одновременно проводится оценка иммунного и интерферонового статуса, а при возможности определение в периферической крови или в слизи цервикального канала провоспалительных цитокинов. Эти исследования позволяют выделить группу иммунокомпромиссных пациенток, которые нуждаются в проведении не только антибактериальной, но и иммуномодулирующей терапии. В тщательном обследовании нуждаются не только пациентки с привычной потерей беременности, но и при подготовке к программе ЭКО, у женщин, перенесших беременность с явлениями хориоамнионита, с анте- и постнатальной гибелью плода инфекционного генеза в анамнезе. Выявление условно-патогенных микроорганизмов у женщин при выше перечисленных ситуациях является показанием для лечения полового партнера. Для выявления генитальных микоплазм (M.hominis, M.genitalium и U. urealiticum) рекомендуется проводить исследование не только из цервикального канала, но и из уретры и в первой порции свободно выпущенной мочи. Для выявления M.genitalium применяется только молекулярно-биологические методы ПЦР в реальном времени, для выявления остальных микоплазм проводят культуральные исследования с возможностью количественной оценки. При содержании в материале M.hominis и U.urealyticum > 104 КОЕ/мл (методом ПЦР или ПЦР в реальном времени) или > 104 КОЕ/мл (культуральным методом) можно думать о диагностической значимости этих микроорганизмов в развитии воспалительного процесса. Серологические и иммунофлюоресцентные методы диагностики для этого вида микроорганизмов не информативны и не должны использоваться. По данным многих исследователей для невынашивания беременности не характерна моноинфекция, чаще выявляются ассоциации условно-патогенных микроорганизмов, поэтому ставить диагноз по выделенному микроорганизму не правомочно. Нет таких диагнозов, как уреаплазмоз, микоплазмоз, клебсиеллез и т.д. Необходимо указывать клинический диагноз: хориоамнионит, уретрит, цервицит. Если врач хочет подчеркнуть значимость из выявленной условно-патогенной флоры какого-то возбудителя, то в клиническом диагнозе можно указать на данный микроорганизм (например, цервицит, обусловленный M.genitalium). Обсуждая подходы к терапии репродуктивно значимых инфекций, в первую очередь необходимо обратить внимание на инфекции, вызванные внутриклеточными возбудителями. При выявлении хламидий в соответствии с большинством международных и российских руководств препаратами выбора вне беременности являются азитромицин 1 г однократно и доксициклин по 100 мг 2 раза в день, курс лечения 7 дней, при этом наиболее безопасной формой доксициклина является соль моногидрата (Юнидокс Солютаб). При беременности для лечения хламидийной инфекции используются 7 дневные курсы эритромицина (500 мг 4 раза в день), амоксициллина (500 мг 3 раза в день) или джозамицина (500 мг 3 раза в день). При выявлении M.genitalium – единственного представителя рода микоплазм, признанного большинством исследователей абсолютно патогенным микроорганизмом, рекомендуют азитромицин 1 г однократно или 500 мг в первый день, далее по 250 мг в сутки 4 дня, джозамицин по 500 мг 3 раза в сутки в течение 10 дней или доксициклин по 100 мг 2 раза в сутки в течение 10 дней. Если же в развитии патологического состояния у женщины подтверждена этиологическая роль условно-патогенных микоплазм U.urealyticum, M.hominis, в качестве препаратов выбора рекомендуют джозамицин по 500 мг 3 раза в сутки в течение 7–10 дней или доксициклин по 100 мг 2 раза в сутки в течение 7–10 дней. При беременности для лечения инфекций, ассоциированных с микоплазмами, предпочтение следует отдавать джозамицину. Продолжительность терапии микоплазменной инфекции может варьировать в зависимости от клинической ситуации. В отношении урогенитальных микоплазм необходимо особенно остановиться на показаниях к этиотропной терапии. Лечение следует назначать только в случае, если другие возбудители не обнаружены и при наличии следующих клинических проявлений: цервицит, хориоамнионит (многоводие, угроза прерывания беременности), а также при привычной потере беременности, предгравидарной подготовке при наличии в анамнезе анте- и постнатальной гибели плода инфекционного генеза, при программах ЭКО, переносе эмбриона, искусственной инсеминации. Таким образом, инфекция несомненно является триггером прерывания беременности на любом ее этапе, но более всего триггером поздних выкидышей, ранних преждевременных родов и преждевременного излития околоплодных вод: • Наиболее часто прерывание беременности обусловлено восходящим инфицированием плодных оболочек при дисбиозе влагалища, цервицитах, обусловленных условно-патогенной микрофлорой. • Для профилактики преждевременного прерывания беременности необходимо обследование женщин группы риска вне беременности (привычная потеря беременности, наличие в анамнизе анте-постнатальной гибели плода инфекционного генеза, подготовка к программе ЭКО). • При беременности выявление маркеров инфекционно-воспалительных изменений (интерлейкины, металлопротеазы, активированные макрофаги и лейкоциты) более информативны, чем микробиологические исследования материала из шейки матки. • Применение антибактериальной терапии на этапе подготовки к беременности обеспечивает менее осложненное течение беременности, особенно в I триместре. Применение антибактериальной терапии во время беременности при уже начавшемся процессе угрозы прерывания не снижает частоту преждевременных родов, но может их отсрочить для проведения профилактики РДС плода и обеспечить рождение более зрелого ребенка и, таким образом, улучшить пренатальные исходы. • Внутриутробная инфекция при беременности имеет нередко латентное, субклиническое течение и редко вызывает тяжелые осложнений у матери в процессе беременности, в то время как для плода чрезвычайно опасна, так как ведет к поражению мозга и внутрижелудочковым кровоизлияниям, бронхолегочной дисплазии, развитию некротического энтероколита, недоношенности, повышенной смертности и инвалидности с детства. Повышенный уровень провоспалительных цитокинов разрушает сурфактант и задерживает развитие систем жизнеобеспечения ребенка.