Sovremennye tendentsii v lechenii endometrioza (klinicheskaya lektsiya)

Full Text

Эндометриоз – часто встречающееся и вместе с тем загадочное гинекологическое заболевание, в основном поражающее женщин репродуктивного возраста. На основании эпидемиологических исследований его частота составляет 10–12% [1], (Vigano и соавт., 2004). Оценка распространенности эндометриоза, по самым скромным подсчетам, в общей женской популяции на примере семи ведущих государств мира (Англия, Франция, Испания, Италия, Германия, США, Япония) исчисляется почти 17,5 млн женщин, при этом более чем 10 млн – жительницы США и Японии. Симптоматика заболевания сложна и разнообразна, что обусловливает значительные трудности в его диагностике. Этиология и патогенез До сегодняшнего времени окончательно неясна этиология заболевания, что затрудняет поиск эффективных методов лечения. В литературе существует множество определений для данной патологии. Согласно мнению большинства ученых эндометриоидный очаг предполагает присутствие гистологически нормального эндометриального эпителия, желез и стромы вне полости матки. Этктопически расположенная ткань подобно нормальному эндометрию содержит те же рецепторы к стероидным гормонам и обладает функциональной активностью, в силу чего отвечает на гормональные колебания, обусловленные циклическими преобразованиями в гипоталамо-гипофизварно-яичниковой системе. Однако эндометриоидные гетеротопии только подобны ткани эндометрия, так как им свойственны способность к инфильтративному росту с проникновением в окружающие ткани и последующей их диструкцией, отсутствие вокруг очагов эндометриоза соединительно-тканной капсулы и тенденция к метастазированию, что их сближает с опухолевым процессом. В последние годы наряду с принятыми теориями развития эндометриоза (имплантационная, метапластическая, эмбриональная, иммунная) широко изучаются генетические и средовые причины, способствующие имплантации эндометриальных клеток на фоне срыва «иммунной толерантности». Общим для всех теорий, на основе которых пытаются объяснить механизм формирования эндометриоидного очага, является безоговорочное признание морфологического субстрата, состоящего из эпителиального компонента эндометриоидного типа и окружающей его цитогенной стромы. Неоспоримо, что иммунные нарушения играют одну из ведущих ролей в развитии эндометриоза. Заболевание развивается в результате дефекта иммунологической защиты брюшины малого таза от жизнеспособных эндометриальных клеток. Выявленная многочисленными авторами повышенная продукция ИЛ-1 и ФНО-a у больных эндометриозом и подтвержденная способность последних усиливать адгезию стромальных клеток эндометриоидных гетеротопий на мезотелий, индуцирует их имплантацию в полость малого таза. Хорошо известно, что провоспалительные цитокины являются активаторами ангиогенеза, поддерживая пролиферацию эндометриоидных гетеротопий. Экспрессия генов цитокинов возникает в ответ на проникновение в организм патогенов, антигенное раздражение или повреждение тканей. Одними из наиболее сильных индукторов синтеза цитокинов являются компоненты клеточных стенок бактерий, ЛПС, пептидогликаны. Продуцентами провоспалительных цитокинов являются в основном моноциты, макрофаги, Т-клетки и др. Усиление синтеза провоспалительных цитокинов макрофагами при эндометриозе и бесплодии может приводить к формированию воспалительного процесса на брюшине малого таза, что способствует развитию спаечного и болевого синдромов. Макрофаги и другие иммунокомпетентные клетки могут способствовать росту эндометриоидных клеток за счет активации процессов ангиогенеза и выделения факторов роста, таких как эпидермальный (EGF) и макрофагальный (MDGF) факторы роста, молекул адгезии (интегрины). Использование современных молекулярно-биологических технологий позволило доказать значимость ангиогенеза как одного из ключевых звеньев формирования различных форм эндометриоза. При этом особенно в случаях инфильтративных форм эндометриоза наблюдается увеличение проангиогенной и снижение антиангиогенной активности как в сыворотке крови, так и в перитонеальной жидкости. При этом избыточный ангиогенез способствует имплантации аутотического эндометрия [2, 3]. У больных с внутренним эндометриозом на локальном уровне обнаружено неадекватное увеличение содержания сосудисто-эндотелиального фактора роста по отношению к его ингибитору. Выявленный дисбаланс между увеличением активности проангиогенным и антиангиогенным факторами роста способствует усилению пролиферативной активности сосудов и росту эктопического эндометрия. Сдвиг ангиогенеза в сторону проангиогенных компонентов, отек, и гипоксия миометрия замыкают «порочный круг» заболевания [4]. Высокая частота коморбидных аутоиммунных нарушений, выявленная у больных с эндометриозом, еще раз подчеркивает значимость иммунологической теории в патогенезе заболевания. В ходе опроса, проведенного Ассоциацией эндометриоза в США среди 3860 пациенток с хирургически подтвержденным диагнозом, у них выявлялась более высокая распространенность аутоиммунных заболеваний по сравнению с женской популяцией в целом – аллергия и астма встречались у 61 и 12% больных соответственно, ревматический артрит – 1,8%, системная красная волчанка – 0,8%, синдром Шегрена – 0,6%, рассеянный склероз – 0,5% больных (Sinaii и соавт., 2002). В последние годы все большую значимость приобретает генетическая теория развития эндометриоза. Из практической деятельности врачей хорошо известно, что эндометриоз достаточно часто встречается у женщин, близкие родственники которых страдали этой патологией. При этом частота семейных форм достигает 61% против 21% у женщин с не отягощенной по эндометриозу наследственностью [5]. Результаты исследования, проведенного в Исландии с вовлечением более чем 80 000 жителей и с использованием обширной генеалогической базы данных населения этой страны, продемонстрировали, что у женщин, родные сестры которых страдали эндометриозом, вероятность развития этого заболевания была в пять раз выше, в то время как наличие двоюродной сестры с эти заболеванием увеличивало риск в 2 раза (Stefansson и соавт., 2002). В настоящее время проводится International Endogene Study, финансируемое группами исследователей Великобритании и Австралии. В исследование будет включено более 5000 женщин с эндометриозом и члены их семей с целью выявления генов, предрасполагающих к заболеванию. Наследственные формы имеют ряд клинических особенностей, среди которых наиболее значимо раннее начало заболевания, тяжелое его течение, резистентность к лечению [6]. Клинические проявления эндометриоза во многом зависят от локализации и распространенности патологического процесса. Эндометриальные гетеротопии чаще располагаются в полости малого таза, на и вокруг органов или тканей, окружающих матку (Endometriosis 2007; www.dyspareunia.org), таких как яичники, фаллопиевы трубы, наружная поверхность матки, связки, поддерживающие матку, брюшина, дугласово пространство. Многие авторы в отношении поражения яичника используют термин “эндометриома”, предложенный J.Dannez, однако в соответствии с Международной классификацией болезней (10-й пересмотр) рекомендован термин “эндометриоз яичников”. Г.М.Савельева и соавт., (2005 г.) подчеркивают правомочность подразделения яичниковых образований эндометриоидного характера на эндометриомы с наличием железистого компонента и кистозный вариант без такового. В то же время проведение четкой границы между этими структурами бывает затруднительным, в связи с чем многие ученые предполагают использовать эти термины как синонимы. Реже эндометриоидные импланты обнаруживаются в прямой кишке, мочевом пузыре, влагалище, вульве, кишечнике, уретре, на шейке матки и на месте хирургических рубцов. В крайне редких случаях очаги эндометриоза обнаруживаются вне малого таза, а именно в легких, глотке, глазах, в области пупка (Endometriosis, 2007; www.inteli-health.com). Клиническая картина характеризуется разнообразным спектром симптомов, из которых наиболее частыми являются бесплодие, меноррагия, дисменорея (боль, связанная с менструацией), диспареуния (боль, связанная с половыми сношениями) и хроническая тазовая боль (Lemaire, 2004; Symptoms, 2007; www.endo.org.uk). Бесплодие является значимым симптомом эндометриоза и одной из ведущих причин обращаемости к врачу. Коэффициент фертильности, рассчитываемый как отношение числа рождений к численности женщин репродуктивного возраста, у здоровых женщин равен 0,15–0,20, а у больных эндометриозом – 0,02–0,1 [7]. Корсак и соавт. предложили объединить функциональные, анатомические и патогенетические факторы бесплодия при эндометриозе в следующие группы: вызывающие нарушение транспорта сперматозоидов, оплодотворения и развития преэмбрионов, а также имплантации и развития беременности [8]. К одной из ключевых проблем эндометриоза относится хроническая тазовая боль, которая является маркером не только эндометриоидных гетеротопий, но и варикозного расширения вен органов малого таза, встречается при хроническом воспалительном процессе матки и придатков, а также при синдроме правой яичниковой вены. Все представленное требует проведения серьезной дифференциальной диагностики. До настоящего времени не получило должного объяснения отсутствие корреляции между стадией заболевания и степенью болевых ощущений, а также взаимосвязь между глубиной эндометриоидных повреждений и выраженностью болевого синдрома. При глубоком проникновении в подлежащую ткань эндометриоидных имплантов, казалось бы, следует ожидать непременного присутствия болевых ощущений, однако на практике это далеко не всегда подтверждается. В то время как при малых и умеренных формах заболевания очаги эндометриоза характеризуются высокой метаболической активностью и сопровождаются выраженным болевым синдромом. На локализацию и тип болевых ощущений оказывает влияние местоположение эндометриоидных гетеротопий. Присутствие эндометриоидных очагов в позади-маточном пространстве, на крестцово-маточных и широких маточных связках часто сопровождается болями во время дефекации или половой жизни. Представленные симптомы чаще появляются в перименструальные дни, и следует помнить о крайне субъективном восприятии характера боли. Клинические проявления эндометриоза часто сочетаются с симптомами других гинекологических, урологических заболеваний или патологии кишечника, что может усложнить постановку диагноза. Диагностика эндометриоза базируется на биомолекулярных и генетических маркерах, а также инструментальных методах, таких как трансвагинальная и трансректальная ультрасонография, лапароскопия, магнитно-резонансная томография – МРТ. К биомолекулярным методам относятся СА-125, СА-19-9, урокортин, антиэндометриальные антитела. Согласно метаанализа (2004 г.) доказана низкая диагностическая значимость СА-125 для любых форм эндометриоза (тест информативен только при глубоких формах эндометриоза). Нейропептид урокортин определяется в плазме радиоиммунным методом. (чувствительность – 88%, специфичность – 90%)(Flotio и соавт., 2007). Антиэндометриальные антитела определяются в сыворотке крови непрямым иммунофлуоресцентным методом (чувствительность – 87%, специфичность – 87%) (Randall и соавт., 2007). Наиболее перспективным методом в настоящее время считается исследование СА 19-9 в сочетании с хромогранином (Tsao и соавт., 2007). «Золотым стандартом» в диагностике эндометриоза, по-прежнему, остается лапароскопия. Лечение К наиболее важным факторам, обеспечивающим высокую приемлемость лечения больных с различными формами эндометриоза, следует относить эффективность, безопасность и стоимость используемых препаратов. Говоря об эффективности лечебного средства, следует помнить, что параллельно с уменьшением циклических тазовых болей необходимо добиться длительного противорецидивного эффекта. В настоящее время в литературе представлено недостаточное число долговременных исследований, в которых анализируются результаты лечения больных с эндометриозом (Winkel & Scialli, 2001), однако и в них подчеркивается, что риск рецидива заболевания даже после хирургического вмешательства через 3 года составляет от 7 до 30%, через 5 лет до 40–50%. Если врач хочет реализовать три основные цели в лечении эндометриоза: уменьшить интенсивность болей, осуществить профилактику рецидивов заболевания и повысить эффективность наступления беременности, – то ему следует избирать метод комбинированного лечения. На первом этапе необходимо провести лечебно-диагностическую лапароскопию, после которой обязательно следует присоединить гормонотерапию. Безопасность является краеугольным камнем в использовании старых и при разработке новых лекарственных средств для лечения эндометриоза. Это связано прежде всего с тем, что широкий арсенал препаратов предназначен для молодых, в целом здоровых женщин, которые должны их получать в течение достаточно продолжительного времени. На сегодняшний день хорошо известно, что эндометриоз – это болезнь “овулирующих” женщин и на самостоятельный регресс заболевания можно надеяться в постменопаузе. Большинство ученых подчеркивают, что в настоящее время не создан идеальный препарат, который бы на молекулярном уровне воздействовал только на очаг эндометриоза, обеспечивая длительный противорецидивный эффект. Препарат будущего не должен вызывать эстрогенного дефицита со всеми его последствиями в отношении эстрогензависимых репродуктивных и нерепродуктивных органов, андрогенного эффекта даназола и не должен повышать массу тела. Разработка препарата для лечения эндометриоза, который стал бы «золотым стандартом» терапии, ограничена рамками недостаточного понимания на сегодняшний день патогенетической сущности процесса и теорий, лежащих в основе возникновения и персистенции гетеротопий на молекулярном уровне. В будущем будут разработаны группы препаратов, которые “точечно” смогут воздействовать на наиболее уязвимые мишени жизнедеятельности эндометриоидной гетеротопии. К этим препаратам следует относить ингибиторы сульфатаз, агонисты эстрогеновых b-рецепторов, антагонисты хемокиновых рецепторов, агонисты b-адренорецепторов и модуляторы прогестерона. До настоящего времени ни одна из стратегий лечения эндометриоза не привела к полному излечению и не позволила избежать рецидивов заболевания. Во многом это объясняется тем, что эндометриоидный имплантант участвует в метаболизме стероидных гормонов. Под воздействием ароматазы андростендион внутри импланта трансформируется в эстрадиол. Собственная секреторная активность может поддерживать существование импланта после радикальной операции (гистерэктомия с удалением придатков) и даже в постменопаузе [9]. Независимо от клинической картины заболевания (наличие болей, бесплодия, ациклических кровянистых выделений или меноррагий), лечение эндометриоза показано в связи с неизбежным прогрессированием процесса у 75% пациенток в течение года с момента установления заболевания [10]. Основная причина невозможности полного излечения от эндометриоза заключается в полисистемных нарушениях, лежащих в основе патогенеза этого заболевания. То есть он будет рецидивировать, персистировать и возникать de novo до тех пор, пока будет функционировать репродуктивная система или экстрагонадально нарабатываться эстрогены. В связи с непредсказуемостью течения эндометриоза, высокой частотой его рецидивирования (по данным разных авторов, от 2 до 47%) закономерно возникает вопрос о выборе такого метода гормонального лечения, который мог бы не только адекватно блокировать гипоталамо-гипофизарно-яичниковую ось, но и отвечал всем требованиям понятия польза-риск в отношении проводимой терапии. В 2007 г. 1136 млн.ед прогестагенов (включая мини-пили и левоноргестрелсодержащую внутриматочную рилизинг-систему) было использовано для лечения эндометриоза, что составило 75% всего объема продаж лекарственных средств, используемых для лечения больных с различными формами эндометриоза (MIDAS, LMS Health, октябрь 2007 г.). Врачи выбирают эту группу препаратов, учитывая, что на их фоне подавляется овуляция и соответственно рост эндометриоидных гетеротопий, а также уменьшается воспалительная реакция в очаге поражения (Treatment, 2007 г., www.endo.org.uk). Таким образом, комбинированные и чистые прогестагены используются в качестве первой линии терапии эндометриоза, составляя 89% лекарственного рынка (Datamonitor, 2004). Все виды консервативной терапии эндометриоза базируются на концепции о том, что эктопически расположенный эндометрий находится под влиянием циклического воздействия половых гормонов. Поэтому целью лечения является угнетение гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы для достижения гипоэстрогенного состояния и развития атрофических изменений в ткани эндометриоидных гетеротопий. Лечение следует подбирать строго индивидуально с учетом возможности развития минимальных побочных эффектов, т.е. по возможности начиная с наименее агрессивных и дорогостоящих препаратов. С этой точки зрения абсолютно оправдано начинать терапию эндометриоза с назначения монофазных оральных контрацептивов, особенно при легких формах заболевания или с целью профилактики рецидивов заболевания. Механизм лечебного действия КОК обусловлен блокадой синтеза гонадотропин-рилизинг-фактора и как следствие – подавлением циклической секреции фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов, что сопровождается ановуляцией. При этом очаги эндометриоза сначала подвергаются децидуализации, а затем атрофии. Использование указанных препаратов при эндометриозе было подтверждено в рекомендациях по гормональной контрацепции на 36-й рабочей встрече Цюрихского дискуссионного клуба в апреле 2006 г. В десятом пункте этих рекомендаций подчеркивается, что КОК снижают симптоматику заболевания при эндометриозе, при этом терапевтический эффект может быть усилен их приемом в режиме пролонгированных циклов или непрерывно. Лечение эндометриоза эстраген-гестагенными препаратами должно проводиться не менее 6–12 мес. Продолжительность курсов может быть изменена в зависимости от переносимости препаратов и сопутствующей соматической патологии. Использование оральных контрацептивов обеспечивает наиболее надежный метод обратимой блокады овуляции. Дополнительные терапевтические и профилактические свойства этих лечебных препаратов, как и нежелательные побочные эффекты, зависят от дозировки эстрогена, гестагенного компонента и индивидуальной переносимости. Поскольку все современные КОК в качестве эстрогенного компонента содержат этинилэстрадиол (в дозе 0,02–0,03 мг), то при выборе препарата следует учитывать свойства гестагенного компонента. В последние годы выделяют особую группу синтетических прогестагенов – это так называемые гибридные прогестагены. Первым представителем этой группы является диеногест. Диеногест отличается от других производных 19-нортестостерона тем, что содержит 17a-цианметиловую группу (-CH2 CN) вместо 17a-этиниловой группы и дополнительную двойную связь в «В»-кольце (9–10С), что и придало диеногесту его специфические свойства. Диеногест обладает сильной гестагенной активностью, сравнимой с таковой 19-нортестостерона, при этом у него нет эстрогенной, антиэстрогенной и андрогенной активности. Диеногест обладает крайне редким и очень ценным качеством – антиандрогенной активностью, что в значительной мере расширяет спектр его применения в клинической практике. Будучи гибридным гестагеном, диеногест обладает всеми преимуществами, свойственными 19-нортестостеронау и производным прогестерона: высокой биодоступностью, выраженным гестагенным эффектом на эндометрий и, следовательно, на эндометриоидные гетеротопии. Он надежно подавляет овуляции и хорошо контролирует менструальный цикл при комбинации с этинилэстрадиолом. В то же время у него отсутствует андрогенный эффект, имеется умеренное антигонадотропное действие, хорошо выраженное периферическое антиовуляторное действие за счет подавления преовуляторного пика 17a-эстрадиола, минимальное влияние на показатели обмена веществ и минимальная способность к связыванию с ГСПС. Высокая концентрация свободной фракции диеногеста (9%) в сравнении с другими гестагенами объясняет значительную антипролиферативную его активность. Благодаря своим фармакологическим свойствам диеногест нашел широкое применение в качестве гестагенного компонента в составе современного контрацептива. Комбинация 30 мкг этинилэстрадиола и 2 мг диеногеста успешно применяется с 1995 г. в Германии и с 2002 г. в России. Следует особо подчеркнуть, что при комбинации 2 мг диеногеста с 0,03 мг этинилэстрадиола (Жанин) показатели фармакокинетики подобны использованию только «чистого» диеногеста [11], что является одним из основных преимуществ применения именно этого орального контрацептива для лечения различных форм эндометриоза. Диеногест уже в дозе 1 мг подавляет овуляции, при этом созревание фолликула останавливает на преантральной стадии (10 мм), что исключает развитие фолликулярных кист в яичниках и является дополнительным преимуществом, особенно при лечении эндометриоза яичников [12]. Выбор Жанина как препарата, эффективного для лечения эндометриоза, определяется прежде всего дозой диеногеста, равной 2 мг/сут, эффективность которой доказана в работе M.Oettel и соавт. [13]. Авторы представили сравнительную характеристику терапевтических доз, необходимых для лечения эндометриоза с дозами различных прогестагенов, входящих в состав имеющихся в клинической практике оральных контрацептивов, и показали, что только в состав Жанина входит 2 мг/сут диеногеста, который соответствует необходимой лечебной дозе, так как нельзя создать КОК, в состав которых входили бы 20 мг норэтистерона ацетата, или 10–60 мг дидрогестерона, или 10–50 мг медроксипрогестерона ацетата, так как именно такие суточные дозы этих гестагенов подавляют рост эндометриоидных гетеротопий. Под влиянием жанина очаги эндометриоза сначала подвергаются децидуализации, а затем и атрофии. Работами C.Moore и соавт. [14] доказано, что диеногест нормализует не только естественную киллерную активность, но и снижает количество макрофагов в перитонеальной жидкости, продуцирующих интерлейкин-1b. В экспериментальных работах доказано, что диеногест значительно снижает объем эндометриоидных имплантов, т.е. обладает прямым ингибирующим действием на пролиферацию эктопически расположенной ткани эндометрия [15], при этом его действие специфично, что и отличает его от других прогестагенов. В 2002 г M.Cosson и соавт. показал, что диеногест эффективнее декапептила при лечении эндометриоза, что подтверждается одинаковым лечебным эффектом, однако после отмены лечения беременность и роды в группе диеногеста наступили в 29% в сравнении с 22% на фоне декапептила [16]. Данные C.Moore и соавт. 1999 г. показали, что эффективность лечения диеногестом в дозе 2 мг/сут сравнима с обычными схемами применения даназола и агонистов ГТ-РГ. Однако безопасность и толерантность его оказалась выше. Таким образом, диеногест представляет собой новую терапевтическую альтернативу аналогам ГТ-РГ [14]. Высокая эффективность селективного КОК (Жанин) для лечения эндометриоза обусловлена не только продолжительностью терапии, но и выбором наиболее оправданного режима его применения. Исходя из основных целей, которые стоят перед гинекологами (уменьшение болевого синдрома, ликвидация очагов эндометриоидных гетеротопий, противорецидивная терапия) при лечении эндометриоза наиболее целесообразным является выбор непрерывного приема препарата на протяжении 3–4 мес без 7-дневных перерывов. Подобный подход к лечению оправдывается тем, что у многих женщин в течение 7-дневного перерыва в приеме гормональных препаратов начинается созревание фолликулов. Сокращение или пропуск интервалов приводит к более управляемому подавлению функции яичников и, следовательно, обеспечивает более стабильную блокаду овуляции. Уменьшение объема менструальных выделений или их отсутствие, а также управляемая ановуляция способствуют снижению секреции простагландинов, в результате чего на фоне снижения порога возбудимости и сократительной активности гладкомышечных волокон уменьшается частота и амплитуда сокращений мышц матки, при этом снижается внутриматочное давление и исчезают или уменьшаются проявления дисменореи. Целесообразность назначения непрерывного режима ОК, особенно после I хирургического этапа лечения, обусловлена также тем, что отсутствие закономерной ответной менструальноподобной реакции будет реальной профилактикой дальнейших рецидивов заболевания за счет исключения возможности переноса эндометрия с «менструальной» кровью из полости матки через маточные трубы в брюшную полость. Такой режим назначения КОК при лечении эндометриоза оправдан также тем, что этим больным в ряде случаев необходим одновременный долговременный прием различных препаратов, отрицательно сказывающихся на надежности блокады овуляции (некоторые антибиотики, противосудорожные препараты и т.д.). Многочисленные исследователи подтвердили положительное влияние длительного, непрерывного применения КОК на функцию мозга и эмоциональные состояния за счет улучшения памяти и настроения, что особенно важно для женщин, страдающих эндометриозом в сочетании с синдромом тазовых болей. Установлено, что эстрогены, входящие в состав КОК, снижают концентрацию моноаминоксидазы, способствуют повышению уровня серотонина, возбудимости мозга и улучшению настроения. Проведение долговременной терапии эндометриоза оральным контрацептивом, в состав которого входит гибридный гестаген диеногест, на современном этапе является одним из наиболее оправданных методов лечения, потому что этот препарат обеспечивает патогенетические механизмы блокады эндометриоидного очага за счет подавления гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы, селективной модуляции содержания эстрогенов и прогестагенов, подавления ангиогенеза и взаимодействия с факторами воспаления и иммунологическими факторами.

About the authors

L A Marchenko

References

Supplementary files